Corso ECM a distanza a cura di Imagine

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1 PER I NOTRI LETTORI Corso ECM a distanza a cura di Imagine Imagine s.r.l. è provider ECM/CPD accreditato presso Regione Lombardia (provider n. RL0118, decreto D.G. anità n 5929 del 05/06/2007) ed è azienda con istema Gestione Qualità per l educazione medica certificato secondo la norma UNI EN IO 9001/2000. I grandi argomenti di diagnosi differenziale Responsabile scientifico del corso: Angelo Ravelli Corso costituito da sei moduli didattici e valido 12 crediti ECM Per il superamento del test di valutazione dell apprendimento è necessario rispondere correttamente al 70% delle domande proposte (7 su 10). L erogazione dei crediti ECM avverrà solo al completamento dell ultimo modulo previsto (mese di dicembre), previo superamento dei moduli precedenti. Requisiti tecnici per la partecipazione al corso online PC con connessione attiva a Internet. oftware di navigazione (browser - es. Internet Explorer 5.0 o successivi). tampante per stampa attestato ECM (opzionale). Istruzioni per ottenere i crediti ECM Collegarsi al sito Internet alla sezione Il Pediatra. Digitare il Codice Abbonato e la Password stampati in alto a destra sull etichetta di spedizione della rivista e compilare l apposita cheda di adesione con i propri dati personali. Rispondere ai questionari online pubblicati insieme ai fascicoli. Conoscere immediatamente l esito del test di valutazione apprendimento e, al termine dell ultimo questionario, stampare e salvare l attestato ECM. Una lista di domande frequenti e tutte le informazioni aggiuntive a disposizione sul sito alla sezione Il Pediatra. Modulo Didattico 1 Febbre e reumatologia ara Queirolo, Marco Gattorno, Angelo Ravelli Dipartimento di cienze Pediatriche G. De Toni, Università degli tudi di Genova e IRCC G. Gaslini, Genova Per informazioni: Tecniche Nuove, tel Il Pediatra febbraio

2 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 ara Queirolo Marco Gattorno Angelo Ravelli Dipartimento di cienze Pediatriche G. De Toni, Università degli tudi di Genova e IRCC G. Gaslini, Genova Febbre e reumatologia La febbre è un sintomo frequente nell età pediatrica ed è il più delle volte inerente a un processo infettivo. In questo contesto la sintomatologia febbrile ha generalmente breve durata e si risolve con la guarigione della malattia sottostante. A volte, tuttavia, la febbre mostra andamento persistente, non ha eziologia immediatamente dimostrabile e non regredisce o risponde in maniera insufficiente ai trattamenti antipiretici e antibiotici. Un quadro febbrile con queste caratteristiche può sottendere una patologia neoplastica e richiedere, pertanto, un sollecito chiarimento diagnostico. Non di rado, tuttavia, una febbre protratta di eziologia sconosciuta si rivela secondaria a una malattia infiammatoria o, più in generale, reumatologica. In questa eventualità l orientamento diagnostico può essere difficile in quanto la diagnosi differenziale abbraccia un ampio gruppo di condizioni, la sintomatologia di accompagnamento è spesso aspecifica e non esistono test di laboratorio diagnostici. Il riconoscimento di queste patologie si basa, pertanto, su un accurato processo di esclusione, sul corretto inquadramento dei sintomi clinici e sull impiego oculato degli accertamenti diagnostici. Un capitolo del tutto peculiare, in questo ambito, è rappresentato dalle cosiddette sindromi autoinfiammatorie, la cui diagnosi è oggi facilitata dalla precisa definizione delle basi genetiche. Nel presente lavoro vengono passate in rassegna le malattie infiammatorie e reumatologiche nelle quali può manifestarsi febbre e, per ciascuna di esse, vengono evidenziate le caratteristiche distintive della sintomatologia febbrile e gli elementi clinici più utili per l orientamento diagnostico. Artrite idiopatica giovanile L artrite idiopatica giovanile (AIG) è una malattia eterogenea, che viene classificata in sottotipi differenti in base alle caratteristiche cliniche presenti nei primi 6 mesi di malattia (tabella I). La febbre è presente quasi esclusivamente nella forma Riassunto La febbre è una condizione frequente nel bambino e nell adolescente ed è in genere secondaria a processi infettivi. In queste situazioni la sintomatologia febbrile ha di solito breve durata e regredisce con la risoluzione della malattia sottostante. Quando la febbre assume andamento persistente, non ha eziologia immediatamente dimostrabile e non risponde ai trattamenti antipiretici e antibiotici può essere, viceversa, in causa una malattia sistemica, di tipo neoplastico o infiammatorio. L orientamento diagnostico in questi casi può essere difficile in quanto la diagnosi differenziale è assai ampia. Una causa peculiare di accessi febbrili ricorrenti è rappresentata dalle cosiddette sindromi autoinfiammatorie, la cui diagnosi è oggi facilitata dalla conoscenza delle basi genetiche. Nel presente lavoro vengono passate in rassegna le principali malattie infiammatorie-reumatologiche nelle quali può manifestarsi febbre e, per ciascuna di esse, vengono evidenziate le caratteristiche cliniche distintive e gli elementi diagnostici più utili. ummary Fever is a frequent symptom in children and adolescents and is commonly related to an infectious process. In these cases, fever usually lasts for a few days and resolves with the recovery of the underlying disease. A persistent fever of unknown etiology that does not respond to antipyretic or antibiotic therapy may be due to a neoplastic or inflammatory illness. In such instances, the recognition of the origin of fever can be difficult because the differential diagnosis is wide. A peculiar cause of recurrent edpisodes of fever is represented by the so-called autoinflammatory syndromes, whose diagnosis is nowadays facilitated by the identification of the genetic background. In the present paper, we review the main inflammatory reumatologic conditions that may cause fever in children or adolescents and highlight, for each of them, the distinctive features and the main diagnostic clues. A Parole chiave febbre, bambino, adolescente, malattie reumatiche, sindromi autoinfiammatorie A Keywords fever, children, adolescents, rheumatic diseases, autoinflammatory syndromes 28 Il Pediatra febbraio 2009

3 Tabella I - Classificazione dell artrite idiopatica giovanile e frequenza, età d esordio e rapporto femmine/maschi nelle diverse forme cliniche Forma clinica Frequenza Età d esordio Rapporto femmine/maschi Artrite sistemica 4-17% Tutta l età pediatrica F=M Oligoartritie 27-56% Esordio precoce; picco tra 2 e 4 anni F>>>M Poliartrite fattore reumatoide-positiva 2-7% Tarda infanzia o adolescenza F>>M Poliartrite fattore reumatoide-negativa 11-28% Distribuzione bimodale: picco precoce tra 2 e 4 anni e picco tardivo tra 6 e 12 anni Artrite associata a entesite 3-11% Età scolare o adolescenza M>>F F>>M Artrite psoriasica 2-11% Distribuzione bimodale: picco precoce in età prescolare e picco tardivo tra 9 e 11 anni F>M Artrite indifferenziata 11-21% - - sistemica, di cui rappresenta la manifestazione clinica più caratteristica. La febbre costituisce, infatti, assieme all artrite, il criterio diagnostico fondamentale nella corrente classificazione di questa malattia. econdo i criteri vigenti, la diagnosi di AIG sistemica richiede la presenza di artrite, preceduta o accompagnata da febbre che duri da almeno 2 settimane, abbia avuto decorso quotidiano per almeno 3 giorni consecutivi e sia associata a una o più delle rimanenti manifestazioni sistemiche (rash, linfoadenopatia generalizzata, epatomegalia, splenomegalia o sierosite). La febbre dell AIG sistemica ha tipicamente andamento intermittente ed è connotata da puntate elevate, sino a gradi centigradi. Decorre con uno o due picchi giornalieri, che insorgono di solito la sera o nel tardo pomeriggio e sono seguiti da rapida defervescenza, con ritorno della temperatura nell ambito o, addirittura, al di sotto dei livelli normali (figura 1). La febbre può accompagnarsi a brividi e ad astenia, ma il bambino appare di solito in condizioni generali sorprendentemente buone nei periodi di apiressia. Questo elemento può essere molto utile per differenziare l AIG sistemica da patologie settiche o neoplastiche, nelle Figura 1 - Curva termica in un paziente con artrite idiopatica giovanile sistemica Il Pediatra febbraio

4 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 2 L aspirato midollare mostra un immagine di emofagocitosi macrofagica in un caso di AM Tabella II - Diagnostica differenziale dell artrite idiopatica giovanile sistemica Infezioni epsi Endocardite batterica Brucellosi Febbre tifoide Leishmaniosi Infezioni virali Neoplasie Linfomi Neuroblastoma Febbre reumatica Malattie infiammatorie reumatologiche Lupus eritematoso sistemico Malattia di Kawasaki Panarterite nodosa Malattie infiammatorie croniche dell intestino Malattia di Castleman indromi autoinfiammatorie 30 Il Pediatra febbraio 2009 quali la curva termica può presentare un pattern del tutto simile, ma il benessere del bambino è costantemente compromesso. Ciò nonostante, il quadro clinico generale di questa forma di AIG può essere difficilmente distinguibile da quello di altre malattie sistemiche, soprattutto nella fase antecedente alla comparsa dell artrite (tabella II). Nei casi di AIG sistemica a decorso monociclico, la sintomatologia febbrile regredisce, dopo un intervallo più o meno lungo, con la risoluzione della malattia. Nei pazienti con decorso cronico continuo, che rappresentano circa la metà del totale, la febbre può, viceversa, avere decorso persistente o riapparire in coincidenza con riaccensioni della malattia oppure attenuarsi progressivamente per lasciare il campo a una poliartrite con evoluzione spesso aggressiva e destruente. La febbre costituisce una manifestazione clinica fondamentale anche della complicanza potenzialmente più grave dell AIG sistemica, la sindrome da attivazione macrofagica (AM). L insorgenza di questa condizione, che ha di solito esordio acuto e può avere esito rapidamente fatale, è, tuttavia, contrassegnata da un cambiamento del pattern della febbre, che da intermittente diviene continua. Accanto alla febbre, la AM è caratterizzata clinicamente da epatosplenomegalia ingravescente, manifestazioni emorragiche, segni di sofferenza cerebrale e, nei casi più gravi, insufficienza multi-organo. Le tipiche anomalie di laboratorio sono rappresentate da diminuzione repentina della conta dei globuli bianchi e delle piastrine, anemizzazione acuta, elevazione degli enzimi epatici, ipofibrinogenemia associata a coagulopatia da consumo, ipertrigliceridemia, iponatremia e importante elevazione dei livelli di ferritina. i manifesta spesso un calo paradosso della velocità di eritrosedimentazione, secondario alla epatopatia e alla ipofibrinogenemia. L elemento diagnostico fondamentale della AM è la dimostrazione

5 di immagini diffuse di emofagocitosi macrofagica nell aspirato midollare (figura 2). i ritiene che questa sindrome sia secondaria all attivazione e proliferazione incontrollata di T linfociti e macrofagi, che porta al rilascio di quantità imponenti di citochine pro-infiammatorie, in particolare interleuchina-1, interleuchina-6, interferoneγ e tumor necrosis factor (TNF)-α. ono stati recentemente proposti dei criteri diagnostici preliminari della AM, che possono fornire un aiuto a riconoscere precocemente la sindrome nei casi dubbi (tabella III). Una elevazione termica può occasionalmente far parte del quadro clinico iniziale dell AIG poliarticolare. i tratta in genere di una febbricola, a volte accompagnata a inappetenza, astenia, scarso accrescimento e calo ponderale. Possono coesistere lieve epatosplenomegalia o linfoadenopatia, meno pronunciate rispetto alla forma sistemica. Le manifestazioni extra-articolari sono inusuali nell AIG oligoarticolare, con l eccezione dell iridociclite cronica. La febbre non si osserva di regola nell artrite psoriasica e nell artrite associata a entesite. Lupus eritematoso sistemico La maggior parte dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LE) sviluppa una sintomatologia febbrile, soprattutto all esordio della malattia, ma spesso anche durante successive esacerbazioni. La febbre si accompagna di solito a sintomi costituzionali non Tabella III - Criteri diagnostici preliminari della sindrome da attivazione macrofagica nell artrite idiopatica giovanile sistemica Criteri di laboratorio 1. Diminuzione della conta piastrinica ( /mm 3 ) 2. Elevazione della GOT (>59 U/L) 3. Diminuzione della conta dei globuli bianchi ( 4.000/mm 3 ) 4. Ipofibrinogenemia ( 250mg/dl) Criteri clinici specifici, come malessere generale, astenia e perdita di peso, e alle manifestazioni cliniche tipiche della patologia di base (tabella IV). La febbre è in genere moderata (37-38,5 gradi centigradi) e ha decorso intermittente o continuo. Occasionalmente la temperatura raggiunge livelli più elevati (39-40 gradi centigradi), in genere nei casi in cui l interessamento multisistemico è particolarmente florido. Quando si manifesta febbre in un paziente con LE è sempre necessario considerare che la sua comparsa può essere l espressione di una complicanza infettiva piuttosto che della malattia sistemica. La differenziazione tra queste due evenienze può essere difficile, soprattutto quando il LE è clinicamente attivo. Un utile ausilio diagnostico può essere fornito dalla determinazione della proteina C-reattiva, spesso normale o poco aumentata nelle fasi di attività della malattia, ma di solito marcatamente elevata in caso di infezione. Un altra condizione che può determinare febbre nei pazienti con LE è la AM, una complicanza probabilmente sotto-diagnosticata, ancorché meno frequente che nell AIG sistemica. Dermatomiosite giovanile La febbre viene osservata all esordio nei casi di dermatomiosite giovanile (DMG) a insorgenza acuta, che rappresentano circa i 2/3 del totale, mentre è di solito assente nei pazienti con esordio subacuto o insidioso. La febbre può raggiungere valori elevati (38-40 gradi centigradi) e si associa sovente a inappetenza, malessere e calo ponderale. È importante considerare l ipotesi di una DMG nel bambino con astenia marcata e dolore muscolare in quanto sono segnalati con frequenza errori o ritardi diagnostici, soprattutto nei bambini più piccoli. La diagnosi è facilitata dalla identificazione delle classiche manifestazioni cutanee della malattia, che sono rappresentate dal rash eliotropo in regione periorbitaria (a volte associato a un rash malare simile a quello del 1. Interessamento del sistema nervoso centrale (irritabilità, disorientamento, letargia, cefalea, convulsioni, coma) 2. Emorragie (porpora, facile sviluppo di ematomi, sanguinamento mucoso) 3. Epatomegalia ( 3 cm dall arcata costale) Criterio istopatologico Evidenza di emofagocitosi macrofagica nell aspirato midollare Definizione diagnostica La diagnosi di sindrome da attivazione macrofagica richiede la presenza di almeno 2 criteri di laboratorio oppure di almeno 2 o 3 criteri clinici e/o di laboratorio. Un aspirato midollare per la dimostrazione di emofagocitosi può essere necessario soltanto nei casi dubbi Raccomandazioni I criteri sono utilizzabili soltanto in caso di artrite idiopatica giovanile sistemica in fase attiva. I livelli dei parametri di laboratorio hanno soltanto valore orientativo Quando si manifesta febbre in un paziente con LE è sempre necessario considerare che la sua comparsa può essere l espressione di una complicanza infettiva piuttosto che della malattia sistemica Il Pediatra febbraio

6 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 3 - Papule di Gottron alle mani in un paziente con dermatomiosite giovanile LE), dalle lesioni eritemato-desquamative sulle superfici estensorie delle dita delle mani (cosiddetto segno di Gottron) (figura 3) e dall eritema periungueale. clerodermia Nella sclerodermia sistemica la febbre è assai infrequente e l esordio è, in genere, connotato dalla comparsa di un fenomeno di Raynaud e dall assottigliamento e indurimento della cute delle dita delle mani e del volto. Con il progredire della malattia, vengono coinvolti gli organi viscerali, nei quali lo sviluppo di fibrosi può produrre un danno anatomico e funzionale irreversibile. L interessamento d organo più temibile è quello del polmone, dove si può generare una fibrosi interstiziale progressiva che rappresenta la più frequente causa di morte. La febbre non fa parte del quadro delle forme localizzate di sclerodermia, dove le lesioni sono limitate alla cute e ai tessuti molli sottocutanei. Tabella IV - Criteri di classificazione del lupus eritematoso sistemico dell American College of Rheumatology 1. Rash malare 2. Rash discoide 3. Fotosensibilità 4. Ulcere orali 5. Artrite 6. ierosite 7. Nefrite 8. Interessamento neurologico 9. Alterazioni ematologiche: leucopenia, linfopenia, anemia emolitica, trombocitopenia. 10. Interessamento immunologico: fenomeno LE, anticorpi anti-dna, anticorpi anti-m 11. Anticorpi anti-nucleo 32 Il Pediatra febbraio 2009

7 Tabella V - Criteri diagnostici della malattia di Kawasaki Febbre (39-40 ºC, non responsiva alla terapia antibiotica) persistente per almeno 5 giorni, più almeno 4 delle seguenti manifestazioni cliniche: 1. Iperemia congiuntivale bilaterale senza essudato 2. Esantema polimorfo (principalmente al tronco, non vescicoloso) 3. Alterazioni delle labbra o della mucosa orale (iperemia o fissurazione delle labbra, lingua a fragola, iperemia diffusa del cavo orale o del faringe) 4. Alterazioni delle estremità (fase acuta: eritema del palmo delle mani e/o della pianta dei piedi; edema delle mani e/o dei piedi nella fase acuta; fase sub-acuta: desquamazione cutanea periungueale) 5. Linfoadenopatia cervicale (di diametro maggiore di 1,5 cm) di solito monolaterale La diagnosi richiede l esclusione di altre malattie con caratteristiche cliniche simili. In caso di dimostrazione ecocardiografica di alterazioni coronariche, la diagnosi può essere posta anche in pazienti con febbre persistente per almeno 5 giorni e meno di 4 dei rimanenti criteri Vasculiti sistemiche La sindrome di choenlein-henoch costituisce, assieme alla malattia di Kawasaki, la vasculite sistemica più frequente in età pediatrica. È caratterizzata da un rash purpurico localizzato prevalentemente agli arti inferiori e ai glutei (figura 4, pagina 35), accompagnato da artrite/artralgia a carico delle grandi articolazioni, interessamento gastrointestinale e nefropatia. L esordio è in genere acuto e può essere accompagnato da segni costituzionali, di cui può far parte una febbricola. La malattia di Kawasaki è caratterizzata da un processo infiammatorio acuto che colpisce i vasi di piccolo e medio calibro di tutto l organismo, ma produce elettivamente danno vascolare a livello delle arterie coronarie. Lo sviluppo di aneurismi coronarici rappresenta, infatti, la complicanza più temibile della malattia. La febbre costituisce il criterio diagnostico fondamentale e deve essere presente, in associazione ad almeno 4 delle altre manifestazioni cliniche principali (iperemia congiuntivale, esantema polimorfo, alterazioni delle labbra o della mucosa orale, alterazioni delle estremità e linfoadenopatia cervicale), per consentire la diagnosi di certezza della malattia (tabella V). La febbre è sempre presente all esordio ed è in genere elevata (39-40 gradi centigradi) e continua. È scarsamente sensibile agli antipiretici e, per definizione, resistente alla terapia antibiotica. e non viene avviato un trattamento specifico, la febbre dura 1-2 settimane, ma può persistere fino a più di un mese. Nei casi responsivi alle immunoglobuline endovena, la febbre scompare in genere nell arco di ore. La diagnosi della malattia di Kawasaki può non essere semplice quando la febbre si manifesta nel contesto di forme incomplete o atipiche. Una febbre di origine sconosciuta si inserisce spesso nel quadro d esordio di una panarterite nodosa, assieme a malessere generale, astenia, perdita di peso, dolori addominali e muscolari e lesioni cutanee. La febbre è abitualmente remittente e può essere modesta ma anche elevata. La panarterite nodosa coinvolge prevalentemente i vasi arteriosi di piccolo e medio calibro è può determinare una sintomatologia proteiforme, intrinseca alla sua natura multisistemica. Esiste una forma apparentemente autonoma di panarterite, denominata panarterite cutanea, nella quale la sintomatologia è limitata a febbre, manifestazioni cutanee (porpura, lesioni nodulari, livedo reticularis) e artromialgie e non vi è interessamento di organi viscerali, Anche la granulomatosi di Wegener può esordire con sintomi non specifici, come febbricola, malessere generale e calo La malattia di Kawasaki è caratterizzata da un processo infiammatorio acuto che colpisce i vasi di piccolo e medio calibro di tutto l organismo, ma produce elettivamente danno vascolare a livello delle arterie coronarie. Lo sviluppo di aneurismi coronarici rappresenta, infatti, la complicanza più temibile della malattia Il Pediatra febbraio

8 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 È noto come l arterite di Takayasu possa decorrere per molto tempo, sino ad alcuni anni, soltanto con sintomi vaghi e mal definiti, come febbre, malessere, astenia, artralgie e fugaci disturbi visivi. In questi casi la diagnosi viene a volte posta nel momento della comparsa improvvisa di eventi vascolari acuti ponderale. i tratta di una vasculite granulomatosa che interessa i vasi arteriosi e venosi di piccolo e medio calibro. È connotata dal coinvolgimento delle alte vie respiratorie, dallo sviluppo di infiltrati polmonari e da una glomerulonefrite necrotizzante e rapidamente progressiva. È noto come l arterite di Takayasu, che colpisce elettivamente le arterie di grosso calibro, in particolare l arco aortico e i suoi rami principali, possa decorrere per molto tempo, sino ad alcuni anni, soltanto con sintomi vaghi e mal definiti, come febbre, malessere, astenia, artralgie e fugaci disturbi visivi. In questi casi la diagnosi viene a volte posta nel momento della comparsa improvvisa di eventi vascolari acuti, a volte catastrofici, come uno stroke cerebrale, una grave crisi ipertensiva o uno scompenso cardiaco congestizio. In generale, l associazione di febbre ed elevazione dei parametri di fase acuta con alterazioni cardio-vascolari, lesioni cutanee purpuriche, infiammatorie o ischemiche, manifestazioni neurologiche atipiche, emorragie polmonari o sintomatologia addominale acuta, soprattutto se di natura ischemica o emorragica, deve indurre a considerare l ipotesi diagnostica di una vasculite sistemica. arcoidosi La sarcoidosi è una malattia granulomatosa multisistemica di origine sconosciuta. In età pediatrica la sarcoidosi si manifesta con due quadri distinti a seconda dell età di insorgenza. Vi è una forma a esordio precoce, che compare di solito entro i primi 4-5 anni di vita ed è caratterizzata dalla triade di poliartrite granulomatosa, uveite e rash papulo-eritematoso e dall assenza di coinvolgimento polmonare. In questa forma la febbre e di solito scarsa o assente. Di questa condizione esiste una variante, clinicamente identica, ma a trasmissione familiare, denominata sindrome di Blau. Nei bambini in età scolare e negli adolescenti si osserva, viceversa, un quadro clinico del tutto simile alla sarcoidosi dell adulto, connotato da adenopatia ilare, infiltrati polmonari e manifestazioni sistemiche, come febbre, sudorazione notturna e perdita di peso. È stato recentemente chiarito che la sarcoidosi a esordio precoce e la sindrome di Blau costituiscono un unica malattia, sia dal punto di vista clinico sia sotto il profilo genetico, e ne è stata proposta l unificazione nosografia sotto la denominazione di artrite granulomatosa infantile. Questa condizione è oggi classificata nell ambito delle sindromi autoinfiammatorie (vedi oltre). Malattia di Behçet i tratta di una vasculite cronica, clinicamente atipica rispetto alle classiche vasculiti sistemiche, che colpisce prevalente il giovane adulto ed è rara in età pediatrica. È definita dalla triade di stomatite afosa (figura 5, pagina 36), ulcerazioni genitali e uveite, ma il quadro clinico può essere reso più complesso dalla possibile insorgenza di un ampia ed eterogenea gamma di altre manifestazioni cliniche, come lesioni cutanee, artrite, coinvolgimento del sistema nervoso centrale, trombosi vascolari, sintomi gastrointestinali e interessamento renale. I sintomi generali, tra cui la febbre, sono infrequenti e non caratteristici. Artrite settica L artrite settica è una flogosi articolare causata dall entrata diretta di germi piogeni nell articolazione. Le manifestazioni cliniche principali sono conseguenti alla flogosi acuta dell articolazione interessata, che appare tumefatta, calda e a volte con cute eritematosa. Il dolore articolare, estremamente severo, determina una limitazione notevole, spesso completa, della mobilizzazione passiva ed attiva dell articolazione colpita. La sintomatologia locale è generalmente accompagnata da segni sistemici, come febbre, generalmente elevata (39-40 gradi centigradi) e continua, vomito e cefalea. Nel neonato, la diagnosi di artrite settica è spesso difficile perché i sintomi generali possono essere sfumati e limitarsi a irritabilità e inappetenza. 34 Il Pediatra febbraio 2009

9 Malattia di Lyme La malattia di Lyme è una malattia multisistemica causata da una spirocheta (Borrelia burgdorferi) trasmessa da una zecca (Ixodes damnini). i sviluppa in stadi che possono comparire isolatamente o, più raramente, sovrapporsi. Nelle fasi precoci è presente un tipico rash anulare (cosiddetto eritema migrante), che rappresenta la prima e più comune manifestazione clinica della malattia ed è secondario alla diffusione della spirocheta a livello della cute che circonda il morso della zecca. Questa lesione si espande uniformemente o in cerchi concentrici e tende in un secondo tempo a regredire gradualmente. In concomitanza con le lesioni cutanee compaiono spesso sintomi simil-influenzali, con febbre, brividi, artro-mialgie, cefalea, malessere generale e astenia. Occasionalmente la malattia di Lyme può esordire con la sola sintomatologia simil-influenzale, in assenza dell eritema migrante. Allo stadio iniziale segue la fase della diffusione ematogena della spirocheta, durante la quale si possono sviluppare altre manifestazioni cliniche, come lesioni cutanee eritematose diffuse, tumefazioni articolari o la cosiddetta neuroborreliosi, connotata principalmente da meningite linfocitaria o paralisi dei nervi cranici. Anche in questa fase è spesso presente febbre, accompagnata da prostrazione, artromialgie, cefalea, nausea e vomito. Nel terzo stadio, dell infezione persistente, predomina, viceversa, l artrite, che coinvolge per lo più le grandi articolazioni, specie le ginocchia. L artrite può divenire cronica e determinare lesioni erosive della cartilagine articolare. Artriti virali e sinovite transitoria dell anca Una sintomatologia di tipo artritico può accompagnare o seguire numerose malattie virali. La maggior parte dei virus responsabili di artropatie appartiene al gruppo dei Togavirus. In generale, nelle flogosi virali, l artralgia è più comune dell artrite vera e propria, e vi è febbre, di solito lieve o moderata. Febbre di grado modesto e irritabilità si osservano spesso nei bambini con sinovite transitoria dell anca, una patologia infiammatoria idiopatica dell articolazione coxo-femorale spesso preceduta da una infezione aspecifica delle vie respiratorie superiori, generalmente di eziologia virale. Figura 4 - Rash purpurico in una bambina con sindrome di choenlein-henoch Osteomielite cronica multifocale ricorrente i tratta di una condizione di eziologia sconosciuta che può mimare clinicamente una osteomielite da piogeni. ebbene si sospetti che un virus, una Chlamydia, un Mycoplasma o un germe a bassa virulenza siano responsabili della malattia, le indagini microbiologiche sono invariabilmente negative. Inoltre, la terapia antibiotica è inefficace. Le ossa lunghe rappresentano le sedi prevalentemente colpite, ma sono possibili localizzazioni alle coste, alle clavicole o alle vertebre. Clinicamente, i pazienti sviluppano dolore osseo multifocale, accompagnato da febbre, di solito lieve o moderata e continua. L osteomielite cronica multifocale ricorrente può associarsi, nel 20% circa dei casi, a una pustolosi palmo-plantare. Un altra possibile, ancorché rara, complicanza è il pioderma gangrenoso. Il Pediatra febbraio

10 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 5 - Afta al cavo orale in un paziente con sindrome di Behcet Artriti reattive Infezioni intestinali sostenute da particolari patogeni come la higella, la almonella, la Yersinia e il Campylobacter possono essere seguite in alcuni bambini dallo sviluppo di un artrite, sterile (cioè inerente a una flogosi articolare reattiva a una infezione il cui agente non perviene nell articolazione). Vengono definite artriti reattive o artriti postdissenteriche e insorgono preferenzialmente in soggetti HLA-B27 positivi. L evoluzione clinica è connotata dalla comparsa di un episodio di gastroenterite, seguito, a una distanza variabile da 1 a 4 settimane, dall esordio improvviso di una oligo- o monoartrite più frequentemente a carico delle ginocchia e delle caviglie. L esordio dell artrite è spesso accompagnato a febbre, che può essere elevata al punto da creare dubbi diagnostico-differenziali rispetto a un artrite settica. Nella febbre reumatica l artrite si accompagna tipicamente a febbre elevata (38-39 gradi centigradi) e continua e a livelli più o meno marcati di malessere generale, prostrazione e pallore. La febbre può, tuttavia, mancare nei rari casi in cui la febbre reumatica insorge in maniera subdola, con cardite isolata Febbre reumatica e artrite post streptococcica Come esplicitamente indicato nella denominazione della malattia, la febbre rientra a pieno titolo nel quadro clinico della febbre reumatica. L esordio di questa malattia è in genere acuto e principalmente connotato dall interessamento articolare. Il dolore articolare è generalmente severo, mentre i segni obiettivi di flogosi possono essere minimi. L artrite è caratteristicamente poliarticolare, ha carattere migrante e colpisce soprattutto le grandi articolazioni degli arti inferiori. Le manifestazioni articolari sono molto sensibili alla terapia con salicilati. L artrite si accompagna tipicamente a febbre elevata (38-39 gradi centigradi) e continua e a livelli più o meno marcati di malessere generale, prostrazione e pallore. La febbre può, tuttavia, mancare nei rari casi in cui la febbre reumatica insorge in maniera subdola, con cardite isolata. Nella prima metà degli anni 80 sono stati descritti pazienti che a seguito di un infezione streptococcica avevano sviluppato un artrite con caratteristiche distinte da quelle classiche della febbre reumatica: l intervallo dall infezione streptococcica era più breve (meno di 10 giorni); l artrite era fissa, spesso poliarticolare e aveva decorso prolungato (generalmente di alcuni mesi); le manifestazioni articolari erano risultate scarsamente responsive alla terapia salicilica. Questa condizione clinica, i cui rapporti patogenetici con la febbre reumatica sono incerti, è stata denominata artrite post streptococcica. In questa forma vi può essere febbre, ma la sua frequenza e intensità sono inferiori rispetto a quanto si osserva nella febbre reumatica. 36 Il Pediatra febbraio 2009

11 indromi autoinfiammatorie Le sindromi autoinfiammatorie sono un gruppo di malattie monogeniche secondarie a mutazioni di geni che codificano per proteine dotate di un ruolo centrale nella regolazione della risposta infiammatoria. Le manifestazioni infiammatorie sono principalmente correlate alla alterazione del controllo delle citochine dell immunità innata, in particolare dell interleuchina-1, dell interleuchina- 6 e del TNF-α. A causa della loro origine genetica, la maggior parte di queste condizioni ha esordio precoce e ha uno spettro di insorgenza che si estende dall età neonatale alla prima decade di vita. Poiché si tratta di patologie rare, è frequentemente osservabile un ritardo diagnostico. Il riconoscimento precoce di queste malattie tramite l analisi genetica permette l introduzione di terapie mirate, in larga parte incentrate sull impiego di farmaci ad azione antagonista nei confronti delle citochine sopra citate, che consentono di ottenere un netto miglioramento della qualità di vita dei bambini affetti e la prevenzione di alcune complicanze a lungo termine, che in passato ne limitavano considerevolmente l aspettativa di vita. Lo spettro clinico delle sindromi autoinfiammatorie è notevolmente ampio. Alcune di queste condizioni sono caratterizzate da episodi ricorrenti di flogosi sistemica che si manifestano con febbre associata a brusca elevazione dei parametri di fase acuta e a numerose altre manifestazioni cliniche, come rash, sierosite (pleurite o peritonite), linfoadenopatia e artrite. Le esacerbazioni di malattia sono abitualmente intervallate da periodi asintomatici di durata variabile, nel corso dei quali il bambino è in buone condizioni generali, presenta normale velocità di crescita e va incontro a completa normalizzazione dei parametri di fase acuta. Fanno parte di questo gruppo la febbre mediterranea familiare, il deficit di mevalonato-chinasi e la sindrome periodica associata al recettore per il TNF(TRAP). Queste condizioni sono identificate con il termine di febbri periodiche. In un secondo insieme di patologie l infiammazione sistemica è dominata da un caratteristico rash urticarioide, che si accompagna a varie altre manifestazioni cliniche. A questo gruppo appartengono la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo, la sindrome di Muckle-Wells e la sindrome cronica infantile neurologica, cutanea e articolare (CINCA). ono associate a differenti mutazioni di un gene denominato cold-induced autoinflammatory sindrome 1 (CIA-1 o NALP3), che codifica per una proteina denominata criopirina, e sono denominate criopirinopatie. Altre condizioni sono connotate dalla formazione di tipiche lesioni granulomatose ( malattie granulomatose ). Nella sindrome di Blau o granulomatosi giovanile sistemica familiare (vedi sopra) i granulomi si localizzano a livello della cute, delle articolazioni o dell uvea oculare (da cui deriva, rispettivamente, la triade clinica di dermatite, artrite e uveite). Queste malattie sono associate a mutazioni del dominio NACHT del gene CARD15 (o NOD2). L elemento distintivo dell ultimo gruppo di patologie, assai rare, è rappresentato dallo sviluppo di ascessi piogenici sterili prevalentemente a carico della cute, delle articolazioni e delle ossa ( malattie piogeniche ). Di questo gruppo fanno parte la sindrome artrite sterile piogenica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), legata a mutazioni del gene per la proteina 1 legante il CD-2 (CD2BP1), e la sindrome di Majeed, causata da mutazioni del gene LPIN2, nella quale si osservano osteomielite cronica multifocale ricorrente, anemia congenita diseritropoietica e dermatosineutrofilica. La maggior parte dei pazienti con sindromi autoinfiammatorie presenta episodi di febbre. Questo sintomo presenta tuttavia frequenza e caratteristiche assai variabili tra le diverse condizioni. Accanto alla febbre, ciascuna patologia presenta una sintomatologia di accompagnamento tipica, ma altrettanto variabile. Di seguito vengono illustrate brevemente le caratteristiche cliniche delle principali sindromi autoinfiammatorie. Le basi genetiche, le modalità Alcune di queste condizioni sono caratterizzate da episodi ricorrenti di flogosi sistemica che si manifestano con febbre associata a brusca elevazione dei parametri di fase acuta e a numerose altre manifestazioni cliniche, come rash, sierosite (pleurite o peritonite), linfoadenopatia e artrite Il Pediatra febbraio

12 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Nella FFM la febbre è costante e si associa quasi sempre a dolore addominale, secondario a una pentonite asettica Gli accessi febbrili hanno comparsa improvvisa, sono preceduti da brividi e durano 3-6 giorni. L irritabilità è assai comune. La febbre è spesso accompagnata da severi dolori addominali, con vomito e/o diarrea di trasmissione ereditaria e le manifestazioni cliniche di queste condizioni sono riassunte nella tabella VI. Febbre familiare mediterranea La febbre familiare mediterranea (FFM) è la prima sindrome autoinfiammatoria per cui sia stato individuato il difetto genetico. Il gene responsabile (MEFV), identificato nel 1997, codifica per una proteina, denominata pirina o marenostrina, coinvolta nel controllo dell infiammazione. La FFM esordisce nei 2/3 dei casi prima dei 5 anni. La febbre è costante e si associa quasi sempre (95% dei casi) a dolore addominale, secondario a una peritonite asettica. La flogosi delle sierose può estendersi a determinare pleurite (45%), flogosi scrotale (5%) e pericardite (1%). Vi è artrite delle grandi articolazioni, soprattutto a carico delle ginocchia, delle anche e delle caviglie, in più della metà dei pazienti. La lesione cutanea più comune è un eritema simile all erisipela agli arti inferiori, che si osserva nel 25% dei pazienti. Gli episodi acuti hanno breve durata, da poche ore a 3-4 giorni, e si arrestano spontaneamente; le loro ricorrenze non hanno periodicità regolare. La frequenza degli attacchi varia notevolmente da un paziente all altro e nell ambito di diversi periodi della vita nello stesso paziente. Gli accessi infiammatori della FFM possono essere scatenati da alcuni fattori, come lo stress, infezioni virali o alcuni farmaci (metaraminolo, cisplatino). L imminenza dell attacco è a volte annunciata da prodromi caratteristici, come irritabilità, vertigini, aumento dell appetito e alterazioni del gusto. La FFM è particolarmente frequente negli ebrei non-askenazi e nelle popolazioni arabe, turche e armene. La sua più temibile complicanza a lungo termine è l amiloidosi di tipo AA, che si manifesta con proteinuria e causa una nefropatia progressiva fino all insufficienza renale terminale. Febbre periodica associata a deficit di mevalonato-chinasi Questa condizione, in passato denominata sindrome da iper-igd, è una patologia elettivamente pediatrica ed è causata da un alterazione del gene della mevalonato chinasi (MVK). È stata riportata per la prima volta nel 1984 in popolazioni nordeuropee e scandinave, ma viene oggi osservata con frequenza crescente anche nel bacino del Mediterraneo. L esordio avviene nelle prime età della vita, più spesso nella prima infanzia, e, comunque, quasi sempre entro i 10 anni. Gli accessi febbrili hanno comparsa improvvisa, sono preceduti da brividi e durano 3-6 giorni. L irritabilità è assai comune. La febbre è spesso accompagnata da severi dolori addominali, con vomito e/o diarrea. Una linfoadenopatia latero-cervicale è comune e sono spesso presenti linfoadenopatie ascellari, inguinali e intra-addominali. Una splenomegalia è riscontrabile durante gli attacchi in circa la metà dei casi. ono spesso osservabili manifestazioni muco-cutanee, come macule, lesioni urticarioidi e, con frequenza minore, afte al cavo orale. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppano manifestazioni articolari, come artralgie o un oligoartrite di solito simmetrica. Nel siero si ritrovano spesso livelli elevati di IgD e, in misura minore, IgA. I sintomi di questa sindrome autoinfiammatoria persistono per anni, ma di solito tendono ad attenuarsi con il tempo. In alcuni pazienti, la malattia può, tuttavia, progredire in età adulta. ebbene l amiloidosi non venga considerata una possibile complicanza a lungo termine di questa patologia, ne sono stati descritti di recente alcuni casi. indrome autoinfiammatoria associata al recettore per il TNF (TRAP) Descritta per la prima volta nel 1982 in una famiglia irlandese, la TRAP è causata da mutazioni del gene che codifica il recettore di tipo I del TNF (TNFRFIA). Gli attacchi febbrili sono più prolungati rispetto a quelli della FMF, anche se la loro durata è variabile da qualche giorno ad alcune settimane. Le ricorrenze si verificano con cadenza variabile, in genere 2-4 volte all anno. L interessamento addominale può simulare un addome acuto chirurgico. Manifestazioni cutanee sono osservabili in 38 Il Pediatra febbraio 2009

13 più di 3/4 dei casi. Il rash cutaneo può variare da lesioni simil-urticariodi a placche a chiazze. La lesione cutanea distintiva è una placca eritematosa, rilevata, calda e dolente di dimensioni variabli e con bordi mal definiti (pseudo-cellulite). In genere vengono coinvolti gli arti superiori e inferiori, ma vi può essere estensione al torace. Il rash cutaneo ha generalmente decorso migrante in direzione cranio-caudale ed è spesso accompagnato da mialgie dolenti. Costituisce la seconda manifestazione clinica distintiva della TRAP, accanto alla febbre. Occasionalmente i pazienti con TRAP presentano, durante gli attacchi, dolore scrotale, artrite, edema periorbitario e congiuntivite. L amiloidosi costituisce una possibile complicanza a lungo termine anche di questa condizione. Nella TRAP gli attacchi febbrili sono più prolungati rispetto a quelli della FMF, anche se la loro durata è variabile da qualche giorno ad alcune settimane indrome autoinfiammatoria familiare da freddo È un affezione connotata dalla comparsa di accessi febbrili e lesioni orticarioidi scatenati dall esposizione al freddo. Talora possono associarsi artralgie, addominalgie e congiuntivite. L esordio in età pediatrica non è caratteristico, in quanto la malattia è più tipica dell adulto. La durata degli accessi è usualmente minore di 24 ore. Gli episodi sono molto frequenti in inverno, durante le giornate ventose e umide, ma anche dopo esposizione ad aria condizionata. Leucocitosi e aumento degli indici di flogosi sono invariabilmente presenti in fase acuta. Tabella VI - Caratteristiche delle principali sindromi autoinfiammatorie Malattia Gene Cromosoma Proteina Trasmissione genetica Caratteristiche cliniche Febbri periodiche/ ricorrenti Febbre mediterranea familiare MEVF 16p 13.3 Pirina AR Breve durata degli episodi febbrili: ore Dolore addominale e toracico Elevata incidenza di amiloidosi renale nei casi non trattati Buona risposta alla colchicina Possibile risposta agli antagonisti di IL-1 D e fi ci t di mevalonatochinasi MVK 12q24 Mevalonato chinasi AR Esordio precoce (di solito < 12 mesi) Durata media degli episodi febbrili: 4-5 giorni cadimento delle condizioni generali durante l attacco acuto Dolori addominali, vomito, diarrea, splenomegalia Buona risposta agli steroidi. Frequenza elevata di risoluzione spontanea in età adulta Amiloidosi rara TRAP TNFRF1A 12p13 Criopirina AD Episodi febbrili prolungati: 1-3 settimane Edema periorbitario, fascite monocitica Incidenza di amiloidosi renale:15-25% Risposta agli antagonisti del TNF-α e di IL-1 Malattie NALP-correlate FCA, MW, CINCA CIA1/NALP3 1q44 Criopirina AD FCA: rash, febbre e artralgie dopo esposizione al freddo MW: lesioni urticarioidi ricorrenti o sub-croniche, ipoacusia neuro-sensoriale, amiloidosi CINCA: come sopra + ritardo mentale, meningite cronica asettica e deformità ossee Buona risposta agli antagonisti di IL-1 Malattie granulomatose indrome di Blau CARD15/NOD2 16q12 CARD15 AD Esordio precoce (< 5 anni) Polirtrite granulomatosa, uveite, rash cutaneo Buona risposta agli anticorpi monoclonali anti-tnf-α Malattie piogeniche indrome PAPA PTPIP1 15q24-q25.1 PTPI1 AD Artrite piogenica sterile, ipoderma gangrenoso, acne cistica Buona risposta agli antagonisti di IL-1 FCA: sindrome autoinfiammatorie familiare da freddo; MW: sindrome di Muckle-Wells; CINCA: Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular yndrome; PAPA: Pyogenic terile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne; AR: autosomica recessiva; AD: autosomica dominante; IL-1: interleuchina-1; TNF-α: tumor necrosis factor- α. Il Pediatra febbraio

14 Educazione continua in medicina Corso ECM a distanza: modulo didattico 1 Figura 6 Rash cutaneo in casi di CINCA Il decorso della sindrome di Muckle- Wells è variabile, da attacchi infiammatori ricorrenti a periodi prolungati di sintomatologia attiva. La febbre non è sempre presente indrome di Muckle-Wells È una patologia autosomica dominante caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e rash associati a manifestazioni oculari, uditive, articolari e, frequentemente, ad amiloidosi. Il decorso è variabile, da attacchi infiammatori ricorrenti a periodi più prolungati di sintomatologia attiva. La febbre non è sempre presente. La manifestazioni articolari sono spesso moderate, con brevi episodi di artralgie, ma si possono osservare anche episodi ricorrenti di sinovite, prevalentemente a carico delle grandi articolazioni. La congiuntivite è un rilievo comune, così come la sordità neurosensoriale. L amiloidosi costituisce la principale complicanza ed è secondaria all infiammazione cronica. Rispetto alla sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo, gli attacchi febbrili della sindrome di Muckle-Wells non sono di solito strettamente legati alla esposizione al freddo. Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular yndrome (CINCA) La CINCA è la più severa delle criopirinopatie. È un affezione febbrile infiammatoria sistemica ad andamento cronico caratterizzata da lesioni cutanee di tipo orticarioide (figura 6) a esordio già in età neonatale, associate ad un costante quadro infiammatorio sistemico (febbricola, persistente elevazione indici di flogosi, anemia ipocromica). Possono comparire severo interessamento osteoarticolare (poliartrite e displasie diafisarie e metafisarie con eccessiva crescita dell osso), sordità neurosensoriale, deficit intellettivo di gravità variabile, una cefalea sub-cronica legata ad un quadro di meningite asettica e un coinvolgimento infiammatorio oculare (iridociclite, vasculite retinica). I pazienti con CINCA hanno spesso una facies caratteristica, con prominenza delle bozze frontali, naso infossato e ipoplasia della porzione media del viso. indrome PAPA (Pyogenic terile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne) A differenza delle condizioni precedenti, la sindrome PAPA è caratterizzata da prevalente localizzazione d organo, in quanto coinvolge preferenzialmente le strutture articolari e la cute. Inoltre, la febbre non fa parte delle classiche manifestazioni cliniche. È inerente a mutazioni del gene PTPIP, che codifica per la proteina 1 legante il CD2 (CD2BP1). Le principali manifestazioni cliniche di questa sindrome sono rappresentate da pioderma gangrenoso, acne cistica e artrite sterile, che costituisce il sintomo più comune. L artrite esordisce in 40 Il Pediatra febbraio 2009

15 genere nella prima infanzia, ha distribuzione oligoarticolare (coinvolge da 1 a 3 articolazioni simultaneamente) ed è caratterizzata da episodi flogistici ricorrenti, che simulano un artrite settica. La flogosi articolare porta all accumulo di materiale piogenico, ricco di granulociti neutrofili, che con il tempo conduce a estesa distruzione delle strutture osteo-articolari. Le colture delle lesioni cutanee e dell aspirato sinoviale sono invariabilmente sterili. Le manifestazioni dermatologiche hanno decorso altrettanto episodico e ricorrente, esordiscono di solito nella seconda decade di vita e producono lesioni cutanee estese, aggressive e ulceranti, simili al pioderma gangrenoso, soprattutto a carico delle estremità inferiori. I pazienti con sindrome PAPA possono sviluppare ascessi sterili nella sede di iniezioni. Le lesioni articolari e cutanee non rispondono alla terapia antibiotica, ma sono sensibili al trattamento steroideo. ono stati recentemente ottenuti risultati assai favorevoli con la somministrazione di antagonisti del TNF e dell IL-1 in casi resistenti agli steroidi. indrome PFAPA (Periodic fever, aphtous stomatitis, pharingitis and adenitis) Con questo acronimo vengono etichettati i bambini che manifestano attacchi febbrili periodici, simili a quelli osservati nelle febbri periodiche monogeniche, ma sono negativi per mutazioni di geni noti. Infatti, sebbene siano state riportate segnalazioni occasionali di casi familiari, questa condizione non ha una base genetica documentata. Descritta per la prima volta nel 1987 da Marshall e coll., la sindrome PFAPA si sviluppa di solito prima dei 5 anni di età. È caratterizzata da episodi febbrili a esordio improvviso e di durata compresa fra 3 e 6 giorni, accompagnati da lesioni aftose al cavo orale, faringite e linfoadenopatia laterocervicale. Un aspetto interessante e peculiare della sindrome PFAPA, ancorché non ancora chiarito, è la regolare periodicità degli accessi febbrili, che si ripresentano puntualmente ogni 2-6 settimane. L insorgenza della febbre è in genere annunciata dalla comparsa di brividi ed è solito ben tollerata. Questo fenomeno è utile a distinguere questa condizione dalle altre sindromi periodiche associate a un difetto genetico, nelle quali vi è in genere compromissione della cenestesi in fase acuta. Le lesioni aftose della sindrome PFAPA sono piccole, si localizzano alle gengive labiali e hanno risoluzione spontanea e rapida. Un aumento di volume dei linfonodi latero-cervicali è frequente e spesso assai rilevante. I linfonodi ingranditi sono dolenti e regrediscono con la risoluzione degli attacchi febbrili. Durante gli episodi acuti vi è elevazione dei parametri di fase acuta e neutrofilia, che si normalizzano durante i periodi di benessere. La malattia ha decorso benigno e tende a risolversi con il tempo. Un aspetto interessante e peculiare della sindrome PFAPA, ancorché non ancora chiarito, è la regolare periodicità degli accessi febbrili, che si ripresentano puntualmente ogni 2-6 settimane. L insorgenza della febbre è in genere annunciata dalla comparsa di brividi Bibliografiaessenziale 1 Burgio GR, Perinotto G, Ugazio AG: Pediatria Essenziale, 4a ed. UTET, Torino, Martini A. Reumatologia Pediatrica. UTET, Torino, Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Linsley CB. Textbook of Pediatric Rheumatology, 5a ed. Elsevier aunders, Philadelphia, Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007; 369: Cimaz R, Lehman TJA. Pediatrics in systemic autoimmune diseases. Handbook of systemic autoimmune diseases, vol. 6. Elsevier, Amsterdam, Ravelli A, Martini A. Macrophage activation syndrome. In : Pediatric Rheumatology. (T.H.Lehman, R.Cimaz Eds). Elsevier, Amsterdam 2008, pp Novarini C, Ferrari C, Parodi A, Ravelli A. arcoidosi, sindrome di Blau e artrite granulomatosa infantile: quando la genetica defi nisce la nosografi a. Il Pediatra. In corso di stampa. 8 Martini A. La febbre in pediatria. Archimedica, Torino, Dinarello CA, Bunn PA. Fever. emin Oncol 1997; 24: Gattorno M, Federici, Pelagatti MA, Caorsi R, Brisca G, Malattia C, Martini A. Diagnosis and management of autoinfl ammatory diseases in childhood. J Clin Immunol 2008; 28 uppl 1: Gattorno M, Martini A. Inherited autoinfl ammatory syndromes: an expanding new group of chronic infl ammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: Long. yndrome of Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharingitis, and Adenitis (PFAPA) What it isn t. What is it? J Pediatr 1999; 135: Padeh, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: Il Pediatra febbraio