Indicazioni su diagnosi e terapia delle infezioni fungine profonde (IFI)

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1 S.C. Malattie Infettive e Tropicali Direttore Dr Guido RAINERI Indirizzo: Via A. Carle, 5 Fraz.ne Confreria CUNEO Telefono infettivi@ospedale.cuneo.it Fax Indicazioni su diagnosi e terapia delle infezioni fungine profonde (IFI) Epidemiologia La maggior parte delle infezioni fungine sistemiche sono sostenute da varie specie di Candida e negli ultimi venti anni abbiamo assistito ad un progressivo aumento di specie non-albicans, soprattutto nei pazienti oncoematologici e nelle unità di terapia intensiva. I quadri patologici da loro sostenuti vanno dalle infezioni muco-cutanee, che non pongono rischi per la vita del paziente, a quadri sistemici importanti, interessanti vari organi e gravati da una mortalità variabile dal 40% al 75% a seconda delle casistiche. La nutrizione parenterale totale (NPT) è principalmente associata a candidemie da C.albicans. Tra le varie specie non-albicans si rilevano espressioni patologiche e localizzazioni differenti tra le varie specie. Candida parapsilosis colonizza di norma la cute e forma biofilm a livello di device e le candidemie da lei prodotte sono associate ad un tasso più basso di mortalità. La C. tropicalis è la più virulenta e presenta un alta mortalità ed è tipica dei pazienti neoplastici e neutropenici Riportiamo nei due grafici seguenti i dati relativi agli isolamenti di Candida spp. nel 2014 e nel 1 semestre 2015 nella nostra Azienda ospedaliera. Distribuzione percentuale delle Candide invasive Anno 2014

2 C. PARAPSILOSI S 25,93% C.GLABRATA 11,11% % lieviti 1 semestre 2015 C. ALBICANS 62,96% Distribuzione percentuale delle Candide invasive 1 sem. anno 2015 C. ALBICANS C.GLABRATA C. PARAPSILOSIS Nel 2014 sono stati isolati 54 lieviti e nel 1 semestre del lieviti e pertanto potremmo avere quest anno una atteso di isolati pari all anno precedente; nel 2015 si conferma la prevalenza di C. albicans (63%) seguita da C. parapsilosis (26%) e da C. glabrata (nota anche come Torulopsis glabrata) (11%). Sostanzialmente non è variata la distribuzione dei lieviti, tenendo conto dei limiti derivanti dalla esiguità della casistica. I dati microbiologici potranno esserci di aiuto per indirizzare correttamente la terapia e ancor più eventuali profilassi, da attuare in setting ben individuati. 1.Diagnostica La presenza di uno o più fattori di rischio può indirizzare il Clinico verso una sospetta infezione fungina, soprattutto se il paziente presenta un quadro clinico grave; pertanto in questo caso sarà opportuno richiedere i test diagnostici di laboratorio e strumentali appropriati e contestualmente iniziare una terapia antifungina, che dovrà essere sospesa in caso di esclusione certa di IFI. Di seguito si elencano i principali fattori di rischio. Principali fattori di rischio per IFI Età estreme Gravità delle condizioni generali (APACHE II score > 20) Degenza in ICU (> 7 gg) Insuff. renale - Emodialisi Insuff. epatica Diabete mellito Pancreatite Ustioni > 50% Alterazioni delle barriere fisiologiche gastrointestinali (mucositi, perforazioni, infez. Clostridium difficile ecc.) Immunosoppressione farmacologica (lunghe terapie con corticosteroidi, chemioterapia,immunosoppressori) e immunodeficienze Chirurgia addominale maggiore Febbre Neutropenia Sepsi, sepsi severa, shock settico

3 Emotrasfusioni Nutrizione parenterale totale (NTP) Cateteri venosi centrali inclusi quelli ad inserzione periferica (PICC) Cateteri venosi periferici Catetere vescicale Utilizzo terapeutico o profilattico di antibiotici ad ampio spettro (soprattutto glicopeptidi, aminoglicosidi, carbapenemi, piperacillina-tazobactam) Colonizzazione da Candida in sede multipla Più di due ricoveri nei tre mesi precedenti Tossicodipendenza per via venosa Test di laboratorio Emocoltura: possono essere eseguite due emocolture ottenute da siti differenti a distanza di 30 una dall altra o in sequenza in caso di urgenza; i lieviti crescono sui normali terreni per batteri e comunque la positività non supera in genere il 50%. Si consiglia di richiedere emocolture specifiche per miceti solo nel sospetto di infezioni da funghi filamentosi. In caso di positività di una emocoltura si suggerisce di eseguire un primo controllo a distanza di sei giorni dall inizio della terapia antifungina e, se quest ultimo risultasse positivo, si consiglia di eseguire un ulteriore emocoltura dopo altri tre giorni (cioè in 9 giorno di terapia). Dalla data di esecuzione della prima emocoltura negativa si devono calcolare ancora due settimane di trattamento antimicotico. Se il paziente è portatore di CVC si devono eseguire sempre set di emocolture da vena periferica e da CVC. Il CVC va assolutamente rimosso nel più breve tempo possibile se la candidemia è riconducibile a questo device. Colture da liquidi biologici diversi dal sangue: Nel paziente asintomatico l isolamento di Candida spp. da siti corporei non sterili (es. aspirato bronchiale/tracheale, BAL, espettorato) dovrebbe essere considerato espressione di semplice colonizzazione; Nel paziente con segni e sintomi di infezione la colonizzazione multipla da Candida spp., comprese le urine in un paziente con catetere urinario, può suggerire una reale infezione micotica passibile di terapia. 1,3-β-D-glucano (BDG): Valori di riferimento: < 60 pg/ml: negativo pg/ml: dubbio - > 80 pg/ml: positivo Quando positivo, è indicatore precoce di candidiasi invasiva. Ha elevato valore predittivo negativo (attorno al 98%): pertanto la negatività del test esclude con alta probabilità una IFI e potrebbe autorizzare la sospensione di una terapia empirica dopo attenta valutazione clinica. Un test positivo a basso titolo o dubbio deve essere interpretato alla luce anche dai dati clinico anamnestici (fattori di rischio) ed eventualmente ripetuto a distanza di pochi giorni per conferma.

4 Se un paziente in terapia con antifungini non presenta miglioramenti evidenti può essere utile la ripetizione del test perché l incremento significativo dei suoi valori è espressione di fallimento terapeutico. Il test non può essere invece impiegato per il follow-up della terapia antifungina perché i suoi valori possono mantenersi stabilmente elevati per giorni pur in corso di terapia efficace. Possono interferire con il risultato del test (falsi positivi): 1. la somministrazione di emoderivati (albumina, immunoglobuline) e emocomponenti; 2. la depurazione extrarenale eseguita utilizzando filtri diversi dalle membrane cellulosiche di triacetato e di polimetilmetacrilato; 3. l impiego durante chirurgia di garze e spugne contenenti alte concentrazioni di β-d-glucano: il test va eseguito almeno a distanza di tre - quattro giorni da procedure chirurgiche; 4. campioni emolizzati, lipemici o contenenti alti livelli di bilirubina; 5. la terapia antibiotica concomitante con betalattamici; 6. sepsi da Gram positivi e negativi. Visto quanto appena esposto si sottolinea l importanza del test per l alto valore predittivo negativo. Il test non rileva le specie fungine del genere Cryptococcus, gli zigomiceti (Absidia, Mucor e Rhizopus) ed il Blastomyces dermatiditis. Galattomannano (GM): indicatore di infezione da Aspergillo. GM è un test validato su sangue e su liquido da lavaggio bronco alveolare (BAL), dove ha specificità e sensibilità di circa il 90%; il test può anche essere impiegato su espettorato e CSF (liquido cefalorachidiano). La metodica impiegata nella nostra Azienda indica un cut-off di 0,5 ng/ml a prescindere dallo stato immunitario e dal liquido biologico del paziente. Possono interferire con il risultato del test, generando falsi positivi: 1. infezioni da Penicillium, Fusarium, Alternaria, Istoplasma e talora da Criptococco e Geotrichium; 2. l impiego di amoxicillina-ac. clavulanico e di piperacillina-tazobactam; 3. la presenza di latte e pasta nella dieta, specialmente nei bambini e nei pazienti con mucositi da chemioterapici. Potrebbero verificarsi falsi negativi in pazienti in terapia preventiva con farmaci antifungini attivi anche su Aspergillo. Indagini strumentali Ecocardiografia: da eseguirsi nei casi di emocolture positive per Candida dopo 4-6 giorni dall inizio della terapia antifungina e dalla rimozione del CVC, se era in sede al momento della diagnosi, per escludere un endocardite, soprattutto in pazienti ad alto rischio (cardiopatie preesistenti, disturbi vascolari, pazienti con PM e ICD ecc). Ovviamente il clinico potrà valutarne la necessità in base al quadro generale del paziente e alla propria esperienza professionale.

5 Le vegetazioni micotiche di norma sono particolarmente grandi e sono causate per lo più da Candide a basso contenuto di ergosterolo, che si annidano nel biofilm. Questa caratteristica condiziona la scelta terapeutica: scarsa attività del fluconazolo e dell amfotericina e maggiore attività delle echinocandine. I pazienti con candidemia dovrebbero essere monitorati clinicamente per almeno sei mesi, eseguendo al termine di questo periodo una nuova ecocardiografia onde escludere l insorgenza di una endocardite tardiva. Si ricorda che attualmente le endocarditi da candida rappresentano solo l 1% dell eziologia microbica nelle endocarditi infettive ma sono gravate da una mortalità superiore al 50%. Ecografia addominale: utile nel sospetto di raccolte ascessuali intra-addominali. Qualora il sospetto sia confermato e il paziente venga sottoposto a pratiche chirurgiche, si consiglia di eseguire colture sul materiale intra-addominale prelevato durante l intervento in quanto le colture dai drenaggi chirurgici potrebbero non essere diagnostiche: l isolamento di Candida potrebbe infatti essere espressione di semplice colonizzazione, dato l elevato potere di adesione del micete ai device. L isolamento ripetuto di Candida da liquidi di drenaggio chirurgico deve però portare a prescrivere ulteriori indagini anche in assenza di segni e sintomi clinici. TAC o RMN: per escludere eventuali localizzazioni cerebrali o in altri organi secondarie ad embolizzazione micotica, a giudizio del clinico. Rxgrafia del torace e TAC del torace: utile in caso di infezione da Aspergillo, tenuto conto che le localizzazioni polmonari da lieviti (Candida) sono estremamente rare e quando presenti sono espressione di disseminazione embolica in corso di candidemia. Si rammenta che la diagnosi di aspergillosi polmonare merita conferma con il test del galattomannano su BAL eventualmente integrato da BDG e GM su sangue nei casi ove sia impossibile l esecuzione della fibrobroncoscopia e nei casi dubbi. Esame del fundus oculi: da effettuarsi in corso di candidemia per escludere l interessamento oculare. L esame del fundus va ripetuto a distanza di 7-10 giorni dalla prima valutazione poichè sono descritte localizzazioni oculari di candida in corso di terapia con echinocandine. Questa classe di farmaci è controindicata nelle infezioni oculari da Candida in considerazione della scarsissima diffusione nell occhio. 2. Profilassi e terapia A) Profilassi: è la somministrazione di un farmaco ad un paziente con fattori di rischio per IFI in assenza di segni e sintomi clinici di infezione. Non è indicata nei pazienti non immunocompromessi. Si rammenta che una profilassi con bassi dosaggi ( mg/die) di fluconazolo oltre ad essere inutile in tale tipologia di soggetti, può indurre lo sviluppo di resistenza agli azolici. E attualmente allo studio ma non vi sono evidenze certe - il trattamento profilattico antifungino nei pazienti con BPCO e in quelli a lungo ricoverati nelle terapie intensive. B) Terapia della Candidiasi invasiva (IC) B1) Terapia delle IC possibili/probabili

6 Definizione di IC possibile: comporta la presenza di una malattia di fondo predisponente alla IC, adeguati fattori di rischio, segni di infezione attiva, assenza di conferma microbiologica. Definizione di IC probabile: comporta la presenza di una malattia di fondo predisponente alla IC, adeguati fattori di rischio, con/senza segni di infezione attiva, presenza di almeno un test positivo per la ricerca degli antigeni (1,3-β-D-glucano, mannano-antimannano). Si fa presente che nella nostra Azienda è disponibile soltanto il primo test. In tutti i pazienti l inizio della terapia deve seguire ad una attenta analisi dei fattori di rischio integrata dall impiego del test BDG. Nei pazienti che hanno subito laparatomie multiple e presentano deiscenza intra-addominale si suggerisce di intraprendere la terapia. I farmaci di scelta, in caso di IC possibile/probabile, sono le echinocandine ed, in alternativa, le formulazioni lipidiche di amfotericina B ed in misura minore il voriconazolo. Il fluconazolo può essere usato come farmaco di seconda linea o in terapia sequenziale (de-escalation). B2) Terapia delle IC certe Definizione delle IC certe: comporta la conferma colturale di Candida spp. o l evidenza di cellule di lieviti o ife o pseudoife all esame istologico o all esame diretto in un tessuto od organo abitualmente sterile (si escludono: urine, espettorato, BAL, tamponi mucosi e campioni provenienti da siti cutanei). I farmaci di prima scelta, come nel caso B1, sono le echinocandine. Studi clinici hanno dimostrato che l impiego di queste molecole è correlato in modo significativo alla sopravvivenza ed al successo della terapia. Come accennato in precedenza la sopravvivenza è strettamente correlata con la rimozione dei cateteri vascolari quando è documentata la loro responsabilità nel quadro infettivo. Si ribadisce che i pazienti vanno trattati per 14 giorni dopo la negativizzazione dell emocoltura in caso di candidemia; nei casi in cui non è disponibile il dato microbiologico (caso B1) la durata della terapia è difficile da stabilire, ma ci si può basare sull andamento clinico in evoluzione favorevole e sulla normalizzazione degli esami di laboratorio e strumentali. E consigliabile una terapia sequenziale (de-escalation) dalle echinocandine al fluconazolo nel caso in cui siano verificate entrambe le situazioni sotto menzionate: 1. sensibilità al fluconazolo del ceppo isolato; 2. stabilità clinica del paziente. In letteratura non sono riportate evidenze certe di differenze sostanziali tra le diverse echinocandine presenti sul mercato, delle quali sono disponibili nel PT aziendale la caspofungina e l anidulafungina. Alcune caratteristiche delle molecole e alcuni suggerimenti potrebbero indirizzare la scelta del clinico: 1. spettro d azione: sostanzialmente sovrapponibile per le due molecole; 2. penetrazione nel SNC e occhio: scarsa/nulla per le due molecole; 3. indicazione per la terapia della candidiasi in soggetti neutropenici e non: recente ampliamento delle indicazioni per anidulafungina; 4. indicazione registrata per caspofungina nella terapia di salvataggio dell Aspergillosi invasiva; 5. tossicità epatica: in caso di insufficienza epatica moderata la caspofungina necessita di riduzione del dosaggio, mentre ne è controindicato l uso in caso di insufficienza epatica grave; in entrambi i casi l anidulafungina può essere impiegata senza variazioni posologiche.

7 6. interazioni farmacologiche: basse per entrambi, ma anidulafungina presenta un minor rischio in quanto non è substrato, induttore o inibitore, clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450; 7. in caso di candidiasi invasiva in pazienti adulti la scelta potrebbe privilegiare il prodotto con il miglior rapporto costo/beneficio. Si rammenta che il fluconazolo va impiegato a dosaggi variabili a seconda delle localizzazioni e comunque a dosi medie tra 400 e 800 mg/die, ovviamente tenendo conto di eventuali interazioni o presenza di patologie concomitanti. C) Terapia delle Candidiasi invasiva in rapporto a particolari localizzazioni C1) Sepsi nel paziente non neutropenico - Terapia di scelta: echinocandina. In seconda linea fluconazolo (si ribadisce che il fluconazolo può essere usato anche in terapia sequenziale) o amfotericina B liposomiale o amfotericina B deossicolato o voriconazolo - Il CVC va rimosso e riposizionato in un sito diverso C2) Sepsi nel paziente neutropenico - Terapia di scelta: echinocandina o amfotericina B liposomiale. In seconda linea fluconazolo (si ribadisce che il fluconazolo può essere usato anche in terapia sequenziale) o voriconazolo - Il CVC va rimosso e riposizionato in un sito diverso C3) Endocardite da Candida - Terapia di scelta: echinocandina o amfotericina B liposomiale + flucitosina - Intervento chirurgico di sostituzione valvolare e rimozione dei dispositivi intracardiaci. Qualora non fosse possibile intervenire chirurgicamente ed il ceppo isolato risultasse sensibile al fluconazolo: terapia soppressiva a lungo termine (> 6 mesi) con il fluconazolo dopo remissione clinica con i farmaci di prima linea. C4) Candidiasi oculare Terapia di scelta: voriconazolo o amfotericina B liposomiale o fluconazolo (per i ceppi sensibili) C5) Infezioni del Sistema nervoso centrale Terapia di scelta: voriconazolo o amfotericina B liposomiale + flucitosina. Possibilità di regime soppressivo a lungo termine con fluconazolo. C6) Candidiasi urinaria - La candiduria asintomatica in paziente non neutropenico (eccetto i neonati) senza device del tratto urinario e che non deve essere sottoposto a procedure urologiche può non essere trattata. Al contrario il trattamento è indicato in caso di paziente sintomatico (es. cistite, pielonefrite) o di asintomatico ad alto rischio (neonati, neutropenici, pazienti da sottoporre a procedure urologiche). - Terapia di scelta: fluconazolo se ceppo sensibile; nel caso di ceppi non sensibili al fluconazolo: amfotericina B liposomiale.

8 - Nei pazienti portatori di catetere vescicale un urocoltura positiva per Candida può preludere, specialmente in presenza di una colonizzazione di siti multipli, ad un infezione sistemica. Va tenuta in considerazione la sostituzione del catetere vescicale e la ripetizione dell urocoltura. C7) Infezioni ossee ed articolari - Il trattamento deve basarsi sui dati di sensibilità e su considerazioni di carattere farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD). Terapia di scelta: fluconazolo o amfotericina B liposomiale. In seconda linea echinocandina o amfotericina B deossicolato e fluconazolo in terapia sequenziale. - La terapia va protratta per almeno 6 settimane nelle artriti settiche, associando il debridement, e per 6-12 mesi nelle osteomieliti e nelle infezioni periprotesiche. - Le protesi infette vanno rimosse; se la rimozione non è possibile va considerata la possibilità di una terapia soppressiva cronica. D) Terapia dell Aspergillosi invasiva polmonare ed extrapolmonare - Terapia di scelta: voriconazolo. In alternativa amfotericina B liposomiale o a complessi lipidici, echinocandine (caspofungin), posaconazolo, itraconazolo. - Terapia di combinazione tra due antimicotici (voriconazolo o amfotericina B liposomiale/a complessi lipidici + echinocandina): dati non certi sui reali vantaggi clinici.

9 Tabella. Terapia delle Candidiasi invasiva in rapporto a particolari localizzazioni LOCALIZZAZIONE Sepsi nel paziente non neutropenico Sepsi nel paziente neutropenico TRATTAMENTI DI PRIMA SCELTA -Echinocandina Se possibile terapia sequenziale con Fluconazolo -Echinocandina -Amfotericina B liposomiale TRATTAMENTI DI SECONDA SCELTA -Fluconazolo -Amfotericina B liposomiale -Amfotericina B deossicolato -Voriconazolo -Fluconazolo -Voriconazolo NOTE Il CVC va rimosso e riposizionato in un sito diverso Il CVC va rimosso e riposizionato in un sito diverso Endocardite da Candida Candidiasi oculare Infezioni del Sistema Nervoso Centrale Se possibile terapia sequenziale con Fluconazolo -Echinocandina -Amfotericina B liposomiale + flucitosina -Voriconazolo -Amfotericina B liposomiale -Fluconazolo (per i ceppi sensibili) -Voriconazolo -Amfotericina B liposomiale + -Flucitosina Candidiasi urinaria -Fluconazolo -Amfotericina B liposomiale nel caso di ceppi non sensibili al fluconazolo - Intervento chirurgico di sostituzione valvolare e rimozione dei dispositivi intracardiaci. Qualora non fosse possibile intervenire chirurgicamente ed il ceppo isolato risultasse sensibile al fluconazolo: terapia soppressiva a lungo termine con il fluconazolo dopo remissione clinica con i farmaci di prima linea. - - Possibilità di regime soppressivo a lungo termine con fluconazolo La candiduria asintomatica in paziente non neutropenico (eccetto i neonati) senza devices del tratto urinario e che non deve essere sottoposto a procedure urologiche può non essere trattata. Al contrario il trattamento è indicato in caso di paziente sintomatico (es.cistite, pielonefrite) o di asintomatico ad alto rischio (neonati, neutropenici, pazienti da sottoporre a procedure urologiche). Nei pazienti portatori di catetere vescicale un urocoltura positiva per Candida può preludere, specialmente in presenza di una colonizzazione di siti multipli, ad un infezione sistemica. Va tenuta in considerazione la

10 Infezioni ossee ed articolari -Fluconazolo -Amfotericina B liposomiale -Echinocandina -Amfotericina B deossicolato Fluconazolo in terapia sequenziale. sostituzione del catetere vescicale e la ripetizione dell urocoltura. Il trattamento deve basarsi sui dati di sensibilità e su considerazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche (PK/PD). La terapia va protratta per almeno 6 settimane nelle artriti settiche, associando il debridement e per 6-12 mesi nelle osteomieliti e nelle infezioni periprotesiche. Le protesi infette vanno rimosse; se la rimozione non è possibile va considerata la possibilità di una terapia soppressiva cronica.

11 Bibliografia essenziale 1) AAVV. Farmaci antimicotici. Treatment Guidelines 2012; vol. 10,n.11: ) Cuenca-Estrella M. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl. 7): ) Cornely OA et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: nonneutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl. 7): ) Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM, Saag MS (eds.). The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2015, 45 th ed.antimicrobial Therapy,Inc, ) Pappas PG et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48: ) Regione Emilia-Romagna Commissione Regionale del Farmaco Echinocandine: caspofungin, micafungin e anidulafungin. Documento PTR n. 222 del giugno ) Smego RA, Hamad H. The role of fluconazole in the treatment of candida endocarditis: a meta-analysis. Medicine 2011;90 (4): ) Scudeller L et al. An Italian consensus for invasive candidiasis management (ITALIC). Infection 2014; 42(2): ) Ullmann AJ et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic tem cell transplantation (HCT). Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl. 7): ) Viaggi B., Tascini C. L uso dei farmaci antifungini nel paziente critico. Percorsoi Editoriali ottobre 2014 A cura di Guido Raineri *, Marcello Subrizi*, Claudio Bonada**, Infante Lucia**, Diego Maritano*** * S.C. Malattie infettive e Tropicali ** S.C. Farmacia *** S.C. Laboratorio Analisi S.S. Microbiologia Si ringraziano per la preziosa collaborazione la Dr.ssa Nicoletta Barzaghi (S.C. Terapia intensiva cardiovascolare) e la Dr.ssa Mariella Grasso (S.C. Ematologia) Documento approvato dal C.I.O. aziendale nella seduta del 19 ottobre 2015 e dalla Commissione Farmaceutica Interna nella seduta del 10 novembre 2015