DRONEDARONE ( )

Transcript

1 DRONEDARONE ( ) Specialità: Multaq(Sanofi Aventis) Forma farmaceutica: ATC: C01BD07 Categoria terapeutica: Antiaritmici - Classe III Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Indicato in pazienti adulti clinicamente stabili con anamnesi di fibrillazione atriale (FA) oppure con FA non permanente in corso, per prevenire una recidiva di FA o per diminuire la frequenza ventricolare Stato registrativo: Registrazione EMEA data: data AIC: Nota Stato registrativo: Continuità terapeutica ospedale-territorio: farmaco in PHT. Il Piano Terapeutico AIFA ne limita la rimborsabilità come alternativa all'amiodarone in caso di: ipersensibilità allo iodio, precedente distiroidismo da amiodarone o alta probabilità a manifestarlo, altre reazioni avverse o controindicazioni ad amiodarone. Stato registrativo FDA: SI data: Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La CTR ritiene che il farmaco sia utile non tanto nell episodio acuto ma nella prevenzione delle recidive, limitatamente alle limitazioni previste dal Pianto Terapeutico. La prescrizione viene limitata allo specialista cardiologo. La CTR ritiene che sia da privilegiare, laddove possibile, la distribuzione diretta o per conto del farmaco considerati gli elevatissimi costi del trattamento rispetto alle alternative. Si effettuerà a 6 mesi dall introduzione il monitoraggio dei dati di prescrizione per verificare l aderenza ai criteri di selezione previsti dal piano terapeutico. Inquadramento della patologia La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia sostenuta più comune. É caratterizzata da attivazione atriale irregolare, rapida e disorganizzata; anche la risposta ventricolare all'attivazione atriale rapida è irregolare. Si distinguono 5 tipi di fibrillazione atriale in base a come essa si presenta e alla sua durata: -ogni pz che presenta per la prima volta fibrillazione è considerato un paziente con prima diagnosi di FA, indipendentemente dalla durata dell'aritmia o dalla presenza e gravità di sintomi ad essa correlati; -parossistica, se termina entro 48 ore senza nessun intervento esterno; sebbene l'aritmia possa continuare fino a 7 giorni, il limite temporale delle 48 ore viene considerato clinicamente importante poichè in seguito a questo arco di tempo la probabilità di conversione spontanea è bassa; -persistente, quando la durata è superiore ai 7 giorni e/o il ripristino del ritmo sinusale abbia richiesto un trattamento di cardioversione farmacologica o elettrica; -persistente di lunga durata, con durata 1 anno dopo la quale si decide di adottare una strategia di controllo del ritmo cardiaco; -permanente, nei casi in cui la cardioversione elettrica non sia stata tentata o sia stata inefficace e il pz permanga in FA. Il meccanismo d'insorgenza e mantenimento della FA, benchè tutt'ora oggetto di controversie, sembra rappresentare un'interazione complessa tra gli impulsi responsabili dell'avvio e il complesso substrato anatomico che favorisce il mantenimento di piccole onde multiple di (micro) rientro. La FA è comune nella

2 popolazione adulta, mentre è estremamente rara nei bambini, a meno che non sia presente una cardiopatia strutturale o un'altra aritmia che scatena la FA. L'incidenza di FA aumenta con l'età; infatti il 5% della popolazione di età superiore ai 70 anni ha esperienza dell'aritmia. Poichè molti pazienti sono asintomatici, si ritiene che l'incidenza globale, soprattutto negli anziani, possa essere più che doppia rispetto alla percentuale sopra riportata. Solo occasionalmente la FA ha un'eziologia ben definita, come ipertiroidismo acuto, un episodio vagotonico acuto o intossicazione acuta da alcol. La FA acuta è particolarmente frequente durante la fase acuta o di prima convalescenza in seguito a interventi chirurgici maggiori vascolari, addominali e toracici. Può anche essere innescata da altre tachicardie sopraventricolari, come la tachicardia rientrante del nodo AV; la loro eliminazione può prevenire la ricorrenza di FA. I sintomi della FA sono estremamente variabili. Molti pz sono asintomatici e non prensentano conseguenze emodinamiche evidenti. Altri soggetti hanno solo minime palpitazioni o percepiscono irregolarità del polso; molti altri, invece, avvertono palpitazioni intense. L'effetto emodinamico può essere drammatico, in base alle esigenze di contrattilità atriale normale e di risposta ventricolare. In alcuni pazienti l'ipotensione, la congestione polmonare e i sintomi anginosi possono essere gravi [1]. La prevalenza complessiva emergente da un recente studio prospettico su una grande popolazione anziana è risultata essere del 5,5%, variando dallo 0,7% nella fascia d'età anni fino al 17,8% nella fascia 85 anni. Le aritmie atriali sono comuni anche nei pazienti reduci da interventi cardio-chirurgici con un' incidenza complessiva riportata in studi di larga scala che varia da 23% al 35% [2]. Caratteristiche del prodotto Dronedarone è un bloccante multicanale che inibisce le correnti del potassio, prolungando in questo modo il potenziale d azione cardiaco e i periodi refrattari (classe III). Esso inibisce inoltre le correnti del sodio (classe Ib) e del calcio (classe IV) [3]. Dronedarone antagonizza in modo non competitivo l attività adrenergica (classe II). Negli adulti, la dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno. Si consiglia di assumere una compressa durante la colazione e una compressa durante la cena Il trattamento con farmaci antiaritmici di classe I o III (quali flecainide, propafenone, chinidina, disopiramide, dofetilide, sotalolo, amiodarone) deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con dronedarone. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida ESC [4] (European Society of Cardiology) pubblicate ad agosto 2010, raccomandano dronedarone tra i farmaci di prima scelta per il controllo della fibrillazione atriale. Le terapie farmacologiche raccomandate vengono suddivise a seconda della presenza o meno di malattia cardiaca. Pazienti con fibrillazione atriale e minima o nessuna patologia cardiaca: - beta-bloccanti come terapia di prima scelta - flecanide, propafenone, sotalolo, dronedarone come alternative ai beta-bloccanti per i pazienti non responders o intolleranti a questi ultimi. Pazienti con FA e ipertrofia ventricolare sinistra: - flecanide e propafenone, prestando attenzione alla componente proaritmica di questi farmaci specialmente nei pazienti con ipertrofia più marcata - dronedarone è considerato un'opzione per questa tipologia di pazienti anche se mancano dati definitivi - amiodarone da considerarsi come alternativa nei pazienti con recidive di FA che riducono la qualità della vita di questi pazienti. Pazienti con FA e coronaropatia: - dronedarone e sotalolo rappresentano la terapia di prima scelta, dronedarone è da preferire per il profilo di sicurezza più favorevole. Pazienti con scompenso cardiaco: - dronedarone ed amiodarone sono le uniche alternative che possono essere somministrate con sicurezza nei pazienti con scompenso cardiaco di classe I-II NYHA. - amiodarone è l'unica opzione nei pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV NYHA in quanto dronedarone non è raccomandato in questi pazienti. Trattamenti alternativi Tra gli antiaritmici di classe III l'alternativa è l'amiodarone. Altri trattamenti alternativi sono rappresentati dai farmaci antiaritmici appartenenti alle classi I, II e IV e dai digitalici. In tabella vengono riportati gli

3 antiaritmici indicati nei pazienti emodinamicamente stabili, di uso più comune secondo le linee guida ESC aggiornate al PRINCIPIO ATTIVO INSERITO IN PTORV INDICAZIONE TERAPEUTICA Flecainide (classe Ic antiaritmici) Propafenone (classe Ic antiaritmici) SI SI aritmie atriali parossistiche (fibrillazione atriale, flutter atriale e tachicardia atriale) in pazienti con sintomi disabilitanti dopo la conversione, a condizione che ci sia la chiara necessità di trattamento in base alla gravità dei sintomi clinici, qualora altri trattamenti siano risultati inefficaci. Si devono escludere una malattia cardiaca strutturale e/o una compromissione della funzione ventricolare sinistra a causa del maggior rischio di effetti pro-aritmici. Prevenzione e trattamento di tachicardie e tachiaritmie ventricolari e sopraventricolari, compresa la sindrome di W.P.W., quando associate a sintomi disabilitanti. Amiodarone (classe III antiaritmici) Sotalolo (classe II/III betabloccantii) SI *Nota di indirizzo PTORV: rischio di aritmie ipocinetiche specie negli anziani e di alterazioni della funzione tiroidea; fibrosi polmonare. SI *Nota di indirizzo PTORV: antiaritmico di Classe III: con azione antiadrenergica a prevalente azione sulle aritmie sopraventricolari. Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale. Tachiaritmie sopraventricolari sintomatiche che richiedono un trattamento, quali tachicardia nodoatrioventricolare, tachicardia sopraventricolare con sindrome di WPW (sindrome di Wolff-Parkinson-White) o fibrillazione atriale parossistica. Tachiaritmie ventricolari sintomatiche. Dati di efficacia Le evidenze a sostegno di questa indicazione derivano principalmente da tre studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Due di questi studi avevano un disegno identico e sono stati condotti uno in Europa (studio EURIDIS) [5] e l'altro nel resto del mondo (studio ADONIS) [5], con l'obiettivo di dimostrare l'efficacia del trattamento per un anno con Dronedarone nel mantenimento del normale ritmo sinusale dopo la conversione della fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale (FLA), mentre il terzo studio (studio ATHENA) [6] intendeva valutare l'efficacia di dronedarone in pazienti con FA che presentavano fattori di rischio aggiuntivi per la morte, per un minimo di 12 mesi. Vi è un solo studio con controllo attivo (studio DIONYSOS) [7], della durata di 6 mesi che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Dronedarone verso amiodarone, in pazienti con FA persistente. Nei due studi identici, di 12 mesi controllati con placebo, sono stati inclusi pazienti di almeno 21 anni di età (n=612 e n=625) con almeno un episodio di FA registrato su un elettrocardiogramma (ECG) negli ultimi 3 mesi e che erano in ritmo sinusale per almeno un'ora prima della randomizzazione [5]. Sono stati esclusi pazienti con FA permanente o con scompenso cardiaco congestizio di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA). I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dronedarone o placebo in aggiunta alla terapia di base. L'end point primario era il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva di FA documentata, definita come un episodio della durata di almeno 10 minuti e confermato da due registrazioni ECG consecutive eseguite a 10 minuti di distanza, nella popolazione intention to treat modificata (ITT). Combinando i risultati dei due studi, 828 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Dronedarone 400mg due volte al giorno e 409 a placebo. L'età media era di 63 anni, tra il 55 e il 58% dei pazienti erano in trattamento con beta-bloccanti e circa il 70% aveva ricevuto terapia anticoagulante orale. Il tempo mediano alla recidiva documentata di fibrillazione atriale è stata di 116 giorni nel gruppo Dronedarone e 53 giorni nel gruppo placebo. Episodi di recidiva di FA sono stati registrati nel 64% dei pazienti nel gruppo Dronedarone e nel 75% nel gruppo placebo. Il terzo studio controllato con placebo, ha incluso pazienti con FA persistente o parossistica o FLA che dovevano avere almeno un fattore di rischio aggiuntivo [6]. Questo criterio era soddisfatto se i pazienti avevano almeno 70 anni e non avevano fattori di rischio aggiuntivi o se i pazienti di età inferiore a 70 anni presentavano ipertensione, diabete, un precedente evento cerebrovascolare, diametro atriale sinistro maggiore di 50 mm o frazione di eiezione ventricolare inferiore al 40%. Nel corso dello studio, i

4 dati di mortalità generale sono state inferiori al previsto, quindi non si raggiongeva la numerosità campionaria prevista dall'analisi statistica, così il protocollo è stato emendato. Sono stati esclusi dall'eleggibilità i pazienti di età inferiore ai 70 anni, erano invece inclusi quelli di almeno 75 anni indipendentemente dai fattori di rischio preesistenti o pazienti di età compresa tra i 70 e 74 anni che dovevano avere uno o più fattori di rischio aggiuntivi. I pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, a ricevere dronedarone o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per centro e in base alla presenza o assenza di FA / FLA al momento della randomizzazione. L'endpoint primario composito comprendeva la prima ospedalizzazione a causa di imprevisti eventi cardiovascolari, o morte per qualsiasi causa, nella popolazione ITT. Lo studio ha reclutato pazienti, di cui sono stati randomizzati a Dronedarone 400mg due volte al giorno e a placebo. La terapia di base includeva nel 70% dei pazienti beta-bloccanti (esclusi sotalolo) e nel 60% terapia anticoagulante. Al momento della randomizzazione, il 25% aveva AF o FLA, 86% soffriva di ipertensione, il 60% aveva malattie cardiache e il 4% insufficienza cardiaca della classe III NYHA. Il follow-up è stato per una media di 21 mesi. Nei pazienti randomizzati a dronedarone, 734 (32%) hanno raggiunto l'endpoint primario, tra cui 675 pazienti (29%) per ospedalizzazione a causa di eventi cardiovascolari e 116 (5%) per morte. Nel gruppo placebo, 917 (39%) hanno raggiunto l'endpoint, tra cui 859 (37%)per ospedalizzazione per eventi cardiovascolari e 139 (6%) per morte. Lo studio di confronto attivo [7] ha reclutato pazienti di almeno 21 anni con FA documentata per più di 72 ore, per i quali erano indicati la cardioversione e trattamento anti-aritmici e che erano in trattamento con anticoagulanti orali. Sono stati esclusi i pazienti con fibrillazione atriale parossistica, FLA, grave insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV). I pazienti sono stati randomizzati a dronedarone 400 mg (n = 249) due volte al giorno o amiodarone 600 mg al giorno per 28 giorni poi 200 mg / die (n = 255), per almeno 6 mesi. La durata del follow-up è stato di 6 mesi dopo l'ultimo paziente incluso. L'endpoint primario di efficacia composito comprendeva la recidiva di FA o la prematura interruzione del farmaco in studio per intolleranza o per mancanza di efficacia. L'età media era 64 anni, con il 20% dei pazienti con 75 anni o più. A 12 mesi l'endpoint primario è stato raggiunto dal 75% dei pazienti nel gruppo Dronedarone e dal 59% nel gruppo amiodarone (HR 1,59, 95% CI: 1,28-1,98). Tale differenza è dovuta principalemente dalla componente recidiva di FA, che è stata più frequente nel gruppo Dronedarone (64%) rispetto algruppo amiodarone (42%), mentre le sospensioni premature per intolleranza al farmaco sono state meno frequenti nel gruppo dronedarone. In conclusione, lo studio ha fallito l'obiettivo di dimostrare l'a superiorità di dronedarone rispetto ad amiodarone dimostrando che dronedarone presenta una efficacia dimezzata, nel mantenere il ritmo sinusale (37% vs 58%), pur risultando lievemente meglio tollerato dell amiodarone (riduzione del rischio assoluto del 2,9%, ma differenza non statisticamente significativa). Un ulteriore studio (ERATO), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi, ha randomizzato 174 pazienti con FA sintomatica permanente (di durata superiore a 6 mesi) a ricevere dronedarone alla dose di 400 mg/bid o placebo, in aggiunta alla terapia convenzionale. L'obiettivo dello studio era quello di valutare la variazione della frequenza cardiaca mediana al giorno 14 (endpoint primario) rispetto al basale. Dronedarone ha dimostrato di diminuire in maniera statisticamente significativa la frequenza ventricolare (riduzione di 11.7 bpm vs placebo, IC 95% -14.8, -8.5). Questo effetto era indipendente dalle terapie di base somministrate per il controllo della frequenza (beta blocanti, calcio antagonisti e digitalici) e si è mantenuto per 4 mesi dopo l'inizio del trattamento. Al 14 giorno si è osservata inoltre una diminuzione della frequenza ventricolare sotto massimo sforzo (endpoint secondario) anche se tale riduzione non è stata accompagnata da un miglioramento dei risultati del test da sforzo. L'EMA nella scientific discussion [2] ha sottolineato come le caratteristiche di dronedarone siano in linea con quelle di amiodarone anche se l'efficacia nel manternere il normale ritmo sinusale si è dimostrata inferiore rispetto ad amiodarone. Dronedarone, nello studio ATHENA, ha dimostrato di ridurre l'incidenza di ospedalizzazioni dovute a FA ma non è stato dimostrato in maniera soddisfacente la sua efficacia al di là delle sue proprietà antiaritmiche e non è possibile stabilire se la minor incidenza di ospedalizzazioni sia da considerarsi un endpoint surrugato dell'efficacia antiaritmica di dronedarone o se sia da correlarsi ad altri effetti, oltre le proprietà antiaritmiche. Una recente metanalisi [8], ha riunito i dati dei 4 studi principali condotti verso placebo, dimostrando che i pazienti trattati con dronedarone avevano il 43% di probabilità di andare incontro a recidiva di FA rispetto al 54% di quelli trattati con placebo. Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa invece in termini di ospedalizzazioni o mortalità per ogni causa. Gli autori della metanalisi concludono affermando che tali dati supportano l'uso di dronedarone come opzione per la seconda e terza linea di trattamento, in categorie di pazienti ben selezionate, in alternativa all'amiodarone nei pazienti intolleranti a quest'ultimo. Referenza Bramah N.S. NEJM 2007 Pazienti e trattamento 2 RCT identici Tot di 1237 pz >21 Disegno / fase RCT, doppio Misure di esito 1 Tempo recidiva e % di recidivanti a 12 Risultati principali Tempo alla recidiva: 96 gg dronedarone vs 41 Jadad score 4

5 (EURIDIS + ADONIS) [5] Hohnloser S.H. NEJM 2009 (ATHENA) [6] anni, con storia di FA o FLA non permanente che non presentavano malattia cardiaca rilevabile o insufficienza cardiaca. Trattamento: - dronedarone 400 mg BID [N=828] - placebo [N=409] Trattamento di 12 mesi 4628 pz >70 anni, con storia di FA o FLA non permanente con altri fattori di rischio per morte cardiovascolare o pz >75 anni senza altri fattori di rischio*. Trattamento: - dronedarone 400 mg BID [N=2301] - placebo [N=2327] Follow up medio di 21+5 mesi cieco, mesi analisi ITT, di superiorità / III RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / III 2 sintomi correlati alla FA e frequenza cardiaca media durante la prima recidiva 1 End point composito: prima ospedalizzazione dovuta ad eventi cardiovascolare e morte per ogni causa. gg placebo (p=0.01) % di recidiva: 67.1% dronedarone vs 77.5% placebo (p=0.01) 31.9% dronedarone (29.3% ospedalizzazioni + 2.6% morti) vs 39.4% placebo (36.9% ospedalizzazioni + 2.5% morti); HR:0.76 (IC 95% , p<0.001) 3 Le Heuzey J.Y. J Cardiovascol Electrophysiol 2010 (DIONYSOS) [7] 504 pz>21 anni, con FA documentata per più di 72 ore. Trattamento: - dronedarone 400 mg BID [N=249] - amiodarone 600 mg qd per 28 gg e poi 200 mg qd [N=255] Trattamento di 6 mesi 1 End point RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / III composito: % di recidiva di FA o interruzione del trattamento dovuta a mancanza di efficacia o intolleranza a 12 mesi. End point composito: 75.1% dronedarone (63.5% recidive di FA e 10.4% interruzione di trattamento) vs 58.8% amiodarone (42% recidiva di FA e 13.3% interruzione di trattamento) (p<0.0001) 3 Davi J.M. American Heart J ERATO 179 pz pz>21 anni, con FA documentata per almeno 6 mesi. Trattamento: - dronedarone 400 mg BID [N=85] - placebo [N=89] Trattamento di 6 mesi RCT, doppio cieco, analisi ITT, di superiorità / III * studio emendato con modifica dei criteri di inclusione 1 : variazione frequenza ventricolare al 14 giorno 2 : variazione frequenza ventricolare sotto sforzo al 14 giorno 1 : riduzione media di 11.7 bpm vs placebo (p>0.0001) 2 riduzione media di 24.5 bpm vs placebo (p<0.0001) FA: fibrillazione atriale; FLA: flutter altriale Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza Nei due studi controllati con placebo [5], dronedarone ha avuto un tasso più elevato di diarrea (7,1% verso 4,9%), ipotiroidismo (4,3% verso 3,4%) nausea (5,5% verso 3,5%) ed aumento della creatinina sierica (2,4% versus 0,2%).Anche gli eventi cardiaci sono stati più frequenti nel gruppo dronedarone. Nel gruppo placebo sono stati invece segnalati un maggior numero di casi ipertiroidismo (14,1% verso 8,4%) 4

6 e anomalie epatiche (13,6% verso 12,2%). Nello studio controllato con placebo su pazienti [6], hanno riportato eventi avversi trattamento il 72% dei pazienti dronedarone ed il 69,3% del gruppo placebo. Gli eventi avversi che si sono registrati in percentuali maggiori nel gruppo dronedarone sono stati quelli gastrointestinali (26% verso 22%), reazioni cutanee correlate (10% versus 7,6%) ed eventi cardiaci (11% verso 9,6%), mentre gli eventi respiratori e neurologici sono stati registrati con un'incidenza simile al gruppo placebo (14% e 16% per ogni tipo di evento). Anche in questo studio è stato registrato un significativo aumento della creatinina sierica nel gruppo Dronedarone (4,7% verso 1,3%). C'è stato un caso di torsioni di punta. Nello studio verso amiodarone [7] era valutato un endpoint di sicurezza principale (MSE) ossia l'insorgenza di eventi avversi alla tiroide, epatici, polmonari, neurologici, alla pelle, all' occhio, o gastrointestinali, o la prematura sospensione del farmaco a seguito di un evento avverso. L'incidenza del MSE è stato del 39,3% e 44,5% rispettivamente nel gruppo dronedarone e amiodarone, a 12 mesi di trattamento. I risultati dettagliati sono presenti in tabella. Altri eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati nel gruppo dronedarone, nessuno dei quali grave. Non sono stati riportati eventi polmonari specifici in nessuno dei gruppi di trattamento. L'analisi pre-specificato di MSE che escludeva gli eventi gastrointestinali ha rilevato un'incidenza significativamente più bassa di eventi gravi clinicamente significativi con dronedoarone (HR 0,61; 95% CI 0,44-0,84). Il tasso di interruzione precoce del trattamento è stato superiore con dronedarone rispetto ad amiodarone (39% versus 27%). Le interruzioni per mancanza di efficacia sono state maggiori nel gruppo dronedarone (21% versus 5,5%) mentre la sospensione a causa di eventi avversi è stata maggiore con amiodarone (13% contro 18%). L'incidenza di gravi eventi avversi correlati al trattamento è stata simile nei due gruppi (13,7% contro il 14,5% per dronedarone e amiodarone, rispettivamente). Tra questi, i disturbi cardiaci sono stati segnalati nel 4,4% dei pazienti trattati con dronedarone e 6,3% dei trattati con amiodarone. Entrambi i gruppi di trattamento hanno riportato un simile aumento dei livelli plasmatici di creatinina. Livelli anormali di parametri di funzione tiroidea sono stati più frequenti nel gruppo amiodarone. Una recente Nota Informativa Importante, emanata da AIFA in accordo con l'ema il 21 gennaio 2011, ha segnalato dei casi di danno epatico inclusi due casi di insufficienza epatica con necessità di trapianto, in pazienti trattati con dronedarone. Alcuni di questi casi si sono manifestati subito dopo l inizio del trattamento. Ai pazienti a cui viene prescritto dronedarone, devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell inizio della terapia,su base mensile per sei mesi, al 9 e al 12 mese, e successivamente su base periodica. Componenti dell'endpoint primario di sicurezza (MSA) Dronedarone 400 mg bid (N=249) Eventi tiroidei 2 (0,8%) 15 (5,9%) Eventi neurologici 3 (1.2%) 17 (6.7%) Reazioni cutanee 2 (0.8%) 4 (1.6%) Reazioni all'occhio 1 (0.4%) 3 (1.2%) Eventi gastrointestinali 32 (12.9%) 13 (5.1%) Interruzione precoce per eventi avversi 13 (5.2%) 28 (11%) Eventi epatici (alterazioni enzimi AST/ALT) 30 (12.0%) 27 (11.0%) Amiodarone 600 mg/200mg qd (N=225) Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano [9] e nell'osservatorio delle sperimentazioni dell'aifa [10] non sono presenti studi in corso che confrontino dronedarone ad altri trattamenti attivi. E' importante menzionare uno studio che si sta svolgendo anche in Italia, che intende valutare l'efficacia di dronedarone in pazienti con fibrillazione atriale permanente (tipologia di pazienti per i quali il farmaco non è al momento registrato). I dettagli dello studio sono presenti in tabella. Registro / Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Note Nazione Osservatorio sperimentazioni AIFA [10] Arruolamento previsto di pz con FA permanente e almento RCT, un altro fattore di rischio multicentrico, per malattia doppio cieco, cardiovascolare. gruppi paralleli Trattamento: - dronedarone III Endpoint composito comprendente il primo caso di ictus, embolia arteriosa sistemica, infarto miocardico o decesso per cause cardiovascolari In arruolamento

7 - placebo Durata prevista: 37 mesi Altri report HTA Lo Scottish Medicine Consortium [11] è favorevole al rimborso di dronedarone nel territorio scozzese, ne limita però la raccomandazione alla prevenzione delle recidive di FA nei pazienti per i quali la terapia di prima linea con antiaritmici tradizionali è risultata inefficace, controindicata o non tollerata. Il trattamento deve essere iniziato solo su consiglio dello specialista. Secondo il report infatti dronedarone è risultato meno efficace di amiodarone nel ridurre le recidive di FA ma sembra potenzialmente avere un miglior profilo di sicurezza rispetto alle alternative. Nel report è descritta un'analisi costo utilità presentata dalla ditta, che ha utilizzato un modello di simulazione ad eventi discreti per stimare l'effetto di dronedarone rispetto ad amiodarone, sotalolo ed antiaritmici di classe Ic (propafenone e flecanide) nei pazienti con FA parossistica o persistente. I comparators considerati nell'analisi sono stati ritenuti appropriati dallo SMC anche se l'ente ha sottolineato che sarebbe stato appropriato considerare l'ulteriore ipotesi di nessun trattamento attivo. Per le stime dei dati di efficacia è stata eseguita una "mixed tratment comparison", dalla quale dronedarone è risultato meno efficace di amiodarone e sotalolo nella prevenzione delle recidive di FA, ma migliore in termini di mortalità per ogni causa, prevenzione dell'infarto e interruzione del trattamento. Nel confronto con gli antiaritmici di classe Ic, dronedarone è risultato essere meno efficace nella prevenzione delle recidive di FA e nell'interruzione di trattamento e superiore in termini di mortalità. E' stato considerato inoltre il profilo di sicurezza dei farmaci ed è stata proprio la minor incidenza di eventi avversi con dronedarone che ha permesso alla ditta di stimare un rapporto costo-efficacia favorevole a dronedarone nel confronto con gli antiaritmici di classe Ic. L'analisi ha considerato i costi dei farmaci, di inizio e di monitoraggio del trattamento. La ditta ha presentato i seguenti risultati dall'analisi: - un ICER di 2.406/QALY per dronedarone rispetto ad amiodarone in base ad un costo addizionale di e un guadagno di 1.79 QALYs - un ICER di 1.911/QALY per dronedarone rispetto a sotalolo, in base ad un costo addizionale di e un guadagno di 2.18 QALY - un ICER di /QALYper dronedarone rispetto agli antiaritmici di classe Ic, in base ad un costo addizionale di e un guadagno di 0.13 QALY Le analisi di sensibilità condotte hanno dimostrato che i risultati sono abbastanza robusti e sono stati considerati accettabili dallo SMC. Il report del NICE [12] raccomanda dronedarone come un'opzione per il trattamento della FA non permanente solo in quei pazienti: - non sufficientemente controllati dalla terapia di prima linea (generalmente costituita da beta bloccanti) e quindi come trattamento di seconda linea, - che presentano almeno uno dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare: ipertensione che richiede farmaci di almeno due classi differenti, precedente attacco ischemico transitorio, infarto o embolismo sistemico, diametro ventricolare sinistro di almeno 50 mm, frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%, almeno 70 anni di età - che non presentano insufficienza cardiaca di classe III, IV NYHA. Nel report è presente un'analisi costo utilità presentata dalla ditta, molto simile a quella presente nel report dello Scottish Medicine Consortium. I risultati di questa analisi hanno permesso di calcolare nel base case i seguenti ICER: - un ICER tra e per QALY per pazienti trattati con dronedarone in associazione a terapia standard, rispetto alla sola terapia standard, nei pazienti ad elevato rischio di ictus; - un ICER tra e per QALY per dronedarone come alternativa ad amiodarone; - un ICER tra e per QALY per dronedarone come alternativa agli antiaritmici di classe Ic; - un ICER tra e per QALY per dronedarone come alternativa a sotalolo. Il NICE ha espresso numerosi dubbi relativi a questa analisi ed in modo particolare ha sottolineato come i dati di efficacia per dronedarone fossero stati estrapolati dallo studio ATHENA, che ha arruolato pazienti ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Inoltre è stato sottolineato come l'analisi economica fosse condizionata in larga misura dalle stime di mortalità relative al trattamento con dronedarone e con le alternative ed ha espresso dubbi circa l'attendibilità di queste stime, poichè non sono state ottenute da studi di confronto diretto. L'analisi di sensibilità condotta ha permesso di calcolare un ICER al di sotto dei /QALY quando dronedarone è utilizzato in seconda linea, come alternativa ad amiodarone, sotalolo o antiaritmici di classe Ic, mentre nell'ipotesi di utilizzare dronedarone in prima linea l'icer incrementa fino a circa per QALY. A fronte di questi risultati il NICE ha deciso di non raccomandare dronedarone come farmaco di prima linea ma solo come seconda linea, in alternativa ad amiodarone, sotalolo o antiaritmici di prima linea, nei pazienti della stessa tipologia di quelli inclusi nello studio ATHENA (pazienti di età >70 anni o con almento un fattore di rischio aggiuntivo per malattia cardiovascolare).

8 Il report dell'agenzia francese HAS [13] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio nazionale, con un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia non ha attribuito alcun miglioramento (livello V* di Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR) rispetto ad amiodarone. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche La ditta ha presentato una valutazione costo-efficacia [14], sulla base dei risultati dello studio ATHENA [6], che confronta il trattamento con dronedarone "on-top" della terapia standard (soprattutto betabloccanti ed anticoagulanti) rispetto a placebo in associazione a terapia standard, con un orizzonte temporare di 22 mesi (come da studio clinico). Il punto di vista dell'analisi è quello del Servizio Sanitario della Regione Veneto. L'efficacia è stata calcolata tenendo conto delle ospedalizzazioni dovute agli eventi cardio-cerebro-vascolari e dei decessi per qualunque causa, mentre per quanto riguarda i costi sono stati considerati: costi delle ospedalizzazioni, gestione degli eventi avversi, costi degli esami e delle terapie ambultariali, tutti valorizzati applicando le tariffe ufficiali dei rimborsi erogati dal Servizio Sanitario Regione Veneto. Sono stati considerati inoltre i costi del trattamento farmacologico con dronedarone, considerando un costo a somministrazione di 2,21 (costo che prevede una distribuzione mista: 30% convenzionata, 70% distribuzione diretta) e i costi delle terapie concomitanti. I risultati dell'analisi evidenziano un guadagno con dronedarone di 0,15 anni di vita (LYGs), corrispondenti a 0,09 QALY per paziente. Il costo incrementale calcolato è stato di 530 su 22 mesi e 289 su base annua. Da ciò derivano derivano degli ICER di per evento evitato, per LYG e di per QALY. E' stata condotta inoltre un'analisi di sensibilità che considera i diversi scenari di distribuzione di dronedarone (diverse percenuali di distribuzione diretta o convenzionata) e nella peggiore delle ipotesi (farmaco distribuito al 100% per via convenzionata) l'icer risulta di 6.779/LYG e / QALY. Uvef esprime alcune critiche circa l'attendibilità di questa analisi: - in primo luogo l'analisi è stata eseguita su una popolazione molto selezionata (popolazione inclusa nello studio ATHENA), che comprende solo pazienti di età superiore a 75 anni o pazienti di età compresa tra 70 e 74 anni con fattori di rischio aggiuntivi per malattia cardiovascolare, mentre il piano terapeutico previsto da AIFA seleziona solo i pazienti intolleranti o non candidabili al trattamento con amiodarone e quindi una popolazione diversa rispetto a quella dello studio ATHENA. - La recente Dear Doctor Letter emanata da AIFA prevede il monitoraggio della funzionalità epatica per i pazienti in trattamento con dronedarone (test di funzionalità epatica da eseguirsi prima e dopo l'inizio del trattamento) e l'analisi non ha tenuto conto dei costi di tale monitoraggio. Referenza Dossier ditta per Multaq [14] Metodologia / tipo di analisi analisi costo efficacia Confronti Nazione dronedarone + Italia ( terapia standard Regione vs placebo + Veneto) terapia standard Pazienti / time horizon pazienti dello studio ATHENA, time horizon di 22 mesi Punto di vista Servizio Santitario Regione Veneto Misura efficacia / Misura di costo LYG, QALY ed eventi evitati / costi diretti sanitari Risultati Base case: ICER di 2.760/ evento evitato; 3.311/ LYG e 5.509/ QALY Popolazione target La ditta, partendo da un dato di prevalenza di FA presente in uno studio pubblicato in letteratura [15] ed applicandolo alla popolazione residente nel Veneto, secondo i dati istat del 2008, ha stimato casi prevalenti di fibrillazione atriale nella Regione nell'anno 2008 [14]. Inoltre ha stimato che solo circa il 40% circa dei casi di FA, pari a pazienti, presenta caratteristiche cliniche che concordano con le indicazioni approvate per il trattamento con dronedarone: casi prevalenti e sintomatici con diagnosi di FA parossistica o persistente, senza insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV. Uvef ha esaminato le fonti da cui sono state estrapolate queste stime e solleva alcuni dubbi relativamente alla stima sulla percentuale di pazienti con FA parossistica e persistente (la ditta stima una percentuale del 64% sul totale dei pazienti con FA sintomatica) citando come fonte la pubblicazione "Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation" [16]. Da tale pubblicazione non risulta però una stima così precisa della percentuale di pazienti con FA parossistica e persistente e sarebbe stato preferibile considerare un range di popolazione piuttosto di una stima puntuale, come riportato anche nel report HAS (percentuale di

9 pazienti con FA parossistica e persistente variabile dal 52% al 67%). Tale popolazione rappresenta i pazienti potenzialmente trattabili con il farmaco in base alle indicazioni dal riassunto delle caratteristiche del prodotto, ma AIFA ha ulteriormente ristretto la popolazione eleggibile al trattamento tramite le restrizioni inserite nel Piano Terapeutico. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo della terapia con dronedarone risulta di molto superiore rispetto a tutte le alternative, considerando il prezzo al pubblico risulta infatti un costo di circa 15 volte superiore a quello di amiodarone e tale differenza è ancora maggiore se si considera il prezzo ospedaliero dei farmaci poichè incide ulteriormente il fatto che quasi tutte le alternative presentino un prezzo da gara Regionale o sono disponibili come generici. Il farmaco è presente nell'elenco dei farmaci in PHT e prevede pertanto la via della distribuzione diretta, ma anche confrontando il prezzo del farmaco in distribuzione diretta rispetto al prezzo al pubblico delle alternative, dronedarone presenta comunque un costo di trattamento superiore. Prezzo del farmaco e delle alternative: FARMACO Dronedarone Amiodarone CONFEZIONI 60 cpr riv 400 mg 20 cpr riv 200 mg PREZZO AL PUBBLICO 100,09 51,55 4,35 0,80 PREZZO MASSIMO DI CESSIONE OSPEDALIERA TIPOLOGIA DI PREZZO OSPEDEALIERO ex factoy + sconti obbligatori prezzo da gara regionale Belluno 2008 Propafenone Flecainide Sotalolo 30 cpr riv 150 mg 30 cpr riv 300 mg 20 cpr riv 100 mg 40 cpr riv 80 mg 3,90 7,11 1,20 2,10 prezzi da gara regionale Belluno ,76 3,07 prezzo al 50% iva esclusa 4,25 0,80 prezzo da gara regionale Belluno 2008 Costo della terapia con il farmaco e con le alternative: Principio attivo Dronedarone Amiodarone Propafenone Flecanide Sotalolo Dosaggio 2 cpr da 400 mg al gg 1 cpr da 200 mg al gg 300 mg 2 volte al gg da 50 mg a 150 mg 2 volte al gg da 80 mg a 320 mg 2 volte al gg Costo all'ospedale giornaliero 1,72 0,04 6,53 Costo al pubblico per 30 gg di terapia convenzionata: 100,20 distribuzione diretta: 51,60 0,14 14,22 0,15-0,46 10, ,02-0,08 3,12-12,72 Note Il farmaco è in PHT e prevede pertanto la possibilità di distribuzione per conto o diretta. Il costo della terapia in distribuzione diretta è lo stesso del costo ospedaliero. E' stato calcolato il costo nel dosaggio medio della terapia di mantenimento. La terapia prevede un dosaggio iniziale massimo di 600 mg/die per massimo 2 settimane. E' stato considerato il dosaggio medio da scheda tecnica. Quando deve essere assunta nel dosaggio di 50 mg o 150 mg si è ipotizzato l'utilizzo di mezza compressa. Ipotesi di impatto di budget della ditta: La ditta ha presentato un'analisi di budget impact [14], relativa al primo anno di trattamento con il farmaco, che confronta l'impatto economico nella Regione, simulando che una quota di pazienti sia trattata con dronedarone in alternativa al trattamento con antiaritmici ed un'altra quota sia trattata "on top" del trattamento con beta-bloccanti, oppure che le stesse quote di pazienti siano trattate con antiaritmici o beta-bloccanti. Il modello utilizzato per l'analisi era stato realizzato dalla filiale tedesca della ditta ed è stato adattato alla realtà della Regione Veneto, alimentandolo con stime epidemiologiche, consumi delle risorse e tariffe relative alla Regione. I casi di FA inseriti nel modello si riferiscono alle

10 stime relative alla Regione Veneto per l'anno 2010 (ottenute tramite un'equazione logistica a partire dai dati del ISTAT relativi agli anni dal 2005 al 2008). In tabella sono riportate le stime fatte dalla ditta relative alla popolazione eleggibile al trattamento con dronedarone nei primi 12 mesi di commercializzazione. Tutti i casi di FA/AFI Casi sintomatici di FA/FLA (80%) Casi sintomatici di FA/FLA senza CHF di grado IV o III severo (96%) Casi sintomatici di sola FA senza CHF di grado IV o III severo (90%) Casi sintomatici di FA non permanente senza CHF di grado IV o III severo (85.5%) Pazienti che la ditta stima di trattare con dronedarone nei primi 12 mesi, in base al tetto di spesa negoziato con AIFA (9.8%) Il modello ipotizza che diverse percentuali di pazienti saranno trattati con dronedarone "on top" dei betabloccanti o in alternativa a sotalolo, amiodarone, flecanide o propafenone. In particolare: 867 pazienti saranno trattati con dronedarone in sostituzione degli antiaritmici e saranno trattati "on top" dei beta-boccanti. Inoltre il modello assume che la durata del primo anno di trattamento, espressa in giorni di terapia, sia diversa in base al tipo di farmaco: 188 giorni per dronedarone, 280 per sotalolo, 230 per amiodarone e 250 per flecainide e propafenone. Oltre al costo del trattamento farmacologico sono stati valorizzati i costi delle ospedalizzazioni (solo per i pazienti trattati con dronedarone on top dei betabloccanti) e della gestione degli eventi avversi. Per quanto riguarda le ospedalizzazioni sono state applicate le stesse frequenze di ospedalizzazioni evitate osservate nello studio ATHENA e nei pazienti è stato stimato che si possano evitare 345 ospedalizzazioni cardio-cerebro-vascolari con dronedarone. A seconda dello scenario di trattamento simulato, sono state applicate le frequenze di eventi avversi ricavate dalla letteratura o dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Il costo della gestione degli eventi avversi è stato stimato applicando le percentuali di probabilità di osservare tali eventi e utilizzando le tariffe regionali delle prestazioni sanitarie (DRG) erogate per la gestione dei medesimi. Sono stati infine considerati i costi di inizializzazione della terapia e per il monitoraggio. Il costo applicato a dronedarone è stato di 2.21(distribuzione mista che considera il 70% del farmaco erogato in distribuzione diretta ed il 30% erogato in convenzionata). Nello scenario con dronedarone il costo della gestione dei pazienti nei primi 12 mesi commercializzazione ammonta a , dei quali per gli 867 pazienti che assumono dronedarone in sostituzione degli antiaritmici e per i pazienti che lo assumono on-top dei beta-bloccanti. Nello scenario senza dronedarone il costo annuo della gestione dei pazienti ammonta a , dei quali per gli 867 pazienti che assumono gli antiaritmici e imputabili alle ospedalizzazioni evitabili (se avessero assunto dronedarone) per i pazienti che sono in trattamento con i beta-bloccanti. Da ciò risulta quindi un impatto globale dell inserimento di dronedarone nel Prontuario Terapeutico della regione Veneto nei primi 12 mesi di commercializzazione di , con un impatto medio per paziente pari a 69. Commenti UVEF: Uvef esprime numerosi dubbi relativamente a quest'analisi di budget: - nella stima della popolazione target è stato considerato un numero di pazienti che tiene conto del tetto di spesa negoziato con AIFA. L'attendibilità di tale stima andrà verificata sul campo, valutando il numero di pazienti che verranno trattati sulla base delle restizioni previste dal Pianto Terapeutico nella Regione Veneto. - Nella stima delle ospedalizzazioni evitate per i pazienti trattati "on top" dei beta bloccanti sono stati utilizzati i dati dello studio ATHENA. Questo studio è stato però eseguito su una popolazione altamente selezionata (pazienti di età superiore a 75 anni o con altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari) secondo criteri diversi da quanto previsto dalle indicazioni ministeriali e dal Piano Terapeutico di dronedarone. Inoltre lo studio ATHENA prevedeva il trattamento con altri farmaci oltre ai beta bloccanti in assocazione ad amiodarone (i beta-bloccanti sono stati assunti da circa il 70% della popolazione inclusa nello studio). Infine le differenze in termini di ospedalizzazioni non sono riportate nella pubblicazione dello studio ma la ditta le riporta come "data on files" senza specificare se tali differenze fossero statisticamente significative. - Nella valorizzazione degli eventi avversi sono stati utilizzati dati provenenienti da pubblicazioni diverse (studio ATHENA per dronedarone "on top" dei betabloccanti e studio DIONYSOS per il confronto con amiodarone) o dal riassunto delle caratteristiche del prodotto per gli altri antiaritmici considerati nel modello. Tali dati, essendo stati estrapolati da studi e pubblicazioni diverse, non sono quindi cofrontabili in termini di popolazione.

11 - Non sono stati considerati i costi dovuti ai test per il monitoraggio della funzionalità epatica previsti prima e dopo l'inizio del trattamento con dronedarone e gli eventuali costi per la gestione degli eventi avversi potenzialmente correlati al rischio di danno epatico segnalato dalla Dear Doctor Letter. Uvef esprime inoltre alcune perplessità circa l'attendibilità di questa analisi che considera solo il primo anno di commercializzazione del farmaco (viene considerato infatti un trattamento medio di 188 giorni a paziente con dronedarone). L'impatto per gli anni successivi potrebbe essere quindi molto maggiore. Relativamente alla popolazione target, dai dati forniti dall'ulss 20 relativi ai pazienti trattati con dronedarone a Verona nel 2010 è stata stimata la percentuale di trattati con amiodarone sul totale degli assistibili che corrisponde allo 0,38%. Applicando tale percentuale alla popolazione della Regione Veneto, è stato stimato il numero di pazienti trattati con amiodarone nel 2010, corrispondente a pazienti. Poichè dronedarone è riservato ai pazienti intolleranti o non candidabili al trattamento con amiodarone a causa soprattutto della potenziale tossicità tiroidea, è stata reperita una pubblicazione [17] di uno studio eseguito anche sulla popolazione italiana, che stima che circa il 14-18% dei pazienti trattati con amiodarone risulterebbero intolleranti al farmaco e quindi potenzialmente candidabili al trattamento con dronedarone. Applicando tale percentuale ai pazienti trattati in Veneto con amiodarone, è stata stimata una popolazione target, candidabile al trattamento con dronedarone, variabile tra e tale range contiene la stima fatta dalla ditta di pazienti. Supponendo che tali pazienti, prima trattati con amiodarone, siano messi in trattatmento con dronedarone, la spesa regionale per un anno di trattamento aumenterebbe in un range variabile tra Bibliografia 1) Harrison; Principi di Medicina Interna, volume II; 2) EMA, Scientific Discussion: EMEA/H/C/ ) Riassunto delle caratteristiche del prodotto 4) Camm A.J. et al; Europ Heart J 2010; 31: ) Bramah N.S. NEJM 2007; 357: ) Hohnloser S.H. NEJM 2009; 360: ) Le Heuzey J.Y. J Cardiovascol Electrophysiol 2010;21: ) Singh D. et al, J Am Coll Cardiol 2010; 55: ) 10) 11) (accesso del 2/02/2011) 12) (accesso del 2/02/2011) 13) (accesso 2/02/2011) 14) Dossier della ditta per Multaq (data on file) 15) Wolf P.A.et al, Stroke 1991;22: ) Nieuwlaat R. et al, Europ Heart J 2005; 26: ) Martino E. et al, Endocrine Rew 2001;22(2): SINTESI Inquadramento della patologia La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia sostenuta più comune. É caratterizzata da attivazione atriale irregolare, rapida e disorganizzata; anche la risposta ventricolare all'attivazione atriale rapida è irregolare. Si distinguono 5 tipi di fibrillazione atriale in base a come essa si presenta e alla sua durata: -ogni pz che presenta per la prima volta fibrillazione è considerato un paziente con prima diagnosi di FA, indipendentemente dalla durata dell'aritmia o dalla presenza e gravità di sintomi ad essa correlati; -parossistica, se termina entro 48 ore senza nessun intervento esterno; -persistente, quando la durata è superiore ai 7 giorni e/o il ripristino del ritmo sinusale abbia richiesto un trattamento di cardioversione farmacologica o elettrica; -persistente di lunga durata, con durata 1 anno dopo la quale si decide di adottare una strategia di controllo del ritmo cardiaco; -permanente, nei casi in cui la cardioversione elettrica non sia stata tentata o sia stata inefficace e il pz permanga in FA. I sintomi della FA sono estremamente variabili. Molti pz sono asintomatici e non prensentano conseguenze emodinamiche evidenti. Altri soggetti hanno solo minime palpitazioni o percepiscono irregolarità del polso; molti altri, invece, avvertono palpitazioni intense.

12 Caratteristiche del prodotto Dronedarone è un bloccante multicanale che inibisce le correnti del potassio, prolungando in questo modo il potenziale d azione cardiaco e i periodi refrattari (classe III). Esso inibisce inoltre le correnti del sodio (classe Ib) e del calcio (classe IV). Dronedarone antagonizza in modo non competitivo l attività adrenergica (classe II). Negli adulti, la dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida ESC (European Society of Cardiology) pubblicate ad agosto 2010, raccomandano dronedarone tra i farmaci di prima scelta per il controllo della fibrillazione atriale. In particolare nei pazienti con fibrillazione atriale e minima o nessuna patologia cardiaca: dronedarone è raccomandanto come alternative ai beta-bloccanti per i pazienti non responders o intolleranti a questi ultimi. Nei pazienti con FA e ipertrofia ventricolare sinistra: dronedarone è considerato un'opzione per questa tipologia di pazienti anche se mancano dati definitivi Nei pazienti con FA e coronaropatia: dronedarone e sotalolo rappresentano la terapia di prima scelta, dronedarone è da preferire per il profilo di sicurezza più favorevole. Nei pazienti con scompenso cardiaco: dronedarone ed amiodarone sono le uniche alternative che possono essere somministrate con sicurezza nei pazienti con scompenso cardiaco di classe I-II NYHA. Trattamenti alternativi Tra gli antiaritmici di classe III l'alternativa è l'amiodarone. Altri trattamenti alternativi sono rappresentati dai farmaci antiaritmici appartenenti alle classi I, II e IV e dai digitalici. Dati di efficacia Le evidenze a sostegno di questa indicazione derivano principalmente da tre studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Due di questi studi avevano un disegno identico e sono stati condotti uno in Europa (studio EURIDIS) e l'altro nel resto del mondo (studio ADONIS), con l'obiettivo di dimostrare l'efficacia del trattamento per un anno con Dronedarone nel mantenimento del normale ritmo sinusale dopo la conversione della fibrillazione atriale (FA) o flutter atriale (FLA), mentre il terzo studio (studio ATHENA) intendeva valutare l'efficacia di dronedarone in pazienti con FA che presentavano fattori di rischio aggiuntivo per la morte, per un minimo di 12 mesi. Vi è un unico studio con controllo attivo (studio DIONYSOS), della durata di 6 mesi che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Dronedarone verso amiodarone, in pazienti con FA persistente. Nei due studi identici, l'end point primario era il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva di FA documentata. Combinando i risultati dei due studi, episodi di recidiva di FA sono stati registrati nel 64% dei pazienti nel gruppo Dronedarone e nel 75% nel gruppo placebo. Il terzo studio controllato con placebo, ha incluso pazienti con FA persistente o parossistica o FLA che dovevano avere almeno un fattore di rischio aggiuntivo. L'endpoint primario composito comprendeva la prima ospedalizzazione a causa di imprevisti eventi cardiovascolari, o morte per qualsiasi causa, nella popolazione ITT. Nei pazienti randomizzati a dronedarone il 32% ha raggiunto l'endpoint primario, tra cui il 29% con una ospedalizzazione a causa di eventi cardiovascolari ed il 5% che è deceduto. Nel gruppo placebo il 39% dei pazienti ha raggiunto l'endpoint, tra cui il 37% con un ospedalizzazione per eventi cardiovascolari e il 6% che è deceduto. Lo studio di confronto verso amiodarone ha reclutato pazienti di almeno 21 anni con FA documentata per più di 72 ore. L'endpoint primario di efficacia composito comprendeva la recidiva di FA o la prematura interruzione del farmaco in studio per intolleranza o di mancanza di efficacia. A 12 mesi il primo endpoint è stato raggiunto dal 75% dei pazienti nel gruppo dronedarone e dal 59% nel gruppo amiodarone (HR 1,59, 95% CI: 1,28-1,98). Tale differenza è dovuta principalemente dalla componente recidiva di FA (compresa l'assenza di conversione), che è stato più frequente nel gruppo dronedarone (64%) rispetto al gruppo amiodarone (42%). Dronedarone ha dimostrato quindi di avere un'efficacia inferiore rispetto ad amiodarone nel mantenimento del normale ritmo sinusale in pazienti con FA. Un ulteriore studio (ERATO), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi, ha randomizzato 174 pazienti con FA sintomatica permanente a ricevere dronedarone alla dose di 400 mg/bid o placebo, in aggiunta alla terapia convenzionale. L'obiettivo dello studio era quello di valutare la variazione della frequenza cardiaca mediana al giorno 14 (endpoint primario) rispetto al basale. Dronedarone ha dimostrato di diminuire in maniera statisticamente significativa la frequenza ventricolare. Al 14 giorno si è osservata inoltre una diminuzione della frequenza ventricolare sotto massimo sforzo (endpoint secondario) anche se tale riduzione non è stata accompagnata da un miglioramento dei risultati del test da sforzo.