la quantità minima di dispendio energetico è la velocità metabolica di base (VMB o metabolismo basale) o velocità metabolica a riposo (VMR)

Transcript

1 Metabolismo energetico la quantità minima di dispendio energetico è la velocità metabolica di base (VMB o metabolismo basale) o velocità metabolica a riposo (VMR) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 1

2 dispendio energetico: ingestione di cibo termogenesi non indotta da brividi (obbligatoria o facoltativa) attività fisiche spontanee e inconsce lavoro in rapporto con l occupazione e l attività fisica finalizzata la quota del lavoro fisico può essere anche 10 volte superiore ai livelli basali Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 2

3 fasi metaboliche: digestiva o di assorbimento interdigestiva o post-assorbimento digiuno esercizio intenso le cellule si procurano energia dall ATP, generalmente per glicolisi aerobica le cellule che hanno pochi mitocondri ottengono energia per glicolisi anaerobica ipoglicemia: livelli ematici di glucosio inferiori a 50 mg/100ml iperglicemia: livelli ematici di glucosio superiori a 110 mg/100ml Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 3

4 ATP può derivare anche dai lipidi (beta-ossidazione), aminoacidi, corpi chetonici Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 4

5 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 5

6 trasporto e intrappolamento intracellulare del glucosio; l esochinasi espressa nel fegato e nel pancreas (cellule beta) ha bassa affinità per il glucosio Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 6

7 trasportatori del glucosio il glucosio entra nelle cellule della mucosa intestinale e cellule renali per trasporto attivo secondario in simporto con il sodio (SGLT Sodium-Glucose Transporter) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 7

8 nelle altre cellule entra per diffusione facilitata tramite GLUTs (GLUcose Transporters) GLUTs sono proteine di transmembrana costituite da una singola catena polipeptidica di 12 anse che formano un canale attraverso cui la molecola idrofila del glucosio supera il doppio strato fosfolipidico della cellula sono state identificate 9 GLUT che differiscono per distribuzione, sensibilità all insulina, affinità per il glucosio (Km) GLUT1 e GLUT3: ubiquitarie, trasporto basale di tutte le cellule, bassa Km (alta affinità per il glucosio ma bassa capacità); GLUT1 è il trasportatore delle cellule A del pancreas, garantisce apporto di glucosio al cervello e feto anche in condizioni di bassa glicemia GLUT2: trasportatore specifico delle cellule B dal pancreas e degli epatociti, alta Km (bassa affinità per il glucosio ma alta capacità) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 8

9 GLUT4: l unico sensibile all insulina, presente nel tessuto adiposo, muscolare scheletrico e cardiaco, bassa Km l insulina provoca traslocazione delle vescicole e conseguente inserimento di molecole di GLUT4 in membrana; nelle fibre muscolari esistono anche pool di vescicole sensibili alla contrazione e all ipossia la diminuita traslocazione è una delle cause della resistenza periferica all insulina, tipica del diabete di tipo 2 GLUT5: trasportatore del fruttosio dell intestino tenue (assorbimento) e spermatozoi (utilizzano fruttosio come substrato metabolico) GLUT6: cervello, milza, poco conosciuto GLUT7: trasportatore del glucosio-6p nel reticolo endoplasmico degli epatociti, individuato anche in altri tessuti GLUT8 e GLUT11: nota la struttura, poco conosciuti Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 9

10 i trigliceridi (TG) rappresentano la principale forma di deposito dei nutrienti di natura lipidica; sono accumulati nel tessuto adiposo provengono dalla dieta o sono sintetizzati dal fegato (via endogena) in caso di eccessi calorici; eccessi di TG in tessuti diverso dall adiposo (cuore, fegato, muscolo etc) possono comprometterne la funzionalità e anche portare a morte cellulare per il trasporto di trigliceridi si formano le particelle lipoproteiche: TG, esteri del colesterolo colesterolo libero, fosfolipidi vitamine liposolubili( ad es. E, A, D e K), lipoproteine apoproteine, enzimi, proteine di trasporto Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 10

11 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 11

12 i TG della dieta sono assorbiti nel lume intestinale; i chilomicroni penetrano nei linfatici dei villi che drenano nella circolazione sistemica (no sistema portale) i chilomicroni secreti acquisiscono altre apoproteine importanti (oltre ad apo B- 48 già presente) per trasferimento da HDL, ad es. apo C-II Apo C-II è un attivatore della lipoproteina lipasi (LPL), un enzima sintetizzato dagli adipociti e dal muscolo che viene traslocata sulla superficie apicale dell endotelio dove digerisce i chilomicroni in circolo i residui chilomicronici (svuotati di TG) vengono eliminati dal fegato attraverso endocitosi mediata da recettori, cruciale per questo è apo E; apo E viene trasferita ai chilomicroni da HDL e si lega ai recettori per LDL e per proteine correlate ad LDL (LRP) sugli epatociti Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 12

13 Ormoni del pancreas endocrino Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 13

14 circa 1 milione di isole di Langerhans sono presenti nel pancreas (1-2% della massa) composte da cellule diverse, ciascuna tipologia produce un ormone diverso Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 14

15 nel corpo, nella coda e nella testa anteriore il tipo più numeroso sono le cellule B (o β) rappresentano i ¾ delle cellule delle isole sono perlopiù centrali producono insulina le cellule A (o α) sono il 10% sono perlopiù periferiche producono glucagone Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 15

16 le cellule D (o δ) rappresentano il 5% delle cellule delle isole producono somatostatina le cellule F costituiscono l 80% delle cellule delle isole situate nella porzione posteriore della testa del pancreas producono il polipetide pancreatico (PP) 36 a.a., ricco di tirosina Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 16

17 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 17

18 il flusso ematico delle isole è alquanto autonomo rispetto al resto del pancreas esocrino Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 18

19 il sangue irrora le cellule B (centrali) poi perfonde le A e le D (periferiche) le prime cellule ad essere influenzate dall insulina sono le cellule A e D ad es. l insulina inibisce il rilascio di glucagone Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 19

20 insulina è il principale ormone anabolico mantiene i limiti superiori dei livelli ematici di glucosio e AGL Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 20

21 l ormone maturo è una proteina di 6 kda due subunità lineari: catena A di 21 a.a., catena B di 30 a.a.; unite da due ponti disolfuro (A7-B7, A20-B19) un terzo ponte disolfuro (A6-A11) è all interno della catena A Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 21

22 il gene appartiene alla famiglia dei geni per IGF- I, IGF-II, relaxina e simili codifica per la pre-pro-insulina il distacco del peptide segnale N-terminale origina la pro-insulina (reticolo endoplasmico) la pro-insulina contiene il peptide di connessione (o peptide C), 31 a.a. e 4 a.a. di legame Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 22

23 nel Golgi viene impacchettata in vescicole secretorie, contenenti le proteasi proproteina convertasi 1/3 e 2 nei granuli l insulina forma cristalli legati a zinco; l intero processo biosintetico dura alcune ore Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 23

24 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 24

25 in circolo ha un emivita di 5-8 minuti viene degradata da insulinasi (metalloproteasi) nel fegato, rene e altri tessuti (ad es. muscolo) appena esce dal pancreas arriva al fegato (vena porta) e circa metà viene già degradata di norma l insulina nel siero aumenta entro 10 minuti dall ingestione di cibo e raggiunge un picco dopo minuti riportando il glucosio a livelli basali quando stimolata, la secrezione di insulina ha una fase precoce di rilascio (preformata), un calo per circa 10 minuti e poi una fase tardiva di rilascio (neoformata) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 25

26 rilascio di insulina dalla cellula B l 1% viene rilasciata spontaneamente; il resto sotto stimolazione la concentrazione basale è 5-15 μu/ml nella circolazione sistemica il principale stimolo per il rilascio di insulina è il glucosio se > di 5mM viene trasportato da GLUT2 all interno delle cellula B la glucochinasi è un sensore del glucosio della cellula B Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 26

27 GLUT2 e glucochinasi hanno alta capacità ed una bassa affinità per il glucosio in condizioni fisiologiche, ciò permette loro di lavorare senza saturarsi in un ampio range di glicemia, ma solo quando è oltre i livelli basali (90 mg/dl = 5 mm) quindi la captazione di glucosio e l attivazione della glicolisi aerobica (unica via metabolica possibile nelle cellule B) è conseguenza diretta di iperglicemia il canale K + sensibile all ATP contiene una proteina legante ATP detta SUR (Sulfonyl Urea Receptor); viene chiuso da farmaci a base sulfurea (anti-iperglicemizzanti - sulfaniluree) il diazossido (anti-ipertensivo) invece agisce in maniera contraria, infatti causa iperglicemia i fattori che stimolano la secrezione di insulina, ne stimolano anche la biosintesi; esercitano azione trofica sulle cellule B, aumentandone la proliferazione la stimolazione cronica (elevata glicemia) induce apoptosi cellulare e compromette la funzionalità pancreatica Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 27

28 gli AGL a catena lunga possono legarsi ad un G-coupled receptor del tipo GPR40 (via della PLC) oppure come nutrienti che aumentano ATP attraverso ossidazione in assenza di glucosio la classe di ormoni delle incretine non è in grado di aumentare il rilascio di insulina; costituiscono l asse enteroinsulare che modula velocemente l attività del pancreas endocrino in relazione al contenuto gastrointestinale di nutrienti i recettori α2 (adrenalina dal surrene e noradrenalina dal simpatico) inibiscono il rilascio; questo meccanismo protegge dall ipoglicemia specialmente durante attività fisica la somatostatina inibisce sia glucagone che insulina Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 28

29 recettore dell insulina (IR) 340 kda; fa parte della classe dei recettori per la tirosina chinasi tetramerico, il legame dell insulina con la subunità α induce autofosforilazione di 3 residui di tirosina in ogni dominio catalitico delle subunità β IR attivato fosforila altre proteine citoplasmatiche substrato Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 29

30 i residui fosfotirosinici di IR reclutano le proteine adattatrici chiamate substrati del recettore dell insulina (IRS), ricche di tirosina esse amplificano a cascata il segnale coinvolgendo: PI3K/PKB (o Akt), via ampiamente implicata negli effetti metabolici dell insulina proteina G adattatrice APS, che attiva una via GTPasica che potenzia il segnale IRS/PI3K proteine adattatrici Shc (Grb2) che attiva le MAPK attivazione di altre chinasi che aumentano l attività metabolica Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 30

31 il meccanismo di fine segnale implica azioni insulino-dipendenti: down-regolazione del proprio recettore (endocitosi e degradazione) attivazione di serine-treonine chinasi che inattivano IR e le IRS attivazione della famiglia di proteine SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling) che riducono IR e IRS (attività ed espressione) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 31

32 glucagone è il principale ormone controregolatore che aumenta i livelli ematici di glucosio Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 32

33 l ormone maturo è una proteina di 35 kda, composto da 29 a.a. il gene fa parte della famiglia del gene della secretina il precursore per-pro-glucagone contiene le sequenze aminoacidiche per il glucagone, il GLP-1 ed il GLP-2 nelle cellule A avviene la scissione proteolitica a dare glucagone maturo e attivo in circolo è in forma non-coniugata, ha un emivita di ca. 6 minuti; la concentrazione ematica è pg/ml di base, ma anche 100% in più in caso di digiuno viene degradato (fino all 80% in un solo passaggio) nel fegato, il resto nel rene il principale bersaglio è il fegato, effetti modesti su altri tessuti Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 33

34 il rapporto insulina-glucagone determina il flusso netto delle vie metaboliche del fegato le catecolamine stimolano il rilascio di glucagone tramite i recettori β2 sono rilasciate dal simpatico; si attivano neuroni localizzati nella regione ventromediale dell ipotalamo sensibili all ipoglicemia Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 34

35 GLUT1 hanno alta affinità e bassa capacità per il glucosio gli aminoacidi stimolano sia insulina che glucagone, i carboidrati solo insulina; la presenza di glucagone in circolo dopo un pasto altamente proteico protegge dall effetto troppo ipoglicemizzante dell insulina Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 35

36 recettore del glucagone glicoproteina a sette anse transmembrana, accoppiato al sistema adenilato-ciclasi-camp-pka mobilizza le scorte epatiche di glucosio ed induce a produrre nuovo glucosio da aminoacidi il glucosio-6p viene defosforilato (solo il fegato possiede l enzima glu-6p fosfatasi) ed immesso in circolo non influenza l utilizzo del glucosio nei tessuti periferici a livello epatico è anche chetogenico Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 36

37 somatostatina prodotta dalle cellule D (o δ) peptide di 14 o 28 a.a.; a livello del tratto GI sono attive sia la forma 14 che 28 nel pancreas la secrezione è stimolata da nutrienti (glucosio, aminoacidi, AGL), da vari ormoni gastrointestinali, dal glucagone, dal simpatico (recettori β) e parasimpatico; è inibita da insulina e stimolazione α-adrenergica azione paracrina polipetide pancreatico (PP) prodotto dalle cellule F peptide di 36 a.a., 4 kda; prodotto anche a livello del tratto GI dove rallenta l assorbimento di nutrienti; appartiene alla famigla dei peptidi NPY e YY probabilmente regola il metabolismo energetico Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 37

38 fasi dell omeostasi glicemica a riposo un individuo consuma 2mg/min di glucosio per kg di peso durante attività fisica intensa aumenta fino a 10 mg/kg/min a riposo la maggior parte del glucosio ( g/die) viene consumato dal cervello omeostasi glicemica: 90±10 mg/dl (4,5-5,5 mm) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 38

39 sotto la soglia di 15 mg/dl si hanno danni permanenti al cervello e morte la soglia di riassorbimento renale teorica è di 300 mg/dl Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 39

40 il cervello consuma il 20% dell O 2 totale; non può utilizzare gli acidi grassi in circolo e converte la maggior parte degli aminoacidi in neurotrasmettitori (non a scopo energetico): è obbligato a utilizzare glucosio per rifornirsi di energia Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 40

41 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 41

42 tra fegato, tessuto adiposo e muscolo solo il fegato è capace di captare o immettere glucosio in circolo con molta efficienza grazie a GLUT2 e glucochinasi GLUT2 può anche trasportare glucosio all esterno delle cellule fegato = glucostato Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 42

43 le fasi dell omeostasi glicemica sono: fase post-prandiale fase post-assorbimento (basale) digiuno caratterizzate da determinati segnali ormonali regolatori in caso di alterazioni (esercizio fisico, stati febbrili, stress, etc.) possono aggiungersi ulteriori segnali ormonali e nervosi Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 43

44 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 44

45 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 45

46 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 46

47 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 47

48 i singoli processi descritti valgono per un individuo normopeso, sano e con un alimentazione equilibrata fase post-prandiale iperglicemia e iperinsulinemia i tessuti non insulino-responsivi (soprattutto il cervello) utilizzano ¼ del glucosio esogeno per i loro processi Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 48

49 il muscolo capta circa la metà del glucosio circolante l insulina causa il blocco della lipolisi (lipasi ormonedipendente), della glicogenolisi (glicogenofosforilasi), della neoglucogenesi (ad es. fruttosio 1,6 difosfatasi) e del rilascio di glucosio in circolo (glucosio-6 fosfatasi) l insulina inibisce il rilascio di glucagone Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 49

50 Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 50

51 si ha maggior picco insulinico quando c è maggior picco glicemico il picco glicemico dipende: - dalla quantità di carboidrati -dalla velocità di digestione e assorbimento dei carboidrati (indice glicemico) indice glicemico = velocità di aumento della glicemia dopo assunzione di 50 g di un determinato carboidrato; espresso in percentuale (100% = glucosio) i carboidrati complessi hanno un indice glicemico inferiore ai monosaccaridi e disaccardi se la glicemia sale lentamente si ha minore secrezione di insulina e meno lipogenesi; se l insulina sale rapidamente si ha una lieve e transitoria ipoglicemia (eccessiva stimolazione dei tessuti insulino-dipendenti) che costituisce un segnale oressigenico (fame); carboidrati complessi determinano miglior bilancio energetico, no eccessivo utilizzo di glucosio per formare lipidi, sensazione di sazietà Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 51

52 fase post-assorbimento finito l assorbimento intestinale termina la secrezione di insulina stimolata dal glucosio con glicemia di 80 mg/dl il GLUT2 non fa entrare glucosio nelle cellule B insulina e glucagone vengono rilasciati in quantità basali la glicemia rimane costante Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 52

53 la fonte principale di glucosio endogeno è la glicogenolisi epatica (stimolata da glucagone basale) la glicogenolisi muscolare non permette all attività muscolare di incidere sulla glicemia dopo 8h di digiuno inizia la neoglucogenesi epatica (stimolata da aumento progressivo di glucagone circolante) la lipolisi epatica e muscolare (stimolata da glucagone) fornisce precursori energetici nell intervallo tra i pasti (fino a 16-18h di digiuno) l omeostasi glicemica è data dagli effetti catabolici del glucagone e dalla mancanza degli effetti anabolici dell insulina (rapporto insulina/glucagone) Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 53

54 digiuno quando il digiuno supera le 18-20h l energia deriva principalmente dai lipidi e dalle proteine dai grassi si formano corpi chetonici gli aminoacidi servono come substrati per la neoglucogenesi il glucagone è stimolato al massimo gli AGL in circolo (da lipolisi nel tessuto adiposo) sono substrati energetici anche nel muscolo Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 54

55 bassa insulina determina minor entrata di glucosio nei tessuti adiposo e muscolare se il digiuno si prolunga, il metabolismo basale si riduce del 10-20% ed il cervello utilizza corpi chetonici: riduzione della neoglucogenesi, aumento di AGL in circolo e corpi chetonici, meccanismo di risparmio del glucosio maggior utilizzo della massa grassa e minor catabolismo della massa magra Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 55

56 liberazione di energia durante attività fisica la risposta all esercizio fisico somiglia alla fase di digiuno: mobilizzazione e produzione di composti da ossidare a scopo energetico tipo e quantità variano a seconda dell intensità e durata dello sforzo dopo alcuni minuti aumenta la captazione muscolare di glucosio plasmatico (anche fino a 30 volte) ; questo fenomeno è insulino-indipendente: traslocazione di GLUT4 in risposta alla contrazione muscolare (1-aumento di Ca 2+ e attivazione di CAMKII; 2-variazione creatinfosfato/creatina e ATP/ADP e attivazione di AMPK) nello sforzo prolungato aumenta la glicogenolisi e successivamente la neoglucogenesi, per ultimo inizia l ossidazione di substrati lipidici Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Regolazione ormonale del metabolismo energetico: pancreas endocrino 56