dal l ortopedia e la riabilitazione nel Salento

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2 dal l ortopedia e la riabilitazione nel Salento Oltre interventi di chirurgia ortopedica dal 2006 ad oggi LE SEDI VILLA BIANCA: Casa di Cura Villa Bianca Via Leuca 133 Lecce Tel Fax Poliambulatorio Villa Bianca S.S. per Galatina Km 2,75 Lecce Tel Fax Centro Medico dello Ionio Via Gandhi Gallipoli Tel Fax Fisioterapia Villa Bianca Via Extramurale Nord 63 Vitigliano (Santa Cesarea) Tel Fax Istituto Claudio Galeano Via del Lavoro 20 Brindisi Tel Fax Oltre trattamenti riabilitativi all anno

3 Maurizio Muratore Malati cronici curati a domicilio. Il lato buono del piano di riordino I l Piano di riordino sanitario ha anche un lato buono. Il presidente della Regione Puglia Nichi Vendola e l assessore alla Sanità Ettore Attolini lo hanno assicurato più volte nei giorni scorsi presentando il progetto di Telemedicina destinato a rivoluzionare il settore della medicina pugliese e l augurio è che le loro parole trovino effettivo riscontro nei fatti. La rivoluzione starebbe proprio nell utilizzo della tecnologica d avanguardia per sopperire a quei buchi e a quelle mancanze che il Piano di riordino stesso ha provocato con la chiusura o il ridimensionamento degli ospedali pugliesi. In questa fase di attuazione del piano di riordino, insomma, la telemedicina sarebbe il segnale di un nuovo modello organizzativo nel rapporto tra domanda ed offerta di salute. I progetti di Telecardiologia e Telediabetologia sono partiti in via sperimentale in quattro Comuni pugliesi interessati dal Piano di riordino stesso, ovvero Campi Salentina, Maglie, Minervino e Spinazzola. Figura e supporto fondamentale della sperimentazione è la figura dei care managers, ovvero quegli infermieri che, formati dall Ares nell ambito del progetto Nardino, prendono in carico gli ammalati di patologie croniche. I quali, dunque, non vengono più curari negli ospedali, ma direttamente presso il proprio domicilio. Ed i primi risultati sarebbero già tangibili, visto che solo per la Telecardiologia sarebbero state effettuate prestazioni al mese e dall inizio del servizio. L obiettivo è curare le cronicità a casa dei malati con risparmio di costi ed anche di inutili disagi, come ad esempio per gli spostamenti, per i pazienti, anche perché la loro permanenza negli ospedali non è necessaria. Negli ex ospedali di Maglie e Campi Salentina sarebbero già decine i pazienti presi in cura. E nel caso di alcuni scompensati, come a Melpignano, l intervento avrebbe permesso addirittura di salvare vite umane. Naturalmente tutta questa imponente riorganizzazione della sanità non avrebbe alcuna efficacia senza un effettivo potenziamento della medicina territoriale, con l accorciamento dei processi decisionali e l introduzione di altre nuove professionalità. E questa la vera fase 2 del Piano di riordino. La Regione non arrivi impreparata. 3

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7 editoriale Malati cronici curati a domicilio. Il lato buono del piano di riordino di Maurizio Muratore focus Dall associazione mogli dei medici all Università della terza età di Maria Luisa Mastrogiovanni 3 8 la parola ai colleghi Antropologia della Sostenibilità: Cure, Culture, Giustizie e Soluzioni di G. Budano, O. Narracci, P. Camboa, A. Miccoli Il varicocele inguino-scrotale: fisiopatologia clinica e aspetti terapeutici di G. Cardia, G. Giocoli Nacci, V. Cianci 43 Il punto sui farmaci liporegolatori di Tommaso Borgia la parola ai colleghi In tempi di crisi, la laurea in Medicina sembra la soluzione di Gino Peccarisi Terapie targeted in Oncologia: sempre più al cuore del tumore di S. Mancarella, F. Quarta, C. Esposito, A. De Pascalis, F. De Riccardis, V. Liguori, G. Garrisi comunichiamo che RIVISTA UFFICIALE DELL ORDINE DEI MEDICI CHIRURGHI ED ODONTOIATRI DELLA PROVINCIA DI LECCE Direzione e Redazione c/o Ordine dei Medici - via Nazario Sauro, 31 Lecce info@ordinemedicilecce.it Maggio-Giugno 2012 anno XXXV Direttore Responsabile Maurizio Muratore Direttore Editoriale Luigi Peccarisi Editing e coordinamento redazionale Maria Luisa Mastrogiovanni Comitato di Redazione e Comitato Scientifico Tutti i componenti il Consiglio Direttivo, la Commissione per gli iscritti all albo degli Odontoiatri e il Collegio dei Revisori dei Conti Concessionaria di pubblicità Dinamica Scarl - Casarano Per informazioni Dr. Mario Maffei L immagine di copertina è di Andy Warhol Stampa: Stab. grafico della CARRA EDITRICE - Casarano (Le) - Aut. Trib. Lecce N Il termine di consegna degli articoli per il prossimo numero è il 15 luglio

8 Dall associazione mogli dei medici all Università della terza età LA RISPOSTA DI MARIA ROSARIA MURATORE E DELLE ALTRE ASSOCIATE ALLA SETE DI CONOSCENZA CHE NON SI PLACA MAI di Maria Luisa Mastrogiovanni Ventotto anni di attività, ed è giunta l ora di cedere il testimone. A chi sappia comprenderne il valore ed onorarne l importanza. In quasi trent anni dalla sua fondazione, sulle cattedre dell Università della terza età sono sfilati i più grandi nomi degli accademici dell Università del Salento. Tra i banchi, professioniste che non hanno mai perso il gusto per la cultura. Da quando ha fondato l Università della terza età e del tempo libero Maria Rosaria Muratore ne è sempre stata la presidente, impegnandosi nella ricerca dei docenti che hanno prestato il proprio contributo in maniera rigorosamente gratuita. Ora è arrivato il tempo del passaggio di consegne: è probabile che la staffetta sarà affidata a Gina Bonavoglia, già presidente dei Giudici di pace, indicata da Maria Rosaria Muratore come la professionista ideale per raccogliere il testimone. L avventura dell Università della terza età e del tempo libero di Lecce ha inizio nel 1984 ad opera di un gruppo di iscritte all associazione delle mogli dei medici, creata dalla stessa signora Muratore negli anni Ottanta. Ho sempre molto apprezzato l associazionismo femminile spiega -, per cui mi sono data molto da fare perché nascessero associazioni da iniziative femminili. Sono stata la presidente dal 1984, senza interruzione aggiunge -. Insieme a me facevano parte del Consiglio Lilly De Luca, che era la vicepresidente; ed altre tre componenti l associazione delle mogli di medici. L intento dell Università della terza età e del tempo libero è offrire una risposta al bisogno di conoscenza di una porzione di popolazione sempre più vasta. Devo dire che sono soprattutto le donne a sviluppare questa sete 8

9 Da quando ha fondato l Università della terza età e del tempo libero, nel 1984, Maria Rosaria Muratore ne è sempre stata la presidente, impegnandosi nella ricerca dei docenti e nel coordinamento di tutte le attività di apprendimento, aggiunge la signora Muratore. Infatti, ogni anno circa il 90% degli iscritti ai corsi dell Università è costituito da donne e solo il 10% (ma a volte anche meno) sono uomini. Ma l Università della terza età non è solo studio ed approfondimento di materie scolastiche. E anche voglia di stare insieme, di solidarizzare, di stringere legami che, nella terza età, sono sinceri più che mai. Su questo la fondatrice dell Università tiene a precisare l importanza di sentimenti sinceri e d amicizia che fungono da collante tra le associate. Lo stesso sentimento che lega lei alla vicepresidente Palumbo ed a tutte le altre. Molte persone hanno trovato in questa iniziativa la compagnia che cercavano colmando il vuoto che spesso pativano. Anche questo mi ha spinta a fondare l Università del tempo libero. La voglia di apprendere non si ferma mai; ed ancor meno si ferma la voglia di stare insieme. Noi abbiamo trovato in questa esperienza amicizie autentiche che ci hanno riempito la vita. Le materie approfondite sono principalmente quelle umanistiche. Un grande aiuto in tale branca di conoscenza è stato fornito negli anni dall ex rettore dell Università di Lecce Mario Marti che in maniera entusiastica, ricorda la fondatrice, ha sempre garantito il suo contributo intellettuale ed umano all intera organizzazione. Gli altri temi trattati sono stati, di volta in volta, la psicologia, la medicina, la storia dell arte, l economia, la politica, la musica, l architettura, per una formazione a 360 gradi. Non sono mancati infatti i corsi di informatica e di ginnastica, memori del motto mens sana in corpore sano, valido per tutte età e a maggior ragione per la terza. Forte e volitiva, la fondatrice dell Università ha portato gli iscritti a quota 60, provenienti non solo dalla città capoluogo ma dall intera provincia, a riprova dell apprezzamento che questa iniziativa riscuote nell intero territorio. I programmi sono impegnativi, prevedendo tre incontri settimanali (il lunedì, il mercoledì ed il venerdì, da novembre a maggio). Il contesto è di prim ordine: testimoni di tanto tributo alla cultura le sale del Castello Carlo V di Lecce. E si tratta di studenti modello, cioè già dotati di una formazione di base di livello medio-alto e che dalle lezioni cercano di acquisire maggiori conoscenze e di affinare la competenza in settori magari non troppo approfonditi duranti gli studi e i lunghi anni d esperienza, nell Università della vita. Il programma di quest anno ha spaziato dalla letteratura Italiana alla storia italiana; ha poi toccato la storia dell arte, la letteratura ebraica, l omeopatia, l agronomia (è stata affrontata la macchia mediterranea con tre lezioni). Altre lezioni hanno spaziato dal griko alla cultura degli armeni, alla storia della religione. Ma hanno fatto parte del piano di studi anche giornalismo, multiculturalismo ed antropologia. La maggior parte dei docenti proviene in genere dall Università del Salento. Inoltre ogni anno è prevista una gita culturale sempre all interno dei confini regionali; il che permette di soddisfare anche un altra sete di conoscenza: quella del territorio. Ma questa, forse, dice Maria Rosaria Muratore, non si esaurisce mai. 9

10 di Gino Peccarisi In tempi di crisi, la laurea in Medicina sembra la soluzione IL DOVERE DEL GOVERNO: ARGINARE LA FUGA DI CERVELLI ALL ESTERO GARANTENDO IL DIRITTO DEI PAZIENTI AD ESSERE CURATI NEL MIGLIORE DEI MODI I Gli aspiranti medici crescono in maniera esponenziale, mettendo a dura prova le capacità organizzative delle sedi universitarie impegnate nella selezione n Italia, come nel resto dell Europa, viviamo in preda ad una crisi maledetta e assassina ; innumerevoli sono i casi di imprenditori che, impossibilitati a superare le difficoltà economiche che attanagliano le aziende, decidono di togliersi la vita. Aumentano i suicidi anche fra i lavoratori che, avendo perso il posto di lavoro, ritengono impossibile un proseguimento dignitoso dell esistenza. In una tale situazione diventa difficile affidarsi a un ottimistica previsione per un futuro immediato. I partiti hanno abdicato a favore di un governo di tecnici e le sorti dell Italia sono delegate a una ragionieristica legge matematica in cui prospettive e speranze sono legate ai costi per la loro attuazione. La ricerca del posto di lavoro diventa ardua e le prospettive credibili sempre meno. Fra le possibilità, quella di laurearsi in Medicina e Chirurgia continua a essere una soluzione, fra le più ricercate da una miriade di giovani che, ogni anno, inseguono l obiettivo. I pretendenti, che crescono in maniera esponenziale, mettono a dura prova le capacità organizzative delle varie sedi, impegnate nella selezione. Così l Università Cattolica di Roma ha programmato in aprile la preselezione non riuscendo a gestire l enorme numero di partecipanti a settembre. Fra i criteri di valutazione, con le selezioni anticipate prima della fine del liceo, riveste importanza il profitto del terzo e quarto anno, escludendo in tal modo il voto di maturità. Nonostante l insolito periodo della prova, erano in 9mila, quest anno, a contendersi 10

11 Molti istituti privati, oltre a preparare per i test di ammissione alle facoltà di Medicina in Italia, propongono la formazione per l iscrizione alle Università estere il passaggio alla seconda fase della selezione che prevede circa 600 partecipanti. I ragazzi, distolti dagli impegni scolastici, sembrano disorientati quando viene loro richiesto un percorso che non segue più le logiche vie della formazione. Bene fanno i dirigenti dell Università San Raffaele di Milano quando ammoniscono a non seguire vie alternative a quelle previste dal Ministero della Pubblica Istruzione. D altra parte Istituti privati accreditati, ponendosi in alternativa al pubblico, propongono l istituzione di corsi propedeutici, supporti di tutor personalizzati, assistenza didattica, burocratica e logistica per superare ogni difficoltà. Non è facile ricercare percorsi certi così gli studenti, spaesati, seguono forme alternative che permettano quel sacrosanto diritto allo studio. La Federazione nazionale degli Ordini dei medici e odontoiatri ha lanciato l allarme sulla carenza in Italia ammonendo che, negli ultimi due anni si sono persi 5mila medici e nel futuro non si riuscirà a coprire i posti rimasti vacanti di chi andrà in pensione. E insufficiente la presenza negli ospedali, nella specialistica ambulatoriale mentre, sul territorio, le associazioni di gruppo cercano di fare fronte alla congestione del pronto soccorso ospedaliero, senza troppi sussidi di supporto. Il numero chiuso per l accesso alla facoltà di Medicina dovrebbe essere ripensato per far fronte alle esigenze nell immediato e prevenire, nel futuro, il ricorso a medici d oltralpe la cui percentuale in Italia continua a essere in aumento. Per ogni governo nazionale dovrebbe essere prioritario tutelare i diritti dei cittadini e garantirne le legittime aspirazioni. L alternativa a queste difficoltà è offerta, ancora una volta, dagli istituti privati che, oltre a preparare per i test di ammissione in Italia, propongono la formazione per l iscrizione alle Università estere. In Europa sono numerose le sedi che riservano posti a studenti italiani e danno la possibilità, in base alla direttiva comunitaria 2005/36/CE, recepita con il D.lgs. 206/2007, di ottenere il riconoscimento delle qualifiche professionali di medico e odontoiatra, acquisita in uno stato membro dell Unione Europea. E proprio necessario permettere l apertura di succursali estere in Italia per laureare concittadini sul proprio territorio? Oppure delegare la preparazione culturale e la formazione fuori dai confini nazionali? Non è anche questo tipo d investimento per i figli una fuga di capitali all estero? E se le lauree conseguite oltralpe fossero come quella, sembra, conseguita da Renzo Bossi? Lo Stato Italiano, che consente agli Istituti privati di speculare sulla cultura e sulla formazione, ha dichiarato la crisi anche in questo settore, abbandonandoci alla rassegnazione? Sono interrogativi che in un periodo di crisi economica e strutturale acuiscono le differenze sociali e aumentano stati d animo diversi che è necessario controllare, per non affidare le residue speranze alla 11

12 la parola ai colleghi nascita di movimenti e gruppi il cui sviluppo può assumere una crescita non controllabile. Rigettiamo i suggerimenti a sostenere prove propedeutiche in Europa, l attrattiva di essere preparati nelle materie dei test da istituti privati, in alternativa alla scuola pubblica; per imparare a rispondere velocemente alle domande, a gestire bene il tempo a disposizione durante le prove, indispensabile per superare i test di accesso, così come sono ora proposti, pretendiamo che siano le pubbliche istituzioni a farlo. E in questo modo che tuteliamo la democrazia e quel diritto allo studio, rimasto tale solo sulla carta. Nonostante le agevolazioni per i meno abbienti, è proibitivo per un operaio mantenere un figlio all Università. Chi fatica a garantire un minimo decoro alla propria famiglia non sarà sicuramente in grado di affrontare i costi del sapere. E molto lontano il tempo in cui mio padre, ferroviere, con enormi sacrifici, possibili all epoca, mi ha permesso di diventare medico, offrendo identica possibilità a un altra figlia, ora pediatra. Il camice bianco non può essere indossato solo in base al reddito; la professione sanitaria è diversa da tutte le altre e richiede cura e dedizione verso il malato per fargli riconquistare lo stato di salute, momentaneamente perso. Il governo dovrà anche provvedere alla valutazione dello stato della Sanità; il cui futuro è affidato agli attuali studenti fra i quali si selezioneranno i professionisti e gli scienziati del domani. Non vogliamo più la fuga dei cervelli all estero e, nel frattempo, auspichiamo che non siano gli stranieri a garantire il nostro star bene. I test per l accesso alla facoltà di medicina e odontoiatria nelle pubbliche Università italiane, dopo la naturale conclusione del liceo, conseguita la maturità, saranno un nuovo banco di prova. Non potendo limitare il numero dei partecipanti, divenuto tale per una falsa pubblicizzazione della nobile arte, presentata come sicura attività remunerativa, è necessario ricercare tutti i mezzi per far emergere la meritocrazia. Nel futuro la speranza è che l accesso sia libero e garantito per fare emergere le passioni e le competenze; in questo modo si ricolloca al centro del sistema il paziente, verso il quale dedicare ogni attenzione fino all ultimo respiro della sua vita. 12

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14 Terapie targeted in Oncologia: sempre più al cuore del tumore DNA E REPLICAZIONE CELLULARE NON SONO PIÙ L UNICO POSSIBILE BERSAGLIO DELLE STRATEGIE TERAPEUTICHE ANTINEOPLASTICHE di Sergio Mancarella, Fabrizio Quarta, Cosimo Esposito, Alberto De Pascalis, Francesco De Riccardis, Vincenzo Liguori, Giuseppe Garrisi la parola ai colleghi O gni anno nel nostro Paese vengono colpiti da una neoplasia 270mila cittadini; le proiezioni evidenziano che nel 2011 saranno 400mila i nuovi casi registrati. Secondo l ultimo rapporto Istat, la mortalità per tumore diminuisce del 2 per cento circa all anno, ma nel caso del cancro polmonare tale diminuzione riguarda solo gli uomini mentre nelle donne i decessi sono aumentati dell 1,5 % a causa di una aumentata incidenza di tumori nel gentil sesso, in ragione di un aumento dell abitudine al fumo di sigaretta. Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte nei Paesi industrializzati sia fra gli uomini che fra le donne (rispettivamente oltre il 30% ed il 25% di tutti i decessi per tumore). In Italia è stato stimato che sono oltre le nuove diagnosi con oltre decessi annui. Nell ultima decade nel Salento si è registrato un aumento di incidenza della patologia neoplastica e di tumori del polmone in particolare, soprattutto nella provincia di Lecce. Anche la mortalità per cancro registra un aumento in Puglia ed in particolare nella provincia di Lecce. Il tasso di mortalità per cancro nel Salento è di poco inferiore a quello nazionale, anche se il trend è in aumento e questo dato appare correlato sicuramente alla maggiore vita media del cittadino salentino. La mortalità per tumore diminuisce del 2% circa all anno, ma nel caso del cancro polmonare la diminuzione riguarda solo gli uomini; nelle donne i decessi sono aumentati dell 1,5 % (Istat) Nel 2008, secondo i dati Istat, in provincia di Lecce si sono registrati 513 decessi per cancro polmonare: 442 uomini e 71 donne. Nel 2007 i decessi rilevati sono stati 436 di cui 381 uomini. Nel 2006 i decessi sono stati 488 di cui 436 uomini. Il più importante fattore di rischio nel tumore del polmone è rappresentato dal fumo di sigaretta: esiste infatti un chiaro rapporto dose-effetto, e questo vale anche per il fumo passivo, tra questa abitudine e la neoplasia. Ciò significa che più si è fumato (o più fumo si è respirato nella vita), maggiore è la probabilità di ammalarsi. Non vi è ancora accordo tra gli esperti sull opportunità di sottoporre a screening le persone che sono a rischio elevato perché fumatrici o ex fumatrici: la ragione è che non sempre gli screening sono efficaci, individuano il tumore precocemente e 14

15 consentono di effettuare terapie che aumentano effettivamente la durata di vita della persona. Studi sono ancora in corso per dimostrare l utilità di sottoporre i fumatori ultra cinquantenni a esami annuali come la Tac spirale o l esame citologico dello sputo. Sono disponibili anche alcuni marcatori nel sangue (tra cui alcuni ormoni) che consentono di valutare l evoluzione della malattia. Il dato positivo è che fortunatamente oggi si ottengono sopravvivenze sempre più lunghe ed una guarigione nella metà dei casi, grazie alla messa a punto di terapie sempre più efficaci. La principale novità nella terapia medica del cancro Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte nei Paesi industrializzati sia fra gli uomini che fra le donne. In Italia sono oltre le nuove diagnosi con oltre decessi annui è rappresentata dal fatto che il Dna e la replicazione cellulare non costituiscono più l unico possibile bersaglio delle strategie terapeutiche antineoplastiche. Il supe- 15

16 la parola ai colleghi Il più importante fattore di rischio nel tumore del polmone è rappresentato dal fumo di sigaretta: esiste un chiaro rapporto dose-effetto, e questo vale anche per il fumo passivo ramento della chemioterapia potrebbe infatti realizzarsi poiché, con il progredire della caratterizzazione biologica delle neoplasie, i diversi compartimenti e le diverse funzioni della cellula tumorale, come pure il microambiente tumorale, sono diventati il bersaglio di terapie sempre più specifiche. I recettori per i fattori di crescita e le vie di trasduzione del segnale intracellulare rappresentano il bersaglio della maggior parte dei nuovi farmaci antineoplastici. L azione di queste molecole è specifica e ciò le rende potenzialmente più efficaci e meno tossiche rispetto alla chemioterapia. Lo spettro d azione e però limitato a quei particolari sottogruppi di neoplasie che, pur condividendo il fenotipo istologico, dipendono da specifiche alterazioni molecolari. Dati derivati dalla recente ricerca clinica sostengono la possibilità di impiegare un ampia gamma di agenti indirizzati sui differenti bersagli molecolari. Va sottolineato il fatto che solo una minima parte delle molecole proposte dalla sperimentazione preclinica supera con successo la fase clinica degli studi randomizzati. Questo significa che la ricerca relativa alla biologia del cancro non ha ancora prodotto conoscenze sufficienti che permettano di selezionare i pazienti da trattare con farmaci diretti su specifici bersagli molecolari. Quali sono i bersagli dei nuovi farmaci intelligenti? recettori presenti sulla superficie cellulare. Questi recettori, qualora stimolati da fattori di crescita, appaiono coinvolti nella crescita, replicazione e differenziazione cellulare. L EGFR è composto essenzialmente da tre parti: extracellulare, transmembrana, citoplasmatica (1). La parte extracellulare contiene il sito di legame di molti fattori regolatori tra cui: EGF, transforming growth factor alpha (TGF-α), anphiregulin, heparin-binding ECF, betacellulin, epiregulin. La parte transmembrana, idrofobica, è la via di comunicazione fra la parte intra ed extra cellulare. La parte citoplasmatica contiene l attività tirosin kinasica che viene ad incrementarsi dopo il legame del fattore di crescita con la parte extracellulare. Questo determina la fosforilazione di altre attività tirosin kinasi, con una cascata di segnali intracellulari che comportano un aumento della proliferazione cellulare, della differenziazione, della migrazione, dell attività anti-apoptotica e quindi della trasformazione in fenotipo neoplastico.(2) Alcuni tipi di cancro in particolare polmone, prostata, colon, ovaio, testa, collo - iper-esprimono il recettore EGFR e questa iper-espressione è correlata EGFR (Epidermal growth factor receptor): bersaglio di superficie della cellula neoplasica Il recettore EGFR, fa parte di una ampia famiglia di 16

17 Oggi si ottengono sopravvivenze sempre più lunghe ed una guarigione nella metà dei casi, grazie alla messa a punto di terapie sempre più efficaci alla metastatizzazione del tumore e ad una prognosi negativa. L attivazione del recettore è implicata nei processi di sviluppo tumorale e alcuni fattori di crescita (definiti growth factors) quali l EGF, il transforming growth factor alfa (TGF-α) agiscono sul recettore, modulandone l azione. Quando il recettore è stimolato da questi fattori di crescita il risultato è l attivazione della cascata della tirosin-chinasi, ne consegue un meccanismo di trasduzione del segnale nel quale sono coinvolti diversi passaggi metabolici intracellulari che portano alla proliferazione cellulare e correlano con lo sviluppo tumorale. I tumori che iper-esprimono il recettore EGFR tendono ad essere più aggressivi con diminuzione della sopravvivenza dei pazienti. Contro questi tumori la ricerca clinica ha sviluppato l uso di anticorpi monoclonali, diretti contro il dominio extracellulare di EGFR e l uso di piccole molecole dirette contro la funzione Tirosin Kinasi di EGFR. Questi farmaci distruggono così le cellule tumorali, senza danneggiare in misura rilevante le cellule normali. Quando l anticorpo monoclonale riconosce la proteina, vi si unisce saldamente. In questo modo blocca la trasduzione del segnale a valle impedendo processi vitali per la cellula neoplastica e altresì stimola il sistema immunitario dell organismo ad aggredire le cellule neoplastiche e può anche indurre le cellule ad autodistruggersi. A volte agli anticorpi monoclonali è attaccato un farmaco antitumorale o una sostanza radioattiva. Ciò ha lo scopo di attuare il trattamento direttamente sulla cellula tumorale (terapia mirata). VEGF Con la terminologia fattore di crescita dell endotelio vascolare (in inglese vascular endothelial growth factor, da cui la sigla VEGF) si usa indicare una specifica sottofamiglia di fattori di crescita coinvolta sia nella vasculogenesi (intesa come genesi ex novo di un sistema circolatorio in età embrionale) sia nell angiogenesi (la formazione di vasi da strutture già esistenti). Il VEGF espresso in modo continuo è il mediatore chiave dell angiogenesi e della progressione tumorale. Terapie anti-vegf sono importanti quindi nel trattamento di determinati tumori e di altre patologie: possono coinvolgere anticorpi monoclonali o molecole atte a inibire la tirosina-chinasi coinvolta nei suoi recettori specifici. HER 2 /neu Con l acronimo HER2/neu viene identificato il fattore di crescita epidermico umano associato al recettore 2; HER2/neu appartiene alla famiglia delle proteine ErbB, più comunemente conosciuta come la famiglia 17

18 la parola ai colleghi I recettori per i fattori di crescita e le vie di trasduzione del segnale intracellulare rappresentano il bersaglio della maggior parte dei nuovi farmaci antineoplastici dei recettori epidermici dei fattori di crescita. La proteina HER2/neu viene codificata dal gene ErbB2. HER2 è una proteina a funzione di recettore di membrana, posizionata esternamente alla cellula (faccia esterna), ed è associata al recettore tirosin chinasico. Risulta amplificato nel 25% - 30% dei tumori mammari. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come: il cancro ovarico, tumore dello stomaco e nelle forme aggressive di cancro all utero. Novità nella terapia dei tumori Il cancro colorettale si sviluppa attraverso un progressivo accumulo di alterazioni genetiche ed epigenetiche che determinano la trasformazione del normale epitelio colico ad adenocarcinoma. Da molti studi è emerso il ruolo dell attività dell EGFR nell iniziazione del processo neoplastico.(3) Spesso viene descritta una mutazione a carico del gene EGFR con conseguente autofosforilazione spontanea dell EGFR, indipendentemente dall azione del ligando, e avvio della cascata che porterà alla trasformazione neoplastica. Questa forma di EGFR mutata è espressa in varie neoplasie umane e quando presente è associato ad un fenotipo neoplastico più aggressivo. (4) Altro fenomeno coinvolto nella crescita neoplastica e nella progressione è l angiogenesi, processo di formazione di nuovi vasi sanguigni. (5,6) Numerosi approcci strategici sono stati tentati per bloccare sia l EGFR che il VEGFR. Ad esempio per bloccare la parte extracellulare del recettore sono stati utilizzati anticorpi monoclonali che interferiscono direttamente con il segnale recettoriale, mentre la parte intracellulare è bloccata da piccole molecole che interferiscono con l attività catalitica tirosin kinasica.(7) Il Cetuximab (C 225) è un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro la parte recettoriale extracellulare dell EGFR. La principale tossicità di Cetuximab in monoterapia o in combinazione è rappresentata da una eruzione acneiforme che interessa circa l 80% dei pazienti e meno frequentemente da una reazione allergica. Uno studio di fase II ha valutato la combinazione di Cetuximab con Irinotecan in pazienti con cancro colo-rettale in progressione dopo trattamento con Fluorouracile ed Irinotecan ed il cui tumore iperesprimeva l EGFR all immunoistochimica. Tra i 120 pazienti trattati si è avuta una risposta obiettiva del 22.5%. (8) Un altro studio ha valutato l attivita di Cetuximab in monoterapia nello stesso subset di pazienti, ottenendo il 9% di risposte parziali ed il 37% di stabilità di malattia. (9) Rosenberg et al. hanno trattato pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia con la combinazione di Cetuximab con Irinotecan, acido folinico e fluorouracile con schedula settimanale ottenendo il 44% di risposte parziali. (10) Cunningham et al hanno randomizzato 329 pazienti a ricevere Cetuximab (400 mg/mq, prima somministrazione e successivamente 250 mg/mq settimanalmente) in combinazione con Irinotecan o Cetuximab in monoterapia, con la possibilità di crossover al braccio della combinazione per i pazienti in progressione con Cetuximab da solo. Il tasso di risposte è stato significativamente maggiore nel braccio di combinazione (22.9% vs 10.8% P=0.007 ). Il tempo mediano alla progressione è stato significativamente più lungo nel braccio di combinazione (4.1 vs 1.5 mesi P< ). Non è stata evidenziata differenza in sopravvivenza tra i due bracci probabilmente a causa del crossover terapeutico.(11) 18

19 Bevacizumab (Avastin) è un anticorpo monoclonale diretto contro VEGF. Esso blocca il legame di VEGF con il suo recettore ed in studi preclinici si è evidenziata una inibizione della crescita neoplastica nei topi. Kabbinavar et al. in uno studio randomizzato di fase II hanno trattato 104 pazienti con cancro colorettale avanzato con la combinazione Fluorouracile/ac. folinico con o senza Bevacizumab basse dosi (5 mg/kg ogni 2 settimane) o alte dosi (10 mg/kg ogni 2 settimane). Il tasso di risposte ed il tempo a progressione sono stati significativamente migliori nei bracci di trattamento con Bevacizumab: 17% per FU/LV, 40% per FU/LV e basse dosi di Bevacizumab, 24% per FU/LV ed alte dosi di Bevacizumab (per il tasso di risposte), 5.2 mesi, 9.0 mesi, 7.2 mesi (per il tempo a progressione). (12) Hurwitz et al.(13) hanno condotto uno studio di fase III randomizzato tra Irinotecan, fluoro-folato +/- bevacizumab vs Fluoro-folato + bevacizumab in pazienti naive. La progressione libera da malattia è stata di 10.6 mesi per la combinazione contenente Bevacizumab vs 6.2 mesi per quella non contenente l anticorpo monoclonale.e stato inoltre osservato un aumento della sopravvivenza globale a favore della combinazione contenete Bevacizumab: 20.3 mesi vs 15.3 mesi (Fig 1.) Ultimamente vi è stato uno sviluppo nelle conoscenze dei meccanismi molecolari che regolano l insorgenza e lo sviluppo della neoplasia e sono state sviluppate nuove molecole che riconoscendo bersagli molecolari specifici, possono bloccare la crescita neoplastica Il trattamento medico del cancro del polmone non microcitoma avanzato è stato incentrato nel recente passato, ed è ancora incentrato sulla chemioterapia antiblastica contenente il Cisplatino associato ad un agente chemioterapico di 3 generazione quale il paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina. Il 30% circa dei pazienti trattati in 1 linea con una di tali combinazioni ottiene una risposta clinica ed il tempo alla progressione di malattia è tra i quattro e i sei mesi. Ultimamente vi è stato uno sviluppo nelle conoscenze dei meccanismi molecolari che regolano l insorgenza e lo sviluppo della neoplasia. Di conseguenza sono state sviluppate nuove molecole che riconoscendo bersagli molecolari specifici, possono bloccare la crescita neoplastica. Questo rappresenta una delle innovazioni nella ricerca di farmaci antitumorali. Anche per questo tumore vi sono farmaci biologici che agiscono sull EGFR e farmaci che agiscono sul VEGF. Rispetto ai trattamenti chemioterapici, l uso di queste nuove molecole richiede una rigorosa selezione dei pazienti, in quanto non sono efficaci sulla popolazione generale dei pazienti. A dicembre 2010 sono stati pubblicati quattro studi randomizzati che hanno confrontato il farmaco biologico gefitinib alla chemioterapia standard contenente cisplatino in pazienti affetti da cancro polmonare non microcitoma avanzato. Due di questi studi hanno 19

20 Vi è una marcata variabilità di risultati tra gli studi clinici controllati e di risposta alla terapia del singolo paziente nell ambito della pratica clinica, così come nell incidenza e severità degli effetti collaterali clinico-biologiche quali: mutazione di EGFR, etnia asiatica, adenocarcinoma, stato di non fumatore. In questo subset di pazienti, il farmaco biologico Gefitinib è stato associato ad un risultato migliore: aumento del tempo a progressione di malattia (12 vs otto mesi), tasso di risposte più alto (71,2% vs 47,3%), più favorevole profilo di tossicità e miglior qualità di vita. (14) (fig. 2,3) Conclusioni Oggigiorno l uso routinario degli agenti chemioterapici e biologici (targeted agents) nel trattamento del cancro avanzato ha determinato rispetto al decennio scorso, un tasso di risposte cliniche molto più elevate (dal 30 % al 50% circa) ed una sopravvivenza globale più che raddoppiata. Le targeted therapies, quali gli agenti antiangiogenetici (Bevacizumab,Vatalanib ed altri ) e anti EGFR (Cetuximab, Gefitini, Erlotinib ed altri) hanno dimostrato attività antitumorale come singoli agenti, ma sono sempre più associati agli agenti chemioterapici tradizionali offrendo una nuova opzione terapeutica per i pazienti. Tuttavia vi è una marcata variabilità di risultati tra gli studi clinici controllati e di risposta alla terapia del singolo paziente nell ambito della pratica clinica, così come nell incidenza e severità degli effetti collaterali. Lo studio più accurato dei markers molecolari e la parola ai colleghiselezionato i pazienti in base a precise caratteristiche Fig. 2. Fig.3. del profilo farmacogenomico potrà predire quali particolari pazienti potranno beneficiare di tali opportunità terapeutiche, anche considerando l alto costo economico di tali farmaci. E necessario pertanto una validazione di tali fattori predittivi in trials clinici prospettici per permettere così una razionale e sistematica individualizzazione delle targeted therapies. 20