LFA.P26 Rev.1 del

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1 U.O. FARMACIA STEWARDSHIP ANTIFUNGINA E LINEE GUIDA DI TERAPIA NELL ADULTO LFA.P26 Rev.1 del Pag. 1/68 Dipartimento di Malattie Infettive Dipartimento Farmaceutico Elaborato da : Prof Spinello Antinori U.O.C. Malattie Infettive III Approvato da Qualifica Data invio per Data approvazione approvazione Dr Giuliano Rizzardini Direttore Dipartimento di 23/9/ /12/2014 Malattie Infettive Direttore U.O.C. Malattie Infettive I Prof Massimo Galli Direttore U.O.C. Malattie Infettive III 23/9/ /12/2014 Dr Massimo Medaglia Direttore U.O.C. Farmacia 23/9/ /12/2014 Documento attivo da : gennaio 2015 Cadenza Revisione: ogni 3 anni o prima nel caso di importanti risultati provenienti da studi clinici che modifichino in maniera sostanziale la terapia di una delle patologie di seguito riportate. Disponibilità del documento : dall avvenuta approvazione su Intranet per tutto il personale dell AO. E vietata la sua diffusione sotto qualsiasi forma o mezzo al di fuori dell Azienda L Sacco.

2 Introduzione e razionale Le infezioni fungine invasive (di seguito IFI) rappresentano una patologia osservata con frequenza crescente in ambito nosocomiale. L incremento dell incidenza è conseguente soprattutto all aumento della popolazione di soggetti immunocompromessi, in particolare con infezione da HIV, sottoposti a terapie immunosoppressive o affetti da neoplasie con neutropenia indotta da chemioterapia. Inoltre, i pazienti ospedalizzati in unità di terapia intensiva (ICU) nella maggior parte dei casi presentano numerosi dei fattori di rischio (vedi paragrafo candidemia) comunemente associati alla possibile comparsa di infezioni fungine invasive (Eggimann et al. Ann Intensive Care 2011). Accanto a queste considerazioni di ordine epidemiologico si deve tenere conto del fatto che nel corso degli ultimi anni si è verificata la disponibilità di nuove molecole antifungine (echinocandine, azoli di terza generazione). Tali farmaci rappresentano un prezioso ausilio per il Medico nel trattamento delle IFI ma in molti casi presentano dei costi nettamente superiori rispetto ai farmaci in uso da più tempo. Da ultimo va menzionato il fenomeno della farmacoresistenza che seppur ancora limitato comincia a essere osservato anche nella terapia antimicotica con un possibile impatto negativo sull outcome del paziente (Alexander et al. Clin Infect Dis 2013). Queste considerazioni richiedono pertanto da parte del Medico un uso razionale dei farmaci antimicotici che derivi da evidenze cliniche forti (quando disponibili ) non disgiunte da considerazioni di ordine economico. Esistono in letteratura numerose linee guida (Allegato A) alle quali si rimanda per una trattazione più approfondita dell argomento e dalle quali sono state attinte e in parte rielaborate le principali informazioni. Questo documento rappresenta l aggiornamento delle precedenti linee guida interne di terapia antifungina con il passaggio dalla politica di restrizione prescrittiva all introduzione e implementazione di una vera stewardship antifungina. Programma di Stewardship antifungina Le precedenti linee guida a uso interno (aziendali) avevano introdotto un programma di restrizione prescrittiva dei farmaci antimicotici a costo elevato che avveniva attraverso la compilazione di un apposito documento di richiesta del farmaco stesso a firma dello specialista infettivologo. L analisi delle singole schede effettuata a posteriori ha permesso di evidenziare alcune criticità: per esempio, scelta del farmaco non conforme colle indicazioni fornite dalle linee guida aziendali; dose del farmaco non appropriata; criteri diagnostici (specialmente in caso di aspergillosi invasiva) non rispettati. Inoltre, la sola indicazione prescrittiva non essendo richiesto un followup

3 della stessa, non permetteva per esempio una valutazione sulla possibilità di semplificare (da formulazione parenterale a formulazione orale) o descalare (da farmaco ad alto costo a farmaco a basso costo) la terapia antimicotica iniziale. Le criticità precedentemente menzionate non si discostano da quanto segnalato dalla letteratura internazionale che riporta un uso inappropriato dei farmaci antifungini in percentuali variabili da 27% a 74% (LopezMedrano et al. Clin Microbiol Infect 2013; Mondain et al. Infection 2013; Zilberg et al. BMC Infect Dis 2010). Più recentemente uno studio condotto in un ospedale di Madrid ha mostrato come il 33.3% delle prescrizioni inappropriate fosse conseguente a una consulenza da parte dello specialista in malattie infettive (Valerio et al. JAC 2014). Questi dati sottolineano l importanza che lo specialista infettivologo abbia specifiche competenze in micologia in considerazione della crescente difficoltà posta dalla diagnosi e terapia delle infezioni fungine invasive. In quest ottica l implementazione di un programma specifico di stewardship antifungina costituisce una possibile risposta con l obiettivo di migliorare il management e l outcome dei pazienti affetti da IFI da un lato e dall altro di impiegare in maniera oculata le risorse economiche disponibili (Reed et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; Alfandari et al. Med Mad Infect 2014; AnandaRajah et al Curr Opin Infect Dis 2012). In accordo con le indicazioni per un programma di stewardship antifungina si è proceduto alla formulazione di linee guida adattate al contesto locale (il presente documento che sostituisce la versione precedente). Identificazione di un Team multidisciplinare responsabile dell implementazione e applicazione delle nuove linee guida composto da alcuni medici specialisti infettivologi, due farmacisti, un microbiologo e un farmacologo clinico (vedi allegato B). Il compito del Team sarà il seguente: il Microbiologo oltre a comunicare (con le usuali pratiche aziendali) all UO interessata il risultato preliminare di emocoltura positiva per miceti o di positività di uno dei biomarcatori fungini effettuati (antigene criptococcico, antigene galattomannano) allerta (in analogia con il sistema già in uso per gli eventi sentinella) i responsabili del Team infettivologico (uno per U.O.). A questo punto uno specialista infettivologo si reca nell UO di cui è identificato come consulente (allegato B). Dopo la valutazione, se richiesto, viene compilata (attualmente in forma cartacea, successivamente si prevede di farlo direttamente da Intranet) da parte del Medico infettivologo la Scheda di monitoraggio farmaci antimicotici innovativi (MFA.P72 allegata alle presenti Linee Guida e scaricabile dai documenti della Farmacia nella Intranet aziendale) da inviare all U.O. Farmacia per la richiesta del farmaco soggetto a restrizione prescrittiva. L'approvvigionamento non segue il flusso standard, tramite procedura informatica EncoGPI, ma avviene esclusivamente previa compilazione della scheda di monitoraggio.la prescrizione prevede una fornitura del farmaco per un massimo di 57 giorni (quest ultima situazione nel caso in cui il 5 giorno cada di sabato o domenica) al termine dei quali il consulente

4 (eventualmente allertato dal Farmacista) valuta nuovamente il paziente e verifica l opportunità/necessità di proseguire con la medesima terapia, sospendere la terapia antifungina o deescalare la stessa. Al termine della terapia per ogni paziente verranno raccolte (a cura del consulente infettivologo) informazioni relative all outcome (una delle misure che verranno poi utilizzate per la valutazione dell efficacia del programma di stewardship antifungina). Il Team multispecialistico si riunirà obbligatoriamente ogni 6 mesi (di norma il secondo mercoledì del mese) su convocazione da parte dell U.O. Farmacia per la verifica del consumo globale dei farmaci antifungini, dei DDD (defined daily doses) (entrambi a cura del Farmacista), del numero di richieste all UO Microbiologia/numero di risultati positivi, (a cura del Microbiologo), dell aderenza alle linee guida e per la valutazione dell outcome. Al termine verrà redatto un breve report che verrà inviato alla Direzione Generale e a tutte le U.O. Di seguito vengono prese in considerazione le principali IFI con le indicazioni e/o raccomandazioni per la diagnosi delle stesse oltre che per la terapia. Infezioni da Candida spp. Candidemia L infezione del torrente ematico (bloodstream infection) da Candida spp. rappresenta una causa importante di morbilità e mortalità nei pazienti ospedalizzati. Candida spp. è il terzo/quarto patogeno in ordine di frequenza come causa di infezione nosocomiale ematica con una mortalità grezza del 4050 % e una mortalità attribuibile intorno al 2030 %. Numerosi studi condotti in Europa, Stati Uniti e Italia hanno mostrato un incremento significativo dell incidenza di questa patologia. Questo dato è confermato anche nel nostro nosocomio come indicato nella figura 1 che riporta l incidenza osservata nel periodo (Milazzo et al. Mycopathologia 2014)

5 Figura 1. Incidenza di candidemia presso l AOPolo Universitario L Sacco nel periodo In tabella 1 sono riportate le comorbilità e i fattori di rischio identificati in numerosi studi associati al possibile sviluppo di candidemia. Tabella 1 Fattori di rischio e comorbilità associati allo sviluppo di candidemia nei pazienti ospedalizzati Terapia antibiotica a largo spettro (numero di farmaci e durata) Steroidi (terapia e profilassi) Estremi della vita (< 1 > 70 anni) Neoplasie Chemioterapia Colonizzazione (> 2 siti) Terapia con farmaci che riducono l acidità gastrica Catetere venoso centrale Nutrizione parenterale totale Neutropenia ( 500/µL) Chirurgia (gastrointestinale) Ventilazione meccanica Insufficienza renale/emodialisi Malnutrizione Mucosite Ustioni (> 50% della superficie corporea) Ricovero in ICU > 10 giorni GvHD (graft versus host disease) acuta e cronica Trapianto di cellule staminali e di organo solido APACHE II score > 20 L epidemiologia, con particolare riferimento all incidenza di candidemia e alla distribuzione delle specie di Candida (Candida albicans vs nonalbicans spp.), varia in modo considerevole da paese a paese ma anche a seconda del reparto di provenienza, della patologia sottostante e dell età del paziente (tabella 2). Tra le circa 100 specie di Candida conosciute più del 90 % degli episodi di candidemia sono attribuibili a Candida albicans, C.

6 glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis e C. krusei. Alcuni studi documentano come l isolamento di C. albicans si riduca con l aumento dell età del paziente, dopo una precedente esposizione agli azoli e nei pazienti in terapia intensiva. Tra le specie di Candida nonalbicans, C. glabrata viene isolata nel 20 % degli episodi di candidemia negli Stati Uniti e nel 15 % in Europa (Guinea, Clin Microbiol Infect 2014); C. parapsilosis è la seconda specie più frequentemente isolata dalle emocolture in Europa e tende a formare biofilm sulla superficie e sul lume dei cateteri; come è noto i microrganismi che producono biofilm rappresentano spesso dei microrganismi difficili da eradicare, C.tropicalis è una causa rilevante di infezioni nei pazienti con neoplasie e sembra essere più virulenta rispetto a C.albicans nei pazienti con neoplasie ematologiche. C.krusei pur essendo una causa infrequente di candidemia (< 3%) deve essere tenuta in particolare considerazione in quanto presenta una resistenza intrinseca al fluconazolo (vedi tabella 3) ed è associata ad una mortalità più elevata rispetto a C.albicans. Infine deve essere menzionato che C.lusitaniae si caratterizza per la resistenza (iniziale o a rapido sviluppo nei confronti di amfotericina B). Tabella 2 Epidemiologia di candidemia a seconda della patologia sottostante e dell età del paziente Categoria C.albicans C.glabrata C.parapsilosis C.tropicalis Patologia o condizione % % % % sottostante Chirurgia Terapia intensiva Tumori solidi Neoplasie ematologiche Immaturità fetale Infezione da HIV Gruppi d età < 1 anno anni anni > 70 anni Popolazione totale Riprodotta da Tortorano AM et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004: 23: Nella nostra realtà ospedaliera relativa al quinquennio , Candida albicans costituisce ancora la specie predominante (64% dei casi) seguita da C. glabrata (19.1%), C. tropicalis (6.7%) e C. parapsilosis (4.5%). Inoltre, C. glabrata risulta particolarmente frequente in terapia intensiva e nei reparti di Medicina (27.8% e 36.8%, rispettivamente) (Figura 2) rispetto ai reparti chirurgici e alle malattie infettive (Milazzo et al. Mycopathologia 2014).

7 Figura 2 Frequenza di isolamenti da emocoltura di Candida spp. suddivisi per tipologia di reparti (chirurgia, medicina, malattie infettive, ICU) presso l AOPolo Universitario L Sacco nel periodo (fonte: Milazzo L et al. Mycopathologia 2014) Tabella 3 Suscettibilità (attesa) in vitro delle principali specie di Candida Specie AMB 5FC FLU ITR VOR POS Echinocandine C. albicans S S S S S S S C. glabrata SI S SDDR SDDR SI S S C. krusei S R R SDDR SI S S C. lusitaniae SR S S S S S S C. parapsilosis S S S S S S SI C.tropicalis S S S S S S S C. guilliermondii S S S S S S R AMB= amfotericina B; 5FC= fluorocitosina; FLU= fluconazolo; ITR= itraconazolo; VOR= voriconazolo; POS= posaconazolo; S= suscettibile; I= intermedio; SDD= suscettibile dosedipendente; R= resistente Diagnosi di candidemia: L emocoltura rappresenta il gold standard per la diagnosi di candidemia; 2 flaconi di emocoltura (10 ml) dovrebbero essere raccolti nel sospetto di candidemia prima di iniziare la terapia antifungina. Questo approccio è in grado di dimostrare circa il 90% degli episodi di candidemia. Poiché il 3040% di tutti gli

8 episodi di candidemia è associato alla presenza di cateteri venosi centrali è buona norma in questi casi effettuare emocolture sia da vena periferica sia dal catetere venoso centrale. L isolamento di Candida spp. anche da una singola emocoltura richiede sempre l inizio di terapia antimicotica. Circa il 2530 % delle infezioni disseminate si caratterizzano per emocolture negative. E inoltre consigliabile effettuare un fundus oculi in quanto possono essere evidenziate alterazioni compatibili con una diagnosi di candidemia. Il fundus va effettuato anche in assenza di disturbi del visus per escludere la presenza di endoftalmite e corioretinite. Metodi non colturali La ricerca di 1,3βdglucano in pazienti con fattori di rischio e quadro clinico compatibile di candidemia/candidosi invasiva sembra essere molto promettente anche se la maggior parte degli studi sono stati effettuati in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva (Hanson et al. Plos One 2012; Posteraro et al. Crit Care 2011). L elevato potere predittivo negativo (> 99%) permette, laddove il test venga impiegato, una esclusione pressoché certa della diagnosi di candidemia (con la possibilità di sospendere una terapia antimicotica iniziata empiricamente). Rimane una questione aperta quale sia il valore soglia (cutoff) più appropriato per incrementare sia i valori predittivi positivi e negativi sia per discriminare l infezione dalla colonizzazione. In generale vengono considerati significativi valori > 80 pg/ml Poiché tale test non viene effettuato presso il nostro laboratorio di Microbiologia il suo impiego attualmente non può essere consigliato. Va ricordato che l utilità di questa indagine è stata dimostrata in contesti in cui il risultato dell esame è disponibile in tempo reale (Posteraro et al. Crit Care 2011; Hanson et al. Plos One 2012; Eggimann et al. Crit Care 2011). Impiego di punteggi predittivi per la diagnosi di candidemia/candidosi invasiva nei pazienti ospedalizzati in terapia intensiva Nel corso degli anni sono stati proposti diversi score clinici predittivi dello sviluppo di candidemia/candidosi invasiva nei pazienti ospedalizzati in terapia intensiva. I più noti sono l indice di colonizzazione da Candida (ICC) e la sua variante cosiddetta corretta (cicc) proposto da Pittet (Pittet et al. Ann Surg 1994); il Candida score di Leon (Leon et al. Crit Care Med 2009) e lo score di OstroskyZeichner (OstroskyZeichner et al. Mycoses 2011). Un indice di colonizzazione > 0.4 ha un valore predittivo positivo del 66% e un valore predittivo negativo del 100%. Il calcolo degli indici di colonizzazione viene effettuato applicando le formule sotto riportate: ICC= Numero di aree corporee colonizzate da Candida/Numero di regioni sottoposte a screening;

9 cicc= Numero di regioni corporee con elevata colonizzazione (>10 5 CFU/mL)/Numero di regioni corporee colonizzate da Candida. Il Candida score di Leon assegna un punteggio alle seguenti condizioni: colonizzazione multifocale da Candida (1 punto); nutrizione parenterale (1 punto); chirurgia maggiore (1 punto); sepsi grave (2 punti). Un punteggio 3 è considerato altamente predittivo di candidosi invasiva. Il modello di OstroskyZeichner sviluppato in pazienti che abbiano una ospedalizzazione di almeno 4 giorni si basa sulla presenza dei seguenti fattori : terapia antibiotica sistemica (giorni 13) o presenza di CVC (giorni 13) e almeno due dei seguenti: nutrizione parenterale totale (giorni 13), dialisi (giorni 13), chirurgia maggiore (giorni70), pancreatite (giorni 7 0), impiego di steroidi (giorni 73) o impiego di terapie immunosoppressive (giorni 70). Si caratterizza per un potere predittivo positivo del 10% e un potere predittivo negativo del 97%. Come si vede tutti questi score presentano un elevato potere predittivo negativo ma hanno bassi valori in relazione al potere predittivo positivo. Pertanto, benché siano stati utilizzati per la cosiddetta preemptive therapy nei pazienti ospedalizzati in ICU, il loro ruolo più significativo consiste nell elevato potere di esclusione di tale patologia piuttosto che come biomarcatori di malattia. Farmaci impiegabili nella terapia della candidemia/candidosi invasiva Sono utilizzabili farmaci appartenenti alle seguenti classi: 1) Polieni (amfotericina B deossicolato; formulazioni liposomiche di amfotericina B); 2 ) Triazoli (fluconazolo; itraconazolo; voriconazolo); 3) Echinocandine (caspofungina, anidulafungina, micafungina). Scelta del farmaco Deve tenere conto delle caratteristiche del paziente (neutropenico vs nonneutropenico), della funzionalità renale (insufficienza renale; dialisi) ed epatica (cirrosi epatica) e di eventuali altre comorbilità. Inoltre devono essere considerate pregresse esposizioni a farmaci antimicotici (soprattutto profilassi), le condizioni generali del paziente (paziente critico), l efficacia dimostrata e l eventuale tossicità attesa del farmaco nonché le possibili interazioni farmacologiche. Paziente non neutropenico Per il paziente non neutropenico le linee guida statunitensi (Pappas et al.,clin Infect Dis 2009) collocano sullo stesso piano fluconazolo e le echinocandine (AI). Viene privilegiato l impiego delle echinocandine nel paziente con

10 pregressa esposizione agli azoli e con situazione clinica instabile o grave. Le più recenti linee guida europee (Ullmann et al., Clin Microbiol Infect 2012) raccomandano sempre come prima scelta l impiego di una echinocandina (AI) benché vi sia un solo studio comparativo con dimostrazione di superiorità di una singola echinocandina (anidulafungina) nei confronti del fluconazolo (Reboli et al NEJM 2007). Sulla scorta della non attività nei confronti di C. krusei e della possibile inefficacia verso C. glabrata il fluconazolo nelle linee guida europee viene raccomandato solo marginalmente (CI) (per esempio nelle infezioni provocate da C. parapsilosis microrganismo verso cui le echinocandine presentano valori di MIC elevati). Nelle linee guida europee amfotericina B liposomiale (LAMB) viene raccomandata moderatamente (BI) nel trattamento della candidemia benché nello studio di confronto con micafungina l efficacia clinica dei due agenti sia risultata sovrapponibile. Tale raccomandazione deriva unicamente dalla maggiore nefrotossicità di LAMB rispetto a micafungina. Una recente revisione di 7 studi clinici relativi a 1915 pazienti ha dimostrato che 2 strategie terapeutiche erano associate ad miglioramento della sopravvivenza (> 10%) : rimozione di catetere venoso centrale (OR 0.50; IC 95%.35.72; P=.0001) e terapia con una echinocandina (OR 0.65; IC 95%.45.94; P=.02) (Andes et al. Clin Infect Dis 2012). Sulla scorta delle raccomandazioni riportate dalle principali linee guida, nello studio sopracitato e in considerazione dell epidemiologia locale (Milazzo et al. Mycopathologia 2014) si ritiene indicato impiegare una echinocandina nella terapia iniziale (vedi figura 3flowchart) conseguente all isolamento di un lievito da emocoltura (esclusi i pazienti con infezione da HIV per i quali si sospetti e/o sia più probabile una diagnosi di criptococcosi). Il paziente verrà valutato successivamente (nell ottica della stewardship antifungina) per verificare l andamento clinico e la possibilità di strategia di semplificazione terapeutica (stepdown) con fluconazolo (endovena o orale). Non vi sono indicazioni certe su quando possa essere effettuato (in termini di giorni) lo stepdown a fluconazolo.le linee guida ESCMID, nel caso di ceppo sensibile a fluconazolo e con paziente stabile e in grado di assumere la terapia per os, danno indicazione (BII) dopo 10 giorni di terapia parenterale con echinocandina. In realtà questa raccomandazione è mutuata dagli studi registrativi delle tre echinocandine (Mora Duarte et al. NEJM 2002; Reboli et al. NEJM 2007; Pappas et al. Clin Infect Dis 2007) e la scelta temporale è del tutto empirica. Uno studio clinico recente ha dimostrato l efficacia e la fattibilità di uno stepdown precoce (meno di 7 giorni) in pazienti inizialmente trattati con anidulafungina. Sulla scorta di questi dati viene proposto di valutare lo stepdown dopo 57 giorni di terapia con echinocandina.

11 In figura 3 è riportata la flowchart relativa all isolamento preliminare di lievito da emocoltura con le indicazioni posologiche da adottare in attesa dell identificazione di specie. Isolamento di lievito da emocoltura (in attesa di identificazione) * Microbiologo Paziente non neutropenico Immediata comunicazione al Team dedicato alla stewardship Echinocandina Caspofungina 70 mg ev (LD) poi 50 mg/die ev Anidulafungina 200 mg ev (LD) poi 100 mg/die ev Micafungina 100 mg/die ev Rivalutazione del paziente dopo 57 giorni Paziente clinicamente stabile (senza febbre, parametri cardiocircolatori nella norma; indici infiammatori in riduzione); isolamento di C. parapsilosis; C. albicans, C.tropicalis o C.glabrata sensibile a fluconazolo Stepdown Fluconazolo (os o ev) 400 mg/die * N.B. Nel paziente HIVnegativo un isolamento di lievito da emocoltura deve essere considerato in prima istanza (in attesa dell identificazione di genere e specie) trattarsi di Candida; al contrario nel paziente HIVsieropositivo con valori di linfociti CD4+ < 200/µL e in assenza dei fattori di rischio per candidemia l isolato è più verosimilmente Cryptococcus neoformans. Tale dato è importante in quanto come è noto le echinocandine sono inefficaci nei confronti di C.neoformans. LD = loading dose

12 Per quanto riguarda la scelta dell echinocandina in tabella 4 sono riassunte le principali caratteristiche e le indicazioni registrative delle tre echinocandine. Nessuna delle tre echinocandine richiede modificazioni posologiche in presenza di insufficienza renale; la sola caspofungina richiede una riduzione della posologia Tabella 4 Principali caratteristiche delle tre echinocandine disponibili Principio attivo Anidulafungina Caspofungina Micafungina Nome commerciale Ecalta Pfizer CancidasMSD MycamineAstellas Pharma Indicazioni terapeutiche (registrazione) Candidiasi invasiva nell adulto non neutropenico# Candidiasi invasiva (anche neutropenico) Terapia empirica neutropenia febbrile Aspergillosi invasiva in pazienti adulti intolleranti o refrattari a amfotericina B/itraconazolo Candidiasi invasiva (anche neutropenico e paziente pediatrico) Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/µl) per 10 o più giorni. Candidosi esofagea Loading dose (dose carico) 1 giorno Dose/die 200 mg 100 mg 70 mg* 50 mg No 100 mg Modifiche dose in caso di malattia renale Modifiche dose in caso di malattia epatica Interazioni farmacologiche Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato mofetil Induttori CP450 (es. rifampicina) Nessun aggiustamento necessario Nessun aggiustamento necessario No No No No Nessun aggiustamento necessario ChildPugh 79: aumento significativo AUC ridurre la dose di mantenimento a 35 mg/die Si Si No Riduce i livelli di caspofungina Nessun aggiustamento necessario Nessun aggiustamento necessario Costo ospedale (+IVA) 100 mg= 354,32 50mg= 441,31; 70 mg= 561, mg= 402,06 * Nei pazienti con peso corporeo 80 kg è indicato mantenere la dose giornaliera di 70 mg # Il 24 luglio 2014 è stato espresso parere favorevole da parte dell CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use) ad adottare un cambio nelle indicazioni che è stato recepito da EMA e da AIFA come segue: Trattamento della candidiasi invasiva nei pazienti adulti. Si ricorda quanto riportato nella scheda tecnica: La decisione di utilizzare Mycamine deve tenere conto del rischio potenziale di sviluppare tumori epatici (paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Mycamine deve perciò essere usata solo l utilizzo di altri antifungini non è appropriato. No No No No giornaliera in presenza di cirrosi epatica con ChildPugh compreso tra 79; la dose giornaliera di caspofungina deve essere aumentata (da 50 a 75 mg) nel caso di somministrazione di induttori epatici del citocromo P450 (rifampicina; carbamazepina; fenitoina; nevirapina; efavirenz). Inoltre caspofungina riduce l AUC di tacrolimus del 20%. Per i pazienti che abbiano intrapreso una terapia con echinocandina e le cui condizioni cliniche siano

13 migliorate e l isolato di Candida sia verosimilmente suscettibile agli azoli (ad esempio C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) è raccomandato lo switch a fluconazolo. Una volta identificato il lievito a livello di specie e sulla scorta delle suscettibilità attese dei microrganismi di più frequente isolamento possono essere disegnati 4 scenari: 1) Isolamento di Candida albicans : si tratta di una specie sensibile agli azoli (salvo casi di pregressi trattamenti prolungati) alle echinocandine e ai polieni; valgono pertanto le considerazioni sopra riportate legate in particolare alle condizioni cliniche del paziente. 2) Isolamento di Candida glabrata : si tratta di una specie la cui sensibilità agli azoli è variable (vedi tabella 3) ; pertanto è preferibile utilizzare una echinocandina e l eventuale switch a fluconazolo deve essere effettuato solo in presenza di un isolato suscettibile agli azoli. 3) Isolamento di Candida krusei: si tratta di una specie intrinsecamente resistente agli azoli; in questo caso è opportuno iniziare e proseguire la terapia con una echinocandina. 4) Isolamento di Candida parapsilosis: si tratta di una specie sensibile agli azoli e come è noto viene frequentemente isolata nelle candidemie associate a catetere venoso centrale; vi sono alcuni dati della letteratura che indicano una ridotta suscettibilità degli isolati di C.parapsilosis alle echinocandine; pur non essendoci studi clinici ad hoc alcuni esperti in genere raccomandano di non utilizzare le echinocandine per il trattamento di questa specie. E sempre opportuno effetuare lo switch a fluconazolo Followup microbiologico: una volta pervenuto l esito di emocoltura positiva per Candida è necessario dopo l inizio della terapia effettuare emocolture seriate per dimostrare l avvenuta negativizzazione. Non vi sono dati certi sul criterio temporale da adottare (i.e. con che frequenza) per l esecuzione di emocolture di controllo. Nelle linee guida ESCMID viene data indicazione di effettuarle giornalmente fino alla negativizzazione (BIII) (Cornely et al. Clin Microbiol Infect 2012). Un atteggiamento più pragmatico potrebbe essere quello di effettuarle ogni due giorni fino alla dimostrazione di avvenuta negativizzazione. Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia antimicotica per 2 settimane dopo la negativizzazione di emocoltura

14 Paziente neutropenico Nel paziente neutropenico la candidemia rappresenta un infezione generalmente grave e talora caratterizzata da un quadro clinico similsepsi con insufficienza multiorgano che mette in pericolo la vita del paziente. Non vi sono studi clinici randomizzati controllati che abbiamo specificamente valutato il trattamento dei pazienti neutropenici con le echinocandine; quanto è noto deriva dall analisi dei diversi sottogruppi nei vari studi registrativi relativi alle tre echinocandine (MoraDuarte et al. N Engl J Med 2002; Pappa set al. Clin Infect Dis 2007; Kuse et al. Lancet 2007; Reboli et al. N Engl J Med 2007) in cui il numero dei pazienti neutropenici arruolati variava, a seconda dello studio da < 3% a circa 10%. Per quanto attiene anidulafungina nello studio comparativo con fluconazolo furono arruolati un numero esiguo di pazienti con neutropenia (< 3%) per poter avere dati affidabili e per questo motivo anidulafungina non aveva ottenuto l approvazione per il trattamento della candidemia nel paziente neutropenico (è in vigore nella nuova scheda tecnica 26 agosto 2014 la modifica di EMA approvata da AIFA con la seguente dizione: Trattamento della candidiasi invasiva nei pazienti adulti.). Anche per il paziente neutropenico pur con una forza dell evidenza inferiore (con l eccezione delle linee guida ESCMID) rispetto al nonneutropenico due (caspofungina e micafungina) delle tre echinocandine sono considerate il trattamento di scelta della candidemia. Amfotericina B liposomiale è considerata sullo stesso piano delle echinocandine (e raccomandata con eguale forza) nelle linee guida IDSA (Pappas et al. Clin Infect Dis 2009), ECIL (Maertens et al. Bone Marrow Transpl 2011) e in quelle della DGHO (Mousset et al. Ann Hematol 2014) mentre in quelle ESCMID per la maggiore nefrotossicità la forza della sua raccomandazione è inferiore (Ullmann et al. Clin Microbiol Infect 2012) (Tabella 5). Tabella 5 Indicazioni e raccomandazioni (a seconda delle principali linee guida) all impiego dei farmaci antifungini nella terapia della candidemia nel paziente neutropenico Farmaco IDSA,2009 ECIL,2011 ESCMID,2012 AGIHO/DGHO 2014 Anidulafungina AIII BII BII BI Caspofungina AII BII AII BI Micafungina AII BII AII BI Amfotericina B AII BII BII BI liposomiale Fluconazolo BII CIII CII Voriconazolo BII CII IDSA, Infectious Diseases Society of America; ECIL, European Conference on Infections in leukaemia; ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; AGIHO/DHGO, Infectious Diseases Working party of the German Society of Hematology and Oncology

15 Per quanto riguarda il costo della terapia in tabella 6 sono riportate delle simulazioni a seconda del farmaco impiegato. Tabella 6 Costo della terapia per candidemia a seconda del farmaco/schema utilizzato (simulazione per 2 o 3 settimane di terapia) in un ipotetico paziente Farmaco Periodo 2 settimane 3 settimane Fluconazolo 800 mg (LD) poi 400 mg/die ev Anidulafungina Micafungina Caspofungina Amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die) 18, ,8 5628, ,37 (peso 50 kg) 150 mg/die 6508,32 (peso 70 kg) ^200mg/die= 8677,76 (peso 80 kg) 250^^ mg/die= ,2 26, , , ,54 150mg/die= 9762, mg/die= , mg/die=16.270,8 Echinocandina+switch (fluconazolo) *Anid+flu= 2843,03 (ev) 2837,36 (os) Caspo+flu= 3217,67 (ev) 3212 (os) Mica+flu= 2822,89 (ev) 2817,22 (os) Anid+flu= 2851,5 (ev) 2840,1(os) Caspo+flu= 3226,14 (ev) 3214,8 (os) Mica+flu= 2831,36 (ev) 2820,02 (os) ^ La dose giornaliera è 210 mg ; ^^ la dose giornaliera è 240 mg. * E considerata 1 settimana di echinocandina+ 1 settimana di fluconazolo; E considerata 1 settimana di echinocandina+ 2 settimana di fluconazolo N.B. I costi delle terapie sono riferiti al solo costo di acquisto del medicinale da parte dell ospedale E evidente come uno switch dopo 7 giorni da echinocandina a fluconazolo permetta un risparmio di circa il 50% rispetto ad una terapia per 14 giorni con l echinocandina. Non vi è una differenza significativa invece nell utilizzo di fluconazolo in formulazione orale rispetto alla formulazione parenterale. Tuttavia quando ciò sia possibile (nessuna altra terapia parenterale) la formulazione orale va preferita perché riduce il rischio di complicanze legate all accesso venoso periferico (flebite, infezione). In una ipotetica terapia della durata di 14 giorni anidulafungina presenta un costo lievemente inferiore rispetto a micafungina (di circa 300 euro) mentre i due farmaci si equivalgono (in termini di costo complessivo) quando si effettui lo switch a fluconazolo dopo una settimana.

16 Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura (almeno 2 sequenziali) e scomparsa delle manifestazioni cliniche con recupero dalla neutropenia. Gestione del catetere venoso centrale (pazienti non neutropenici e neutropenici) Non vi sono studi clinici randomizzati controllati che abbiano valutato l impatto della rimozione del catetere venoso centrale (CVC) sull outcome della candidemia. Tuttavia tutte le linee guida concordano che in presenza di candidemia accertata il CVC dovrebbe essere rimosso. I dati a favore della rimozione del CVC (soprattutto nel paziente non neutropenico) documentano che la rimozione si associa a minore durata di candidemia e riduzione della mortalità sia negli adulti sia nei bambini (Andes et al. Clin Infect Dis 2012). Nel caso in cui la rimozione del CVC non sia possibile è indicato impiegare farmaci antimicotici attivi sul biofilm (echinocandine o amfotericina B liposomiale). Ecocardiografia Si riconosce l indicazione ad effettuare l esecuzione di ecocardiografia nei pazienti con candidemia persistente (definita come persistenza di emocoltura positiva dop almeno 96 ore di terapia antifungina adeguata) per escludere endocardite. Nei pazienti protesi valvolare cardiaca che vanno incontro a un episodio di candidemia è consigliato effettuare una nuovo esame ecocardiografico (dopo un primo esame negativo) a distanza di 6 mesi per la possibilità di endocardite tardiva (Falcone et al. Medicine 2009). Fundus oculi E opportuno eseguire l esame del fundus oculare in tutti i pazienti con diagnosi di candidemia (anche in assenza di disturbi visivi) per escludere un quadro di corioretinite o di endoftalmite. Si tratta di complicanze che richiedono una terapia più prolungata e soprattutto non devono essere trattate con echinocandine per la scarsa penetrazione di questi farmaci a livello dell occhio.

17 Candiduria Nei pazienti ambulatoriali senza fattori di rischio la identificazione di Candida da urinocoltura riflette in genere un problema di contaminazione e si suggerisce di ripetere l esame. Non è in genere indicata alcuna terapia antimicotica salvo i casi di confermata positività e dopo esclusione di candidiasi genitale (vaginale o al glande). Nei pazienti ospedalizzati portatori di catetere vescicale è indicata la rimozione e/o sostituzione del catetere vescicale e il trattamento antifungino nel caso in cui siano presenti sintomi indicativi di cistite. Il trattamento della candiduria è raccomandato solo nei pazienti a rischio di malattia disseminata (neutropenici; neonati con basso peso alla nascita ;pazienti ricoverati in ICU con segni di sepsi; pazienti che verranno sottoposti a manovre urologiche). I neutropenici e i neonati con basso peso alla nascita devono essere trattati secondo gli schemi della candidiasi invasiva; per i pazienti sottoposti a procedure urologiche è indicato fluconazolo mg/die alcuni giorni prima e dopo la manovra. La candiduria sintomatica causata da ceppi di Candida fluconazolosensibili può essere trattata con fluconazolo 200 mg per os per 2 settimane. Per i ceppi resistenti a fluconazolo si può impiegare amfotericina B deossicolato 0,30,6 mg/kg/die per 17 giorni. Candidosi esofagea La candidosi esofagea è una condizione di frequente riscontro soprattutto nei pazienti con infezione da HIV; la diagnosi richiede la dimostrazione macroscopica di Candida spp. con esofagogastroduodenoscopia (EGDS); tuttavia non si ritiene sempre indispensabile eseguire EGDS ma la diagnosi può essere presunta in presenza di candidosi orofaringea e disfagia con scomparsa della sintomatologia in seguito ad appropriata terapia antimicotica. Il fluconazolo rappresenta il farmaco di scelta (per via orale) alla dose di 200 mg al giorno per 1421 giorni; nel caso di intolleranza alla terapia orale/disfagia importante il farmaco (almeno inizialmente) può essere somministrato per via parenterale. Nei pazienti HIVsieropositivi in assenza di un recupero immunitario è frequente la recidiva della candidosi mucosa (orofaringea e esofagea); in generale una ridotta suscettibilità agli azoli si osserva nei pazienti con pregressi trattamenti e grave immunodepressione ; anche in questi casi prima di utilizzare altri farmaci è opportuno provare ad impiegare dosi più elevate di fluconazolo (ceppi di Candida con

18 suscettibilità dosedipendente) ( mg/die). In caso di mancata risposta anche ai dosaggi più elevati si può ricorrere alla somministrazione di amfotericina B deossicolato (0,30,7 mg/kg/die). Come ulteriori opzioni possono essere considerati l impiego di voriconazolo 200 mg ogni 12 ore per 1421 giorni oppure una delle echinocandine disponibili ai seguenti dosaggi: caspofungina 50 mg/die, micafungina 150 mg/die, anidulafungina 200 mg/die (per la scelta valgono le stesse considerazioni di ordine economico fatte per il trattamento della candidemia ma si ricorda che soltanto per micafungina esiste l indicazione terapeutica registrativa). Gli studi effettuati per la candidosi esofagea indicano una frequenza maggiore di recidiva dopo trattamento con le echinocandine rispetto al fluconazolo. L impiego della terapia HAART quando possibile è sempre raccomandata per controbattere una condizione di grave immunodepressione che è alla base delle recidive di candidosi. Altre localizzazioni dell infezione da Candida spp. Candida spp. possono localizzarsi, soprattutto come conseguenza di candidemia, a livello dell occhio (corioretinite, endoftalmite), delle meningi (meningite), dell endocardio (endocardite) o dell apparato osteoarticolare (osteomielite, artrite settica). Si tratta di forme cliniche infrequenti e per questo motivo non esistono dati provenienti da studi clinici controllati che indichino quale sia la migliore terapia da impiegare. In molti casi le raccomandazioni derivano da casistiche numericamente limitate o da singoli casi clinici più raramente da metaanalisi. Come indicazione generale si ricorda di non impiegare le echinocandine nel caso di localizzazione oculare o al sistema nervoso centrale per la scarsa penetrazione di questi farmaci a tale livello. Nella tabella 7 vengono riportate schematicamente le indicazioni fornite nelle principali linee guida (IDSA, ESCMID,DMYKG) che verranno utilizzate e adattate da parte del consulente infettivologo in base alle caratteristiche del paziente.

19 Tabella 7 Terapia antifungina nelle localizzazioni rare da Candida spp. Localizzazione d organo Meningite LAMB 35 mg/kg +/ FC 25 mg/kg (x4/die) (per alcune settimane) seguito da fluconazolo mg/die (BIII) Endoftalmite/corioretinite DAMB mg/kg/die +FC 25 mg/kg (x 4/die) (AIII) Fluconazole 612 mg/kg/die (BIII) Endocardite LAMB 35 mg/kg +/ FC 25 mg/kg (x4/die) o DAMB mg +/ FC 25 mg/kg (x4/die) o una echinocandina* (BIII) Rimozione di pacemaker e ICDs fortemente raccomandata. Trattare per 46 settimane dopo la rimozione del device Osteomielite Fluconazolo 400 mg/die per 612 mesi o LAMB 35 mg/kg/die per diverse settimane seguito da fluconazolo per 612 mesi (BIII) Artrite settica Fluconazolo 400 mg/die per almeno 6 settimane o LAMB 35 mg/kg/die per alcune settimane seguito da fluconazolo (BIII) IDSA 2009 ESCMID 2012 DMYKG 2011 Commenti LAMB 3 mg/kg + FC 150 mg/kg/die per 10 settimane seguito da fluconazolo 3 mg/kg/die per 5 settimane (BIII) o LAMB 3 mg/kg/die per 4 settimane + fluconazolo 6 mg/kg/die per 4 settimane Fluconazolo mg/die (AII) o voriconazolo 12/6 mg/kg/die ev seguito da 400 mg/die per os (AII) (In entrambi i casi se è stato isolato un ceppo sensibile) LAMB +/ FC per 68 settimane seguite da fluconazolo (BII) Caspofungina+/ FC (CII) Fluconazolo 400 mg/die per 612 mesi (AII) O LAMB 3 mg/kg/die o ABLC 5 mg/kg/die per 26 settimane seguito da fluconazolo 400 mg/die per 511 mesi (AII) LAMB 3 mg/kg/die o ABLC 5 mg/kg/die per 2 settimane seguiti da fluconazolo 400 mg/die per > 4 settimane (AII) Fluconazolo 400 mg/die per > 6 settimane (BII) DAMB mg/kg+fc 25 mg/kg (x4)/d (BIII) o LAMB 3 mg/kg/die (BIII) o Fluconazole mg/die (BIII) Fluconazolo mg/die (BIII) Voriconazolo 48 mg/kg x 2/die (BIII) DAMB mg/kg/die (BII) + FC 25 mg/kg (x 4/die)(BIII) Fluconazolo mg/die (BII) Voriconazolo 48 mg/kg x 2/die (BII) Fluconazolo mg/die (BII) Voriconazolo 48 mg/kg x 2/die (BII) In generale vi è accordo, anche in assenza di studi clinici controllati, ad impiegare in prima istanza nella terapia della meningite amfotericina B Non impiegare le echinocandine poiché non raggiungono concentrazioni di farmaco adeguate nell occhio Non vi sono studi clinici controllati randomizzati; le echinocandine e L AMB sono considerati dagli esperti i farmaci da preferire per questa patologia; la chirurgia è considerata indispensabile sulla base di metaanalsi (casi clinici). E necessaria una terapia prolungata per molti mesi Fluconazolo e/o amfotericina B liposomiale sono i farmaci di scelta Aspergillosi Aspergillus spp. sono funghi filamentosi diffusi ubiquitariamente in natura specialmente nel terreno; sono responsabili di infezioni invasive caratterizzate da elevata letalità soprattutto nei pazienti gravemente immunocompromessi. I conidi inalati attraverso le vie respiratorie trovano nei macrofagi alveolari la prima linea di

20 difesa ma sono soprattutto i granulociti neutrofili le cellule dominanti nella risposta immunitaria difensiva nei confronti delle ife. Le popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare l aspergillosi invasiva (AI) sono aumentate come conseguenza dell incremento delle pratiche trapiantologiche e dell impiego di terapie immunosoppressive; in tabella 8 sono riportate le popolazioni a rischio di AI; in generale i pazienti ematologici sono quelli a maggior rischio di sviluppare AI. Tabella 8 Popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare aspergillosi invasiva (AI) Popolazione a rischio Commento Neutropenici Neutropenia grave (< 100 neutrofili/µl) e prolungata (> 10 gg) I pazienti a più elevato rischio sono quelli che ricevono chemioterapia citotossica per leucemia acuta e anemia aplastica Riceventi trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (AlloHSCT) Riceventi trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (AlloHSCT) Rischio elevato nel 1 mese dopo regime di condizionamento 16 mese durante la parziale immunoricostituzione permane un rischio di AI > 6 mesi riduzione del rischio (se non vi è necessità di regimi immunosoppressori per GvHD) Rischio inferiore di AI rispetto agli allotrapianti Rischio più elevato nei trapianti con cellule CD34+ Rischio maggiore nei soggetti sottoposti a più di un HSCT e quelli con precedenti trattamenti con terapie immunosoppressive per malattia refrattaria Trapiantati di organo solido (vedi anche allegato C) I soggetti sottoposti a trapianti di polmone sono a rischio più elevato Il principale fattore di rischio è rappresentato dall intensità del regime immunosoppressivo per Pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per malattie autoimmunitarie controllare il rigetto Dosi elevati di steroidi per via sistemica (> 20 mg/die di prednisone per > 3 settimane); inibitori della calcineurina; AIDS Pazienti gravemente immunodepressi (< 50 linfociti CD4+/µL) CGD Difetto ereditario della fagocitosi neutrofila L AI è la principale causa di morte in questi soggetti La diagnosi di AI senza apparenti fattori di rischio deve portare alla valutazione per una possibile CGD Altre patologie primitive del sistema immunitario Sindrome di Job AIDS, sindrome da immunodeficienza acquisita; AI, aspergillosi invasiva; CGD, malattia cronica granulomatosa; HSCT, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche L aspergillosi può localizzarsi in qualsiasi organo di un paziente immunocompromesso ma la forma polmonare costituisce quella più frequente in assoluto. L angioinvasione prodotta dalle ife è responsabile di trombosi vascolare e infarto tessutale con necrosi coagulativa. Il quadro clinico dell AI polmonare è aspecifico essendo caratterizzato dalla comparsa di infiltrati polmonari, febbre elevata, tosse e meno frequentemente dolore toracico

21 ed emoftoe. L aspergillosi invasiva può meno frequentemente localizzarsi al sistema nervoso centrale (meningite, meningoencefalite, lesioni occupanti spazio, lesioni infartuali con o senza emorragie), al cuore (miocardite, endocardite, pericardite), all occhio (endoftalmite e cheratite), all osso (osteomielite) al parenchima renale. Si tratta quasi sempre di forme disseminate anche se localizzazioni primitive possono essere osservate in seguito a contaminazione diretta (per esempio interventi di neurochirurgia o di cardiochirurgia per sostituzioni valvolari). A livello polmonare si riconoscono poi alcune peculiari forme invasive (aspergillosi tracheobronchiale e aspergillosi polmonare cronica necrotizzante), la colonizzazione di lesioni cavitarie preesistenti (aspergilloma polmonare) e una forma su base allergica (aspergillosi broncopolmonare allergica). Diagnosi di aspergillosi invasiva Secondo i criteri dell EORTC la diagnosi definitiva di AI richiede la dimostrazione diretta di Aspergillus su materiale ottenuto mediante biopsia (De Pauw et al. Clin Infect Dis 2008). La diagnosi di AI probabile può essere posta in base ad un criterio epidemiologico (relativo al paziente, ad esempio neutropenia prolungata) associato a un criterio microbiologico e/o radiologico (noduli polmonari) (tabella 9). Tabella 9 Criteri EORTC per la diagnosi di malattia fungina probabile Fattori dell ospite Criteri clinici Criteri micologici Neutropenia recente (< 500/µL) di durata > 10 giorni temporalmente correlata all esordio della malattia fungina Ricevente di trapianto allogenico di cellule staminale Impiego prolungato di steroidi compresi i pazienti con aspergillosis broncopolmonare allergica (dose media giornaliera 0,3 mg/kg di prednisone > 3 settimane) Malattia localizzata alle basse vie respiratorie (presenza di 1 dei 3 segni seguenti): Lesioni dense, ben circoscritte, con o senza segno dell alone (Halo sign) Segno della luna crescente (aircrescent sign) Cavitazione Tracheobronchite Ulcerazione, noduli, placche, pseudomembrane osservate alla broncoscopia Infezione sinonasale Imaging che mostra sinusite + 1 dei seguenti 3 segni dolore acuto localizzato (inclusa irradiazione all occhio) Ulcere nasali con escare mucose Estensione dai seni paranasali Esame diretto (citologia o coltura) Muffe su escreato, lavaggio broncoalveolare, brushing bronchiale o campioni aspirati dai seni nasali Presenza di elementi fungini indicativi di muffa Isolamento in coltura di una muffa (Aspergillus spp; Fusarium spp; Mucormicosi; Scedosporium spp.) Saggi microbiologici indiretti (rilevazione di antigeni o componenti della parete) Aspergillosi (antigene galattomannano rilevato su plasma, siero, liquido di lavaggio broncoalveolare o liquor) Infezioni invasive fungine (esclusa criptococcosi e zigomicosi) βdglucano rilevato su siero

22 Trattamento con altri farmaci immunosoppressivi per le cellule T (ciclosporina; antitnfa; anticorpi monoclonali (ad sempio alentuzumab) o analoghi nucleosidici nei precedenti 90 giorni all osso Infezione del SNC 1 dei 2 segni lesioni focali (imaging) Enhancement meningeo alla TC o RMN Candidiasi disseminata Almeno 1 delle 2 entità dopo un episodio di candidemia nelle 2 settimane precedenti Piccole lesioni a bersaglio (bull s eye) a livello di fegato o milza Essudati retinici (esame oftalmoscopico) L introduzione della TC a strato sottile e l impiego dell antigene galattomannano (GM) su siero hanno notevolmente migliorato la capacità diagnostica di AI. Nei pazienti ad alto rischio è consigliabile pertanto eseguire TC a strato sottile e determinazione dell antigene galattomannano (almeno due determinazioni separate). Per quanto riguarda l antigene galattomannano sono considerati positivi valori superiori a 0,5. La dimostrazione di due risultati sequenziali con un OD 0.5 porta la specificità del saggio a valori del 98 % nei pazienti ematologici. L incidenza di falsi positivi varia dal 5 % negli adulti fino all 83 % nei neonati prematuri. In questi ultimi, i risultati falsi positivi sono in parte ascrivibili a traslocazione intestinale di galattomannano; un meccanismo simile è stato ipotizzato nei pazienti neoplastici con gravi mucositi farmacoindotte. Altre condizioni associate a risultati falsi positivi descritte in letteratura sono le seguenti: somministrazione endovena di piperacillinatazobactam e somministrazione orale o endovena di amoxicillinaclavulanato; terapia di condizionamento con ciclofosfamide; reattività crociata in pazienti con altre infezioni fungine (penicilliosi marneffei; istoplasmosi; criptococcosi); patologie autoimmunitarie o a patogenesi autoimmunitaria (trapiantati di fegato con epatite autoimmune; GVHD cronica). La somministrazione di farmaci antifungini (per esempio per la profilassi primaria nei pazienti ematologici) riduce notevolmente la sensibilità diagnostica dell antigene galattomannano. Va inoltre ricordato che la sensibilità diagnostica di questo test è bassa (3050%) nei trapiantati di organo solido, nei pazienti ospedalizzati in ICU e nei pazienti con BPCO. Poiché il GM è una molecola solubile la sua determinazione può essere effettuate anche su altri fluidi biologici (per esempio lavaggio broncoalveolare e liquor cefalorachidiano). Due metaanalisi hanno dimostrato che la ricerca di GM su BAL è più sensibile ma meno specifica rispetto al siero (Guo et al. Chest 2010; Zou et al. Plos One 2012). Non è stato stabilito con certezza un valore soglia per indicare la positività del GM su BAL ma nella maggior parte degli studi viene utilizzato un valore superiore a 0.5 (Guinea et al. Mycopathologia 2014). La più bassa