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1 106 Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo Salvatore De Marco, Carlo Passaglia Riassunto. L obesità, definita come Indice di massa corporea >30, e la malattia da reflusso gastroesofageo colpiscono, rispettivamente, il 30% e il 15-20% della popolazione adulta nei paesi occidentali. Esistono numerose evidenze epidemiologiche sulla elevata prevalenza dei sintomi e delle complicanze della malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti obesi; i meccanismi fisiopatologici coinvolgono la motilità esofagea e gastrica, l aumentata pressione intraddominale, gli ormoni sessuali, le abitudini alimentari e la presenza di ernia iatale. Il trattamento chirurgico dell obesità comprende diversi tipi di intervento: di tipo restrittivo (riduzione del volume gastrico con comparsa di precoce senso di sazietà), di tipo malassorbitivo (riduzione della superficie assorbente dell intestino tenue) e di tipo misto (restrittivo e malassorbitivo). Il tipo di trattamento chirurgico nei pazienti obesi influisce sull andamento post-operatorio della malattia da reflusso esofageo; in particolare il by-pass gastrico su ansa alla Roux determina in genere la maggiore riduzione dei sintomi nei pazienti obesi affetti da tale patologia. Parole chiave. Adiposità viscerale, chirurgia bariatrica, Indice di massa corporea, malattia da reflusso gastroesofageo, obesità. Summary. Obesity and gastroesophageal reflux disease. Obesity, defined as body mass index >30, and gastroesophageal reflux disease show a prevalence of 30%, and 15-20% respectively, in adults in western countries. Obesity increase prevalence of gastroesophageal reflux disease, through difference physiopathological mechanism, that involve esophageal and gastric motility, sexual hormones, dietary habits and drugs intake, presence of hiatal hernia, elevated intra-abdominal pressure. Several surgical treatment options are avalaible in obese patients, which can be divided into restrictive (acting through reduction of gastric volume), or malabsorptive techniques (acting through functional shortening of digestive tract), or a combination of both. Type of surgical approach influences gastroesophageal reflux disease outcome in obese patients with pre-existing symptoms; Roux-en-Y gastric bypass probably represents the best option for these, eligible for bariatric surgery. Key words. Abdominal obesity, bariatric surgery, body mass index, gastroesophageal reflux disease, obesity. Introduzione Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) rappresentano due diffuse patologie la cui incidenza è progressivamente aumentata negli ultimi decenni nei paesi industrializzati. L obesità, definita in base all indice di massa corporea (BMI= peso corporeo in kg/altezza in metri 2 ) >di 30, in casistiche del Nord America incide nel 33% della popolazione adulta 1. La malattia da reflusso gastroesofageo (intesa come comparsa di sintomi fastidiosi correlati al reflusso del contenuto gastrico in esofago con frequenza settimanale) è segnalata in circa il 15-20% della popolazione adulta, con una maggiore prevalenza in Nord America rispetto all Europa e all Estremo Oriente, e con un andamento in crescita negli ultimi decenni 2-4. In Italia, un studio condotto mediante interviste su 700 pazienti ha evidenziato una prevalenza di sintomi di MRGE nella popolazione adulta di circa il 15% 5. L obesità è uno dei fattori più fortemente legati alla comparsa di malattia da reflusso attraverso molteplici meccanismi, e l incremento di incidenza negli ultimi anni dell obesità nella popolazione adul- ta dà conto, in parte, del parallelo aumento di incidenza della MRGE. L associazione tra obesità e MRGE, infine, si riflette anche sulle decisioni operative dello specialista in chirurgia bariatrica; quest ultima viene riservata in genere a pazienti affetti da obesità patologica (definita come BMI >40, o BMI >35 in soggetto con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare). Epidemiologia L aumentata incidenza di MRGE in soggetti obesi è chiaramente evidenziata in numerose casistiche riportate in letteratura. La meta-analisi di Hampel et al. 6 su 210 pazienti evidenzia un aumentato rischio di MRGE sintomatica (8 pirosi retro sternale e/o reflusso) sia in pazienti con eccesso ponderale (BMI >25; OR 1,47; 95% CI: 1,158-1,774), sia in obesi (BMI >30; OR 1,94; 95% CI :1,468-2,556). È stata inoltre evidenziata una correlazione lineare tra la incidenza di sintomi da MRGE e vari livelli di BMI, persino nei pazienti con BMI normale (BMI compreso tra 20 e 25), se stratificati secondo un cut off pari a 22,4 7. UO Medicina 5, Dipartimento di Gastroenterologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa. Pervenuto il 19 gennaio 2010.

2 S. De Marco, C. Passaglia: Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo 107 L aumentata incidenza di MRGE è stata evidenziata anche usando un parametro oggettivo (ph metria esofagea delle 24 ore), in un gruppo di 31 pazienti affetti da obesità patologica; in questo caso, i rilievi ph metrici sono risultati patologici nel 61% dei pazienti 8. Nella metaanalisi di Hampel et al. 6, l eccesso ponderale (BMI >25) aumenta l incidenza di esofagite erosiva (OR 1,76; 95% CI: 1,156-2,677); il dato è stato confermato anche in altri studi 4. Il ruolo del sesso è stato valutato in numerosi studi 9-10, che hanno dimostrato come il sesso femminile, nell ambito della popolazione di pazienti obesi, rappresenti un ulteriore fattore di rischio per la insorgenza di MRGE. Lo studio di Nillson et al. 9 ha evidenziato una Odd Ratio di 3,3 (95% CI 2,4-4,7) per MRGE in obesi maschi con BMI >35, e di 6,3 (95% CI: 4,9-8,0) nelle donne. Non solo il BMI, ma anche l adiposità viscerale, rappresentata dal parametro della circonferenza addominale, mostra una correlazione lineare con l incidenza della MRGE, se riferita sia alla comparsa di sintomi 11, sia alla presenza di parametri patologici alla ph metria esofagea delle 24 ore 12. L obesità determina una aumentata incidenza anche delle complicanze della MRGE. Un incremento di incidenza di esofago di Barrett (BE) è stato correlato all aumento sia del BMI che della adiposità viscerale 13. In questo studio, la valutazione della adiposità viscerale è stata ottenuta valutando parametri antropometrici oggettivi (mediante CT), e quest ultima si è dimostrata un parametro più significativo rispetto all incremento del BMI nel predire il rischio di comparsa di BE. Altri studi infatti, limitati alla generica valutazione del BMI 6, hanno fallito nell indentificare un aumentato rischio di comparsa di BE nei soggetti obesi. L aumento di incidenza dell adenocarcinoma esofageo presenta un significativo incremento negli obesi (BMI >30) rispetto ai soggetti magri con BMI <22 (OR 16,2; 95% CI: 6,3-41,4) 14. Il dato è stato confermato dalla meta-analisi di Hampel et al 6, sia nei pazienti con eccesso ponderale (OR 1,52; 95% CI: 1,147-2,009), sia in quelli obesi (OR 2,78; 95% CI: 1,850-4,164). L aumento del peso corporeo nel tempo determina la frequente comparsa di sintomi da MRGE; in particolare l incremento del BMI di 3,5 kg/m 2 causa un aumento di 3 volte del rischio di comparsa di sintomi (OR 2,8; 95% CI 1,6-4,8) 7. Non c è tuttavia una chiara dimostrazione che il calo del peso corporeo, a seguito di provvedimenti dietetici, determini una riduzione della incidenza dei sintomi Una valutazione ph metrica e clinica è stata eseguita prima e dopo l inizio di una dieta a bassissimo contenuto calorico (<420 Kcal / die; contenuto in carboidrati <20 g/die), con miglioramento dei sintomi e dei parametri ph metrici 18. Lo studio, tuttavia, ha analizzato pochi pazienti e la valutazione è stata eseguita dopo soli 14 giorni dall inizio della dieta. Un altro studio è stato condotto in pazienti obesi che hanno ottenuto calo ponderale mediante posizionamento di pallone intragastrico (bioenteric intragastric balloon: BIB) o mediante dieta, per 13 settimane; dopo questo termine, anche i pazienti trattati con dieta sono stati sottoposti a posizionamento di BIB per 48 settimane. Lo studio ha evidenziato un transitorio peggioramento dei sintomi nei pazienti portatori di BIB e un miglioramento nei pazienti in trattamento dietetico. Dopo rimozione del BIB, la sintomatologia migliorava a valori superiori a quelli pretrattamento 19. Meccanismi fisiopatologici della MRGE nei soggetti obesi Numerosi meccanismi sono stati proposti per spiegare l aumento di incidenza della MRGE nei soggetti obesi. ALIMENTAZIONE E FARMACI L obesità e la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sono patologie ad elevata e crescente prevalenza nei paesi occidentali. Vari studi epidemiologici evidenziano come l obesità rappresenti un fattore di rischio per lo sviluppo della MRGE e delle sue complicanze. Un primo meccanismo da considerare è legato alle abitudini alimentari del soggetto obeso. Il maggior consumo di grassi, di snack, di cioccolata, l aumentata assunzione di alcolici e di bevande gassate, sono tutti possibili fattori favorenti la comparsa di malattia da reflusso gastroesofageo, sia tramite aumento dei rilasciamenti transitori del cardias (grassi, bevande gassate), sia per un danno diretto sulla mucosa esofagea (alcol), sia per riduzione del tono del cardias (grassi, cioccolata). I pazienti obesi, inoltre, a seguito dell aumentata incidenza di patologie cardiovascolari, assumono ORMONI frequentemente farmaci che possono interferire con la motilità esofagogastrica, quali beta bloccanti, calcio antagonisti, nitrati con vari meccanismi fisiopatologici (riduzione del tono del cardias, ritardato svuotamento gastrico, etc.). Il ruolo degli estrogeni è dimostrato dalla maggiore incidenza di MRGE nelle donne obese; la somministrazione di estrogeni in donne in fase post-menopausale aumenta ulteriormente il rischio di MRGE. Le donne obese presentano più bassi livelli circolanti di sex hormone binding globulin, con conseguente incremento della frazione di estradiolo libero; esiste inoltre una incrementata quota di substrati per la sintesi degli estrogeni, vi sono evidenze di sintesi diretta di estrone nel tessuto grasso dei soggetti obesi. Gli estrogeni determinano incremento della sintesi di ossido nitrico in cellule muscolari lisce, fenomeno che induce il rilasciamento del cardias sia in modelli animali che negli esseri umani 9. AUMENTO DELLA ADIPOSITÀ VISCERALE L aumento della circonferenza addominale (e quindi della adiposità viscerale), tramite l aumento della pressione intra-addominale e quindi della pressione intra-gastrica 20, può favorire la comparsa di reflusso gastroesofageo.

3 108 Recenti Progressi in Medicina, 101 (3), marzo 2010 Il tessuto adiposo viscerale, inoltre, è un tessuto metabolicamente attivo che produce numerose citochine, tra cui TNF alfa e interleuchina-6 (IL-6) le quali possono influenzare la motilità esofagogastrica. In particolare, la produzione di IL-6 indotta dalla infiammazione della mucosa esofagea determina un incremento di H 2 O 2 nelle cellule muscolari lisce con induzione della sintesi di PAF e PGE2, che a loro volta mediano il rilasciamento delle cellule muscolari e in particolare la riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore 21. ALTERAZIONI MANOMETRICHE DELLO SFINTERE ESOFAGEO INFERIORE Nei pazienti obesi è frequente il riscontro di alterazioni manometriche dello sfintere esofageo inferiore (LES), in particolare il riscontro di LES ipotensivo (definito da una pressione endoluminale basale, misurata manometricamente, inferiore a 10 mmhg). Il LES ipotensivo è un fattore favorente la comparsa di MRGE; diversi lavori hanno dimostrato la correlazione tra aumento del BMI e riduzione del tono del LES; come nei pazienti obesi, il tono del LES appare ridotto nei pazienti con sintomi di MRGE, rispetto a soggetti obesi asintomatici 22. In un gruppo di 345 affetti da obesità patologica, è stata valutata la percentuale di incidenza di LES ipotensivo rispetto a pazienti con normale tono del LES (10-35 mm Hg) 23. I portatori di LES ipotensivo (52%) presentavano più alta incidenza di sintomi da MRGE, rispetto a quelli con pressione normale del LES (52,6% vs 32,1%; p=0,003). I rilasciamenti transitori del LES (transient lower esophageal sphincter relaxations: TLESRs), definiti come completo rilasciamento del LES in assenza di atto deglutitorio, sono eventi prevalentemente post-prandiali, in genere elicitati dalla distensione gastrica, che possono favorire la comparsa di reflusso. I soggetti obesi presentano rispetto a soggetti normopeso un aumento dei rilasciamenti transitori del LES nel periodo postprandiale; inoltre, i rilasciamenti transitori nei soggetti obesi si associano più spesso ad episodi di reflusso gastroesofageo, rispetto a quelli che si verificano nei soggetti normopeso 24. ERNIA IATALE LES rispetto al diaframma crurale che funziona da sfintere esterno, alla perdita dell angolo gastrico acuto di His, alla funzione di reservoir di acido assunto dalla porzione di stomaco e migrato nella cavità toracica. In affetti da obesità patologica, il riscontro di ernia iatale correla con più alta incidenza di esofagite da reflusso e/o bassi valori di ph nell esofago distale, rispetto a pazienti obesi della stessa coorte senza riscontro endoscopico di ernia iatale 25. Uno studio recente condotto con manometria ad alta definizione ha consentito di individuare negli obesi un più elevato gradiente pressorio esofagogastrico e una più elevata pressione intragastrica, con una correlazione lineare con l aumento del BMI; il che determina un effetto meccanico di distorsione anatomica della giunzione esofagogastrica, con una maggiore separazione spaziale dello sfintere interno ed esterno (il diaframma crurale) rispetto ai controlli normopeso, in particolare durante la inspirazione. Questo meccanismo favorirebbe nel tempo lo sviluppo dell ernia iatale 26. ALTERAZIONI MOTORIE DELLO STOMACO Differenti meccanismi fisiopatologici sono alla base dello sviluppo di malattia da reflusso gastroesofageo in soggetti obesi: alterazioni della motilità esofagea e gastrica, le abitudini alimentari e l uso di farmaci, la presenza di ernia iatale, la elevata pressione intra-addominale legata all aumento della adiposità viscerale ed il sesso (prevalenza nel sesso femminile). I soggetti obesi presentano una aumentata compliance gastrica rispetto a soggetti normopeso, ma esistono poche evidenze 27 di una aumentata incidenza di ritardato svuotamento gastrico, quale meccanismo favorente la MRGE, negli obesi affetti da MRGE, rispetto a obesi asintomatici o a soggetti normopeso. Esistono, al contrario 28,29, studi che segnalano un accelerato svuotamento gastrico in soggetti obesi; la conseguenza è che l accelerato svuotamento gastrico riduce il senso di sazietà e di conseguenza rappresenta un fattore favorente l obesità, è solo indirettamente correlato a MRGE. Controversa è la funzione della grelina, piccolo polipeptide secreto principalmente dallo stomaco, coinvolto tra l altro nella secrezione del GH e nella regolazione ipotalamica del senso di fame. La grelina è un potente procinetico gastrico, e i livelli sierici appaiono aumentati nei pazienti malnutriti e diminuiti negli obesi; l assenza di una riduzione dell effetto procinetico negli obesi, a differenza di quanto sarebbe lecito aspettarsi data la riduzione dei livelli di grelina, è probabilmente legata alla perdita, negli obesi, degli effetti della grelina sulla cinesi gastrica 30. L ernia iatale costituisce un comune riscontro endoscopico nei pazienti obesi, più frequente che nei soggetti normopeso. Essa favorisce il reflusso tramite svariati meccanismi 25, correlati principalmente alla distorsione anatomica della giunzione esofago-gastrica con la migrazione prossimale del ALTERAZIONI MANOMETRICHE DEL CORPO ESOFAGEO I soggetti obesi presentano una più elevata incidenza di alterazioni manometriche del corpo esofageo (in particolare esofago a schiaccianoci, o disordini aspecifici di motilità) rispetto ai soggetti normopeso 23.

4 S. De Marco, C. Passaglia: Obesità e malattia da reflusso gastroesofageo 109 In particolare, circa il 50% di soggetti affetti da obesità patologica presenta alterazioni manometriche del corpo esofageo, rispetto ad una incidenza del 10-15% 31 nei soggetti normopeso. Uno studio di comparazione 32 tra due gruppi di pazienti affetti da MRGE, obesi e normopeso, ha evidenziato una incidenza di alterazioni motorie in entrambi i gruppi in circa il 40% dei pazienti (probabilmente secondarie alla MRGE); i due gruppi differivano nella ridotta clearance esofagea (percentuale di transito completo del bolo: 66% nei pazienti obesi vs 88% nei soggetti normopeso). La ridotta clearance nei pazienti obesi è un fattore favorente la comparsa di MRGE. Effetti della chirurgia bariatrica sulla MRGE nei pazienti obesi Alcune recenti rassegne 33,34 hanno analizzato l effetto della chirurgia bariatrica sulla MRGE nei pazienti obesi. L eterogeneità degli studi presenti in letteratura e le stesse diverse tecniche chirurgiche adottate complicano la valutazione complessiva dei dati. La chirurgia bariatrica per il trattamento della obesità patologica ha assunto negli ultimi 20 anni una importanza via via crescente, in parallelo con l aumento di prevalenza dell obesità nelle popolazione generale. Le tecniche attualmente in uso sono tecniche di tipo prevalentemente restrittivo, tese a ridurre il volume gastrico e quindi ad indurre precoce senso di sazietà. Il posizionamento del pallone intragastrico (BIB) consiste nella introduzione nel fondo gastrico, sotto guida endoscopica, di un pallone di materiale plastico, che viene riempito di soluzione fisiologica (circa ml) e che deve essere rimosso entro 6 mesi per evitare comparsa di decubiti sulla parete mucosa dello stomaco. Il suo impiego è limitato a pazienti non in grado, o non desiderosi, di sottoporsi ad un intervento chirurgico, e che non hanno risposto ad un trattamento medico. La chirurgia bariatrica è riservata a pazienti affetti da obesità patologica (BMI >40, o BMI >35 con associato un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare). Esistono varie tecniche, sia di tipo restrittivo (riduzione del volume gastrico), sia malassorbitive ( riduzione della superficie enterica assorbente, sia di tipo misto (combinazione di tecnica restrittiva e malassorbitiva). Il by pass gastrico su ansa alla Roux è l approccio chirurgico che determina più degli altri un favorevole esito della MRGE a lungo termine nella fase post-operatoria. Il bendaggio gastrico (laparoscopic adjustable gastric banding: LAGB) consiste nel posizionamento per via laparoscopica di un anello di silicone intorno alla porzione prossimale dello stomaco, collegato ad un reservoir sottocutaneo; attraverso la introduzione o la rimozione di variabili quantità di liquido dal resevoir, è possibile variare la distensione dell anello gastrico, in modo da aumentare o ridurre le dimensioni del pouch gastrico prossimale, e quindi aumentare o diminuire l effetto restrittivo. Esiste anche un bendaggio di tipo esofago gastrico (LAEB) che consiste nel posizionare l anello a livello cardiale, abbracciando la porzione terminale dell esofago, metodica ormai in disuso per la frequente insorgenza di disfagia. La gastroplastica verticale con bendaggio (vertical banded gastroplasty: VBG) consiste nel creare un pouch gastrico prossimale cucendo la parete gastrica mediante staple gun parallelamente alla piccola curva, e quindi nel posizionare intorno alla porzione distale del pouch un anello di silicone per restringerne il calibro. La gastrectomia verticale (sleeve gastrectomy: SG) consiste nella asportazione della grande curva gastrica, creando di fatto una tubulizzazione dello stomaco residuo, parallela alla piccola curva, che assicura la continuità delle vie digestive. Tecniche di tipo malassorbitivo consistono nel ridurre la superficie assorbente del tenue e/o la sua capacità assorbitiva (bypass digiuno ileale, diversione bilio pancreatica sec. Scopinaro); tali tecniche sono attualmente di scarso impiego per via delle complicanze a lungo termine legate alla sindrome da malassorbimento. Un intervento di tipo misto (restrittivo e malassorbitivo) è rappresentato dal by-pass gastrico su ansa alla Roux (Roux-en-Y gastric by-pass: RYGB), che consiste nella creazione di un piccolo pouch gastrico prossimale che viene completamente separato dallo stomaco distale; il pouch prossimale viene direttamente connesso al digiuno con una gastro-enteroanastomosi latero- terminale, by-passando lo stomaco residuo ed il duodeno, che vengono anastomizzati al digiuno. In 164 pazienti obesi affetti da MRGE sottoposti a LAGB 35 il 68% ha presentato miglioramento dei sintomi, mentre nel 32% dei casi i sintomi sono rimasti invariati o peggiorati. I due gruppi presentavano simile calo di peso corporeo, mentre la valutazione manometrica preoperatoria evidenziava una più alta incidenza di disordini di motilità del corpo esofageo nel gruppo di pazienti con sintomatologia invariata o peggiorata; risultati opposti, con peggioramento dei sintomi di MRGE, sono stati evidenziati in altri studi 36.

5 110 Recenti Progressi in Medicina, 101 (3), marzo 2010 Un effetto positivo sulla MRGE viene rimarcato in particolare nei pazienti con corretto posizionamento del bendaggio, o quando lo stesso non si disloca distalmente nel tempo 37. Una recente rassegna 38 prende in esame 20 studi per un totale di circa 3000 pazienti trattati con LAGB; essa segnala che LAGB possiede proprietà antireflusso sia migliorando i sintomi, sia migliorando i parametri manometrici (aumento del tono del LES, diminuzione del numero dei TLESRs), ph metrici ed endoscopici dei pazienti. Segnala, invece, la comparsa di sintomatologia da MRGE e peggioramento dei sintomi preesistenti in una modesta percentuale di pazienti, in relazione in particolare al dislocamento distale dell anello gastrico, al suo eccessivo restringimento o alla presenza di alterazioni manometriche del corpo esofageo in fase preoperatoria. Da segnalare come l effetto favorevole, in particolare in termini di remissione di sintomi, compare precocemente, prima di un significativo calo del peso corporeo, come se il LAGB determinasse un miglioramento dei meccanismi antireflusso della giunzione esofago-gastrica. L effetto della presenza di ernia iatale nel paziente obeso affetto da MRGE sottoposto a LAGB è tuttora oggetto di discussione; è stato proposto di non sottoporre a LAGB pazienti con preesistente ernia iatale per un aumentato rischio di dislocazione distale del banding 39. Altri autori, al contrario, non hanno evidenziato una aumentata incidenza di MRGE in pazienti con ernia iatale sottoposti a LAGB 40,41. Un effetto peggiorativo rispetto alla MRGE postoperatoria è frequente conseguenza della VBG, il cui impiego in pazienti affetti da MRGE viene sconsigliato o proposto eventualmente in associazione ad intervento di plastica antireflusso 42. L uso del pallone intragastrico (BIB) determina invariabilmente un peggioramento dei sintomi di MRGE nei pazienti con sintomi preesistenti alla procedura, e a volte causa comparsa di sintomi nei pazienti in precedenza asintomatici; i sintomi migliorano intorno alla ventesima settimana, probabilmente a seguito di un meccanismo di adattamento delle pareti gastriche, e scompaiono dopo alcuni mesi dalla rimozione del pallone 19,43. Il bypass gastrico su ansa alla Roux (RYGB) ha determinato in numerosi studi sia la riduzione dei sintomi della MRGE, sia quella del consumo degli inibitori di pompa 44,45, oltre che un consistente calo del peso corporeo (dopo 12 mesi, in media la perdita di circa il 70 % dell eccesso di peso). L effetto antireflusso si manifesta anche nei pazienti obesi sottoposti a RYGB ed a contemporanea conversione di preesistente plastica antireflusso Alcuni studi di confronto 47,48 tra differenti trattamenti chirurgici per l obesità hanno evidenziato un più favorevole effetto del RYGB rispetto al LAGB sulla riduzione dei sintomi della MRGE. In conclusione, dai dati della letteratura si può affermare che la RYGB rappresenta il trattamento di chirurgia bariatrica che ottiene nel tempo il miglior esito in termini di remissione dei sintomi nei pazienti obesi affetti da MRGE. Bibliografia 1. Ogden CL, Yanovski SZ, Carroll MD, et al. The epidemiology of obesity. Gastroenterology 2007; 132: Dent J, El Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro oesophageal reflux disease: a sistematic review. Gut 2005; 54: El Serag HB. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a sistematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: El Serag HB, Graham D, Satia JA, et al. 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