COLLECTIONS CAPECITABINA 3 CASI CLINICI NEL CARCINOMA MAMMARIO

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1 COLLECTIONS CAPECITABINA 3 CASI CLINICI NEL CARCINOMA MAMMARIO

2 Capecitabina in combinazione con vinorelbina nel setting neoadiuvante in una paziente di 84 anni affetta da carcinoma della mammella non operabile Cristina Raimondi, Maria Sofia Rosati, Silvia Quadrini, Luciano Stumbo, Rita De Sanctis, Bruno Gori, Marisa Di Seri, UOC Oncologia A, Policlinico Umberto I, Sapienza, Università di Roma Dati del paziente Paziente di sesso femminile, 84 anni, pensionata. Menarca a 12 anni, due gravidanze, due aborti, nessun parto e menopausa a 52 anni. Fumatrice (5 sigarette/die). Ipertesa. Anamnesi e presentazione clinica La paziente giunge alla nostra osservazione nel gennaio All esame clinico si riscontra una massa neoplastica palpabile di 9 x 12 cm, che presenta aspetti infiammatori e occupa tutti i quadranti della mammella destra (Figura 1). L anamnesi patologica remota rivela, nel 1985, un carcinoma epidermoidale infiltrante della mammella sinistra (stadiazione pt2 N0 Mx, G1, stato recettoriale non noto), trattato con chirurgia e radioterapia. Iter diagnostico e terapeutico Le condizioni generali della paziente sono eccellenti, con un ECOG performance status di 0 e nessuna apparente riduzione clinicamente significativa della riserva funzionale d organo. La TC total body conferma la presenza di una massa di 7 cm con numerose aree necrotiche, senza coinvolgimento della parete toracica e con alcuni linfonodi ascellari omolaterali di natura potenzialmente tumorale Figura 1. Massa neoplastica palpabile di 9 x 12 cm, con aspetti infiammatori, occupante tutti i quadranti della mammella destra. (diametro medio di 12 mm). In considerazione del quadro clinico, con particolare riferimento alle dimensioni del tumore e agli aspetti infiammatori, si propone alla paziente un trattamento neoadiuvante, al fine di consentire la migliore rimozione chirurgica della massa neoplastica. La paziente mostra scarsa compliance al trattamento chemioterapico, dovuta al timore di eventi avversi quali alopecia, nausea e vomito e alla difficoltà nel far fronte agli accessi in day hospital richiesti per la somministrazione. Con l obiettivo di coniugare l efficacia terapeutica alle esigenze della paziente, ed escludendo regimi classici a base di antracicline per il maggior rischio di cardiotossicità correla- 6

3 to all età, nel gennaio 2007 si propone alla paziente una chemioterapia neoadiuvante con capecitabina (1000 mg/m 2 bid ai giorni 1-14) in associazione a vi- Figura 2. Mammella destra dopo 2 cicli di chemioterapia con capecitabina in associazione a vinorelbina, con somministrazione di quest ultimo farmaco posticipata al giorno 2 del ciclo rispetto allo schema di trattamento convenzionale. Figura 3. Mammella destra dopo 3 cicli di chemioterapia con capecitabina in associazione a vinorelbina con somministrazione di quest ultimo farmaco posticipata al giorno 2 del ciclo rispetto allo schema di trattamento convenzionale. norelbina (50 mg/m 2 ai giorni 2 e 9 ogni 21), entrambe som-ministrate per via orale; rispetto allo schema convenzionale, l assunzione di vinorelbina viene posticipata al secondo giorno, per una migliore gestione della terapia domiciliare. La paziente riceve 3 cicli di chemioterapia (Figure 2 e 3), che risultano nel complesso ben tollerati: l evento avverso clinicamente più rilevante è stato l insorgenza di astenia ai giorni 3 e 10, successivamente alla somministrazione di vinorelbina. Dopo il terzo ciclo di chemioterapia, una risonanza magnetica della mammella mostra una massa di 8,3 x 6,7 x 7 cm, con un area colliquativa senza enhancement contrastografico. Data la riduzione significativa della componente infiammatoria, nell aprile del 2007 la paziente viene sottoposta a mastectomia destra, con conseguente diagnosi, all esame istologico, di carcinoma duttale infiltrante pt3 N0 Mx (stadio IIB), G2, R2b, con recettori ormonali (ER e PgR) negativi, c-erb-b2 < 10% all IHC e Ki67 2%. La TC total body postchemioterapia non documenta alcuna lesione secondaria. A causa di un evento di ischemia cardiaca, successivo all intervento chirurgico e apparentemente non correlato al trattamento sistemico, nel maggio del 2007 la paziente rifiuta di ricevere una terapia adiuvante chemioterapica o radioterapica, pertanto viene invitata a ripresentarsi regolarmente per essere sottoposta a rigorose visite di follow-up. Contrariamente a quanto consigliato, i controlli successivi non sono stati eseguiti con regolarità dalla paziente, anche a causa di una successiva ospedalizzazione resasi necessaria per l impianto di un pacemaker cardiaco permanente, e hanno evidenziato una lenta progressione della malattia, compatibile con l età della paziente, che continua a rifiutare qualunque intervento terapeutico. 7

4 Discussione Gli obiettivi della chemioterapia nel setting neoadiuvante sono il downstaging della neoplasia e l aumento delle possibilità di successo di una chirurgia conservativa della mammella [1]. Capecitabina (precursore di 5-fluorouracile, somministrato per via orale) è, alla luce delle conoscenze attuali, uno dei tre agenti chemioterapici maggiormente attivi nel carcinoma della mammella, insieme con antracicline e taxani. Nel carcinoma mammario metastatico (metastatic breast cancer, MBC), capecitabina risulta efficace sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci, come docetaxel e paclitaxel, in grado di inibire la depolimerizzazione dei microtubuli [2]. In particolare, uno studio di fase III, pubblicato nel 2007, ha messo a confronto la combinazione capecitabina/docetaxel (XT) con la classica combinazione adriamicina/ciclofosfamide (AC), mostrando una maggiore efficacia del regime XT rispetto ad AC in termini di incidenza di risposta completa (21% vs 10%), pur mantenendo un buon profilo di sicurezza [3]. La combinazione XT non è la sola tra quelle a base di capecitabina ad aver mostrato una promettente attività antitumorale in uno studio clinico di fase III. Molti altri studi, tra cui uno studio di fase III che prevedeva l impiego di capecitabina/epirubicina/docetaxel versus epirubicina/docetaxel, uno studio di fase III riguardante la somministrazione capecitabina/vinorelbina versus TAC (docetaxel 75 mg/m 2, adriamicina 50 mg/m 2, ciclofosfamide 500 mg/m 2 al giorno 1 ogni 21) e alcuni studi di fase II relativi a differenti regimi a base di capecitabina, hanno confermato l elevata efficacia di capecitabina nel setting neoadiuvante, nonché il suo buon profilo di sicurezza [1]. Vinorelbina (alcaloide semisintetico della vinca) rappresenta una buona opzione terapeutica nelle pazienti affette da MBC [4]. Inoltre, vinorelbina, come capecitabina, risulta ben tollerata nelle pazienti anziane [5,6]. In molti studi, la combinazione di vinorelbina con 5-fluorouracile in infusione continua ha mostrato una significativa attività antitumorale in pazienti pretrattate con antracicline e taxani con una tossicità prevalentemente ematologica (neutropenia) [7,8]. Considerando l efficacia della combinazione vinorelbina/5-fu, la sostituzione del fluoro in infusione continua con la somministrazione orale di capecitabina è risultata essere una valida alternativa nel trattamento di pazienti con MBC, con buoni presupposti teorici come il diverso meccanismo citotossico e i profili di tossicità non sovrapponibili mostrati dai due farmaci, oltre ai differenti meccanismi di resistenza messi potenzialmente in atto dalle cellule tumorali per contrastarne l attività. Il buon profilo di tossicità di capecitabina, la possibilità di una somministrazione per via orale e l effetto sinergico del farmaco in combinazione con vinorelbina hanno spinto alla valutazione clinica di questa combinazione. In un primo studio di fase I/II [9], riguardante l utilizzo di capecitabina/vinorelbina per via endovenosa in pazienti con MBC precedentemente trattate, il profilo di sicurezza di questa combinazione è risultato soddisfacente (neutropenia di grado 3 nel 26% delle pazienti e di grado 4 nel 13%; sindrome manopiede di grado 3 in un unica paziente) e una prima valutazione dell efficacia del trattamento ha fornito dati incoraggianti (ORR 59%). Il GeparTrio, studio clinico del 2005 di fase III del German Breast Group, mostra, in pazienti affette da MBC, un efficacia dello schema di trattamento XN (capecitabina 1000 mg/m 2 bid ai giorni 1-14, vinorelbina 25 mg/m 2 per via endovenosa ai giorni 1 e 8 ogni 21) pari a quella conseguibile con lo schema TAC, con un profilo di sicurezza più favorevole [10]. Nel 2006, Nolè et al. hanno pubblicato un esteso studio di fase I sulla combinazione capecitabina/vinorelbina definendone il dosaggio raccomandato (capecitabina 1250 mg/m 2 bid ai giorni 1-14, vinorelbina 22,5 mg/m 2 ai giorni 1 e 3 ogni 21), la tollerabilità (nausea, costipazione, astenia, mucosite, sindrome mano-piede di grado 1/2 come eventi avversi comuni, febbre e diarrea 8

5 di grado 4 soltanto nel 2% delle pazienti) e l efficacia (risposte obiettive nel 37% delle pazienti) [11]. Con particolare riferimento ai pazienti anziani, nel 2004 è stato pubblicato uno studio sulla combinazione capecitabina/vinorelbina in soggetti con età superiore ai 65 anni, nei quali questo schema terapeutico è risultato ben tollerato (tossicità ematologica osservata a dosi inferiori nei pazienti con coinvolgimento midollare, stomatite, diarrea e astenia moderate). L overall response rate (ORR) è stata simile a quella riportata in pazienti più giovani [12]. Nel 2006, Nolè et al. hanno inoltre pubblicato i risultati di uno studio di fase I riguardante la combinazione capecitabina/vinorelbina a somministrazione interamente orale, identificando un dosaggio raccomandato pari a 60 mg/m 2 per vinorelbina a somministrazione orale e di 2250 mg/m 2 per capecitabina [13]. La combinazione è risultata sicura, con una tossicità prevalentemente di tipo ematologico e comunque limitata: in particolare, sono stati riportati soltanto tre episodi di neutropenia febbrile. La principale tossicità non ematologica è stata a livello gastrointestinale, con un incidenza limitata di tossicità di grado 3 e nessun episodio di grado 4. Inoltre, la terapia di combinazione capecitabina/vinorelbina a somministrazione orale è risultata di facile somministrazione, priva di interazioni farmacocinetiche tra i due farmaci ed efficace (con un totale di 15 risposte parziali e 3 complete, per una RR pari al 40,9%) [13]. Lo studio di fase I del 2006 del Finnish Breast Cancer Group ha confermato, in pazienti con MBC, la buona tollerabilità della combinazione di vinorelbina alla dose di 60 mg/m 2 al giorno 1 e 8 e di capecitabina alla dose di 1000 mg/m 2 ai giorni 1-14 ogni 21, con dati confortanti in termini di risposte obiettive e di stabilità di malattia (su 19 pazienti, 7 hanno mostrato una risposta obiettiva o una stabilità di malattia per più di 6 mesi, con un clinical benefit rate del 37%) [14]. Infine, il GOIM (Gruppo Oncologico dell Italia Meridionale) ha pubblicato, nel 2006, uno studio di fase II sull utilizzo dello schema a somministrazione interamente orale VINOCAP (vinorelbina 60 mg/m 2 ai giorni 1, 3 e 8, capecitabina 2000 mg/m 2 ai giorni 2-7 e 9-16, ogni 3 settimane) in pazienti affette da MBC refrattarie ad antracicline e/o taxani, mostrando un ottimo profilo di sicurezza (su 38 pazienti, neutropenia di grado 2-3 in 7 pazienti e di grado 4 in una sola paziente, anemia di grado 2-3 in 5 pazienti e trombocitopenia di grado 3 in una sola paziente; tossicità non ematologica nella maggior parte dei casi di gravità lieve) e di efficacia (2 risposte complete, 13 risposte parziali, 14 casi di malattia stabile e una durata media della risposta pari a 7 mesi), risultati sovrapponibili agli studi effettuati sulla medesima combinazione con vinorelbina somministrata per via endovenosa [15]. Bibliografia 1. Wardley A. Capecitabine: Expanding options for the treatment of patients with early or locally advanced breast cancer. Oncologist 2006; 11 (Suppl. 1): Gelmon K, Chan A, Harbeck N. The role of capecitabine in first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. Oncologist 2006; 11 (Suppl. 1): Lee KS, Ro J, Nam BH, et al. A randomized phase-iii trial of docetaxel/capecitabine versus doxorubicin/cyclophosphamide as primary chemotherapy for patients with stage II/III breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 109: Toi M, Saeki T, Aogi K, et al. Late phase II clinical study of vinorelbine monotherapy in advanced or recurrent breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Jpn J Clin Oncol 2005; 35: Ershler WB. Capecitabine use in geriatric oncology: an analysis of current safety, efficacy, and quality of life data. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 58: Martín M, Ruiz A, Muñoz M, et al.; Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol 2007; 8:

6 17. Stuart NS, McIllmurray MB, Bishop JL, et al. Vinorelbine and infusional 5-fluorouracil in anthracycline and taxane pre-treated metastatic breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008; 20: Razis E, Kosmidis P, Aravantinos G, et al. Second line chemotherapy with 5 fluorouracil and vinorelbine in anthracycline and taxane pretreated patients with metastatic breast cancer. Cancer Invest 2004; 22: Welt A, von Minckwitz G, Oberhoff C, et al. Phase I/II study of capecitabine and vinorelbine in pretreated patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005; 16: von Minckwitz G, Blohmer JU, Loehr A, et al. Comparison of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide (TAC) vs vinorelbine/capecitabine (NX) in patients non-responding to 2 cycles of neoadjuvant TAC chemotherapy first results of the phase III GEPARTRIO- Study by the German Breast Group. 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, San Antonio (TX) 11. Nolè F, Catania C, Munzone E, et al. Capecitabine/vinorelbine: an effective and well-tolerated regimen for women with pretreated advanced-stage breast cancer. Clin Breast Cancer 2006; 6: Hess D, Thuürlimann B, Pagani O, et al.; Swiss Group of Clinical Cancer Research (SAKK). Capecitabine and vinorelbine in elderly patients (> or = 65 years) with metastatic breast cancer: a phase I trial (SAKK 25/99). Ann Oncol 2004; 15: Nolè F, Catania C, Sanna G, et al. Dose-finding and pharmacokinetic study of an all-oral combination regimen of oral vinorelbine and capecitabine for patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2006; 17: Kellokumpu-Lehtinen PL, Sunela K, Lehtinen I, et al. A phase I study of an all-oral combination of vinorelbine/capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and/or taxanes. Clin Breast Cancer 2006; 7: Lorusso V, Spada M, Giampaglia M, et al.; Gruppo Oncologico dell Italia Meridionale. Oral vinorelbine plus capecitabine (oral vincap) combination in patients with advanced breast cancer (ABC). A phase II study of the GOIM (Gruppo Oncologico dell Italia Meridionale). Ann Oncol 2006; 17 (Suppl. 7): vii

7 3 Trattamento con capecitabina in paziente anziana affetta da neoplasia della mammella localmente avanzata: riduzione degli accessi in ospedale e della sintomatologia dolorosa Pasquale Razionale, Day Hospital Interdivisionale Oncologico, Ospedale di Cuggiono, Cuggiono (MI) Dati del paziente Paziente di sesso femminile, 84 anni. Pensionata, casalinga, vive sola. Anamnesi e presentazione clinica L anamnesi oncologica familiare risulta negativa. La paziente si presenta a una prima visita nel gennaio 2007 dopo aver subito, nel giugno 2006, un intervento di biopsia chirurgica, seguita da esame istologico che ha evidenziato un carcinoma lobulare infiltrante G2, con ER 95% e PgR 0%. Dal luglio 2006 assume pertanto exemestano in compresse, al dosaggio di 25 mg/die. L evoluzione clinica della malattia nel corso del tempo e i trattamenti adottati sono riassunti nella Tabella 1. La paziente è autosufficiente e presenta un ECOG performance status pari a 1. Al momento della visita lamenta una sintomatologia dolorosa spontanea all emitorace omolaterale; all esame obiettivo si nota un ampia lesione proliferativa, del diametro maggiore di 7,5 cm, fissa sui piani profondi e rilevata (esuberante dal piano cutaneo di almeno 1,5 cm), facilmente sanguinante e con abbondante secrezione siero-emorragica che necessita di sostituzione della medicazione più volte nella giornata (Figura 1). Non sono presenti altre comorbilità. Tabella 1. Evoluzione clinica della malattia nel corso del tempo e trattamenti adottati Trattamento Evoluzione clinica Giugno 2006 Carcinoma lobulare infiltrante G2, ER 95%, PgR 0% Luglio 2006 Gennaio 2007 Febbraio 2007 Aprile 2007 Giugno 2007 Novembre 2007 Gennaio 2008 Exemestano 25 mg/die Capecitabina 1250 mg bid per 14 giorni ogni 21 giorni + fulvestrant 250 mg im ogni 28 giorni Ampia lesione proliferativa sanguinante e secernente. Sintomatologia dolorosa spontanea. Ca 15.3 pari a 54 UI/ml Secrezione assente. Riduzione nell assunzione di FANS Lesione quasi piana, non sanguinante. Assunzione di FANS al bisogno. Ca 15.3 nella norma Lesione depressa pseudocicatriziale. Assenza di sintomatologia dolorosa Stabilità della malattia 11

8 3 Iter diagnostico e terapeutico Si procede a indagini di stadiazione tramite l esecuzione di un ecografia addominale, una radiografia del torace e una scintigrafia ossea, tutte risultate nella norma. Il valore del marcatore Ca 15.3 si presenta lievemente al di sopra dei range di normalità (54 UI/ml). In considerazione dei risultati ottenuti somministrando capecitabina in monoterapia in soggetti anziani affetti da neopla- Figura 1. Mammella sinistra con evidente lesione proliferativa, del diametro maggiore di 7,5 cm, fissa sui piani profondi e rilevata dal sia avanzata della mammella piano cutaneo di almeno 1,5 cm, facilmente sanguinante e con abbondante secrezione siero-emorragica. (lo studio registrativo ha mostrato una sopravvivenza mediana superiore a 1 anno) [1], della buona tollerabilità prospettabile e della volontà della paziente di ridurre al minimo gli accessi in ospedale, nel febbraio 2007 si inizia un trattamento per via orale con capecitabina, al dosaggio di 2500 mg/m 2 diviso in due somministrazioni (mattino e sera) per 14 giorni ogni 21. In associazione si somministra fulvestrant, in sostituzione al trattamento ormonale, al dosaggio di 250 mg ogni 28 giorni tramite iniezione intramuscolare. Dopo 2 cicli di trattamento la lesione non si presenta più secernente: la paziente sostituisce la medicazione a giorni alterni ed esegue un controllo a frequenza settimanale. Risulta inoltre diminuita l assunzione di FANS. Nel giugno 2007, dopo 4 cicli di terapia, la lesione si presenta quasi piana, non sanguinante, il consumo di analgesici si rende necessario solo sporadicamente e i valori di Ca 15.3 risultano nella norma. Dopo 10 cicli di terapia, l esame obiettivo permette di rilevare un area depressa a fondo fibrinoso, non dolente (Figura 2); la paziente viene quindi invitata a sostituire la medicazione 2 volte la settimana e a presentarsi ai controlli soltanto periodicamente. La paziente non riferisce sintomatologia dolorosa di altro tipo e non viene riportata tossicità ematologica, gastroenterica o cutanea correlata al trattamento. A gennaio 2008, la malattia si presenta stabile. Figura 2. Mammella sinistra con evidente area depressa a fondo fibrinoso non dolente. 12

9 3 Discussione Le opzioni terapeutiche nel trattamento della neoplasia localmente avanzata della mammella sono oggi molteplici. Nel caso in esame, dal momento che non sussisteva la possibilità di sottoporre la paziente a un intervento chirurgico radicale, la scelta è stata guidata dalla volontà della paziente, anziana e alla prima esperienza di patologia di tale rilievo, di limitare il numero di accessi e il tempo da trascorrere in ospedale, di evitare di essere sottoposta a cicli di infusione e di vedere alleviati i disturbi derivanti dalla neoplasia mantenendo al minimo il rischio di tossicità della terapia [2-4]. Nel corso del caso clinico qui presentato, il trattamento con capecitabina ha determinato una cospicua riduzione volumetrica della lesione tumorale, delle secrezioni e delle emorragie correlate, che rappresentavano i sintomi di maggior disturbo per la paziente. Capecitabina ha inoltre giocato un ruolo importante sulla soppressione della sintomatologia dolorosa, permettendo quindi di diminuire progressivamente l assunzione di analgesici, e sulla progressione della malattia. Altrettanto buono si è dimostrato il profilo di sicurezza del farmaco, che non è risultato associato a fenomeni di tossicità di rilievo [3]. Bibliografia 1. Bajetta E, Procopio G, Celio L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 2005; 23: Crivellari D, Aapro M, Leonard R, et al. Breast cancer in the elderly. J Clin Oncol May 10, 2007; 25: Biganzoli L, Martin M, Twelves C. Moving forward with capecitabine: a glimpse of the future. Oncologist 2003; 8: Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997; 15: