ASSOCIAZIONE TRA PREGABALIN E PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO

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1 Rassegna clinica ASSOCIAZIONE TRA PREGABALIN E PALMITOILETANOLAMIDE (PEA) PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO COMBINATION OF PREGABALIN AND PALMITOYLETHANOLAMIDE (PEA) FOR NEUROPATHIC PAIN TREATMENT Paolo Desio Ambulatorio di Terapia del Dolore Azienda Ospedaliera di Busto Arsizio - Presidio Ospedaliero di Saronno RIASSUNTO 30 pazienti con età compresa tra i 32 e 78 anni, affetti da dolore neuropatico, sono stati sottoposti a una terapia medica con pregabalin associato a palmitoiletanolamide per un periodo di 45 giorni. Tutti i pazienti hanno terminato lo studio senza riportare effetti collaterali; in tutti i pazienti è stata osservata una significativa riduzione dell intensità del dolore e un miglioramento dell impotenza funzionale. Il miglioramento della sintomatologia clinica era associato a un recupero della qualità del sonno e a una buona valutazione soggettiva dell efficacia della terapia. In conclusione, è stata verificata l efficacia di un nuovo approccio multiterapeutico per il controllo del dolore cronico basato sull uso di pregabalin + palmitoiletanolamide; la terapia è stata ben tollerata e ha permesso ai pazienti una migliore qualità della vita. Parole chiave Palmitoiletanolamide (PEA), pregabalin, nevralgia post-herpetica, neuropatia diabetica periferica, dolore neuropatico SUMMARY 30 patients ranging between 32 to 78 years, suffering from neuropathic pain, were treated with pregabalin and palmitoylethanolamide for 45 days. All patients have completed the study and no side effect was reported; in all patients it has been observed a significant reduction of pain intensity that was associated to a better quality of the sleep. The improvement of the clinical symptomatology was associated to a recovery of quality of sleep and to a good subjective evaluation of the effectiveness of the therapy. In conclusion, the efficacy of a new multitherapeutic approach for neuropathic pain, based on pregabalin + palmitoylethanolamide has been proved; the therapy showed to be safe and allows patients to have a better quality of life. Key words Palmitoylethanolamide (PEA), pregabalin, post-herpetic neuralgia, diabetic peripheral neuropathy, neuropathic pain Volume 17 PATHOS Nro 4,

2 10 INTRODUZIONE Il dolore cronico può essere conseguenza di una lesione, infiammazione o infezione di nervi periferici. Questo tipo di dolore viene definito neuropatico ed è stato ampiamente osservato che la modulazione dei processi sensoriali nelle regioni che sono affette dalla patologia viene alterata. Malgrado decenni di ricerche rivolte a risolvere il problema del dolore neuropatico, le terapie farmacologiche disponibili non sono ancora soddisfacenti. 1 La ragione di questo insuccesso potrebbe in parte risiedere nel fatto che i farmaci sviluppati agiscono prevalentemente su cellule neuronali e non su cellule immunitarie e/o gliali, cellule che rappresentano una componente inscindibile dei nervi periferici, dei gangli delle radici dorsali e del midollo spinale. Ormai é ampiamente dimostrato che l attivazione di cellule periferiche del sistema immunitario come i mastociti 2,3 e di cellule immunocompetenti centrali come la glia, microglia e astroglia 4,5 rappresenti un fattore critico nell iniziare e mantenere il dolore patologico. Coerentemente ai suggerimenti dell European Federation of IASP Chapters (EFIC), secondo cui l esito delle terapie per il dolore neuropatico può emergere dalla comprensione dei meccanismi patogenetici, 6 l evidenza della inscindibilità tra le attività dei neuroni somatosensoriali e le cellule immunitarie nella genesi e nel mantenimento del dolore neuropatico incoraggia lo sviluppo di approcci terapeutici che abbiano come target anche cellule immunitarie. Approcci terapeutici innovativi dovrebbero, inoltre, mirare a ottenere un giusto bilancio tra una adeguata remissione del dolore e una buona tollerabilità, per evitare che l instaurarsi di un circolo vizioso che alterni la mancanza di efficacia a effetti indesiderati intolleranti induca una mancata compliance del paziente. Tra le molecole emergenti in grado Volume 17 PATHOS Nro 4, 2010 di modulare l attività di cellule immunitarie nelle condizioni associate a dolore neuropatico desta grande interesse la palmitoiletanolamide (PEA). La PEA, molecola lipidica endogena strutturalmente simile all endocannabinoide anandamide ma che, a differenza di quest ultima, non ha effetti psicotropi, è una N-acetiletilammide che esplica la sua attività analgesi- Tabella 1 Elementi della Valutazione Geriatrica Multidimensionale DPN PHN Totale Sesso Maschio Femmina Tipo di dolore Fibromuscolare 1 1 Osteoarticolare 5 5 Diffuso (comorbilità fibromialgia) 2 2 Muscolotensivo 3 3 Lancinante 4 4 Urente 9 9 Penetrante 3 3 Trafittivo 3 3 Terapia in atto/pregressa FANS 1 1 Anticonvulsivanti 3 3 Anticonvulsivanti + anti depressivi triciclici 3 3 Anticonvulsivanti + FANS 5 5 Anticonvulsivanti + FANS + anti depressivi triciclici 1 1 FANS + Miorilassanti 1 1 FANS + TENS 3 3 TENS + anticonvulsivanti TENS + anticonvulsivanti + anti depressivi triciclici 1 1

3 ca mediante la down regulation delle cellule mastocitarie e l inibizione dell attivazione microgliale Recentemente è stato osservato che la PEA somministrata in combinazione con l ossicodone a bassa titolazione induce una riduzione significativa dell intensità del dolore nei pazienti con low back pain e che la terapia non causa effetti indesiderati. 12 I risultati di questo lavoro suggeriscono che terapie che utilizzino più agenti terapeutici attivi sia su cellule neuronali che non neuronali possono contrastare il dolore neuropatico ed essere ben tollerate dall organismo. Incoraggiati da questi risultati, lo scopo del presente studio è stato quello di verificare gli effetti della terapia con bassi dosaggi di un farmaco analgesico appartenente alla famiglia degli anticonvulsivanti, il pregabalin, 13,14 somministrato in associazione con la PEA, in pazienti con dolore cronico conseguente a neuropatia diabetica periferica (DPN) o a nevralgia post herpetica (PHN). I risultati ottenuti dimostrano che questa associazione induce un ottimo controllo del dolore ed è ben tollerata dai pazienti Lo studio è stato condotto tra marzo e agosto Sono stati arruolati 30 pazienti, 17 maschi e 13 femmine, di età compresa tra 32 e 78 anni. Il dolore cronico era dovuto a neuropatia diabetica periferica o a nevralgia post herpetica. La tipologia di dolore che i pazienti manifestavano e le terapie farmacologiche in atto o pregresse sono riportate nella Tabella 1. Al momento dell arruolamento (tempo 0) i pazienti erano in trattamento antalgico con differenti terapie (FANS, miorilassanti, anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, TENS e iontoforesi) con risultati non soddisfacenti. Al basale (tempo 0) sono state valutate l intensità del dolore e l impotenza funzionale. L intensità del dolore è stata determinata mediante la Scala Analogica Visiva (VAS); la scala è rappresentata da una linea lunga 10 cm in cui un estremità indica l assenza del dolore e l altra il peggiore dolore immaginabile. Al paziente veniva richiesto di tracciare un segno in corrispondenza del livello di dolore provato. La distanza, misurata in millimetri, partendo dall estremità che indica l assenza di dolore, rappresenta la misura dell intensità del dolore. L impotenza funzionale è stata determinata mediante una scala semantica a 5 livelli: assente (A), quasi assente (QA), lieve (L), notevole (N), totale (T). Solo i pazienti con dolore cronico (dolore presente da almeno 6 mesi) con uno score della VAS >60 mm sono stati inseriti nello studio (Figura 2). Non sono stati ammessi allo studio i pazienti con età inferiore a 18 anni e con compromissione renale. Lo studio ha valutato l efficacia della terapia con dosaggi crescenti di pregabalin associati a un dosaggio fisso di PEA. La durata della terapia è stata di 45 giorni; il dosaggio del pregabalin è stato: 2 cps da 75mg/die per i primi 10 (1 cps assunta la mattina, 1 cps una alla sera), 1 cps da 75 mg la mattina e 1 cps da 150 mg la sera dall 11 al 20 giorno; 2 cps da 150 mg/die dal 21 al 30 giorno; 2 cps Figura 1 Diminuzione dell intensità del dolore a diversi tempi dal trattamento con pregabalin + palmitoiletanolamide in pazienti con dolore cronico MATERIALI E METODI Score VAS (mm) Tempo (giorni) I valori rappresentano le medie ± ES. n=30 la riduzione della VAS risulta significativa nei tempi con il modello ANOVA a misure ripetute senza ipotesi sulla varianza (p<0,0340); l effetto è significativo con p<0,0001 Volume 17 PATHOS Nro 4,

4 da 200 mg/die dal 31 giorno al 45. Il dosaggio della PEA è stato di 2 cps da 600mg/die (una cps la mattina, una cps alla sera) dal primo al quarantacinquesimo giorno. Durante il periodo di studio, la VAS e l impotenza funzionale sono state determinate ai tempi 10, 20, 30 e 45 giorni dall inizio della terapia. Al termine dello studio, l interferenza del dolore sulla qualità del sonno è stata valutata mediante una scala arbitraria a tre punti che definiva la qualità del sonno migliorata, inalterata o peggiorata. Inoltre, è stato chiesto al paziente di dare un giudizio globale sulla terapia assunta scegliendo tra le voci: non efficace, lievemente efficace, efficace, molto efficace. Tutte le rilevazioni sono state effettuate sempre dallo stesso sperimentatore. L analisi statistica dei risultati dell intensità del dolore è stata effettuata mediante il test di ANOVA a misure ripetute mentre per l impotenza funzionale è stata effettuata un analisi dei ranghi utilizzando il test di Kruskal- Wallis. I pazienti coinvolti hanno accettato di partecipare allo studio fornendo il loro consenso informato. RISULTATI Tutti i pazienti arruolati hanno terminato lo studio senza manifestane effetti collaterali. In tutti i pazienti trattati con pregabalin + PEA si è osservata una remissione del dolore; l effetto era indipendente dalla condizione patologica cui il dolore cronico era associato e dipendente dal tempo di trattamento (Tabella 1); infatti, la riduzione del dolore era presente sia nei pazienti con DPN che in quelli con PHN. Una lieve riduzione dell intensità del dolore (sebbene non significativa) era già presente al primo controllo effettuato 10 giorni dopo l inizio della terapia; nei controlli successivi (20 e 30 giorni) la riduzione dello score medio della VAS è incrementata con l aumentare del tempo e a fine trattamento il dolore era clinicamente non rilevante, infatti lo score medio della VAS che al basale era 70±20.4 e 80±17.2 era diventato 20±4.6 e 20±3.7 rispettivamente nei pazienti con DPN e PHN (Tabella 2). L analisi statistica, effettuata con il test ANOVA a misure ripetute senza ipotesi sulla varianza, dimostra che la riduzione della VAS in funzione del tempo è statisticamente significativa (p<0,0001; Figura 1). Alla riduzione del dolore indotta dal trattamento con pregabalin + PEA si associa un miglioramento dell impotenza funzionale (Figura 2); infatti, al T0 l impotenza era totale nel 23.3% dei pazienti (7), notevole nel 40% (12) e lieve nel 36,7 % (11), mentre a fine trattamento nessun paziente presentava impotenza totale o notevole, il 3,3% dei pazienti aveva un impotenza lieve (1), il 26.7% quasi assente (8) e il 70% assente (21). L analisi dei ranghi conferma che la composizione delle risposte varia significativamente nel tempo (p<0,0001, test di Kruskal-Wallis; Figura 2). La qualità del sonno nei pazienti trattati con pregabalin + PEA era migliorata in 26 pazienti (87%) e rimasta invariata in 4 pazienti (13%). Il 30 % (9) dei pazienti sottoposti alla terapia ha ritenuto la terapia molto efficace, il 70% (21) efficace. Nessun paziente ha ritenuto la terapia lievemente efficace o non efficace. Tabella 2 Diminuzione dell intensità del dolore a diversi tempi dal trattamento con pregabalin + palmitoiletanolamide in pazienti con dolore cronico associato a neuropatia diabetica periferica (DPN) o nevralgia post-herpetica (PHN) Tempo (giorni) Patologia DPN 70± ± ± ±8.2 20±4.6 PHN 80± ± ± ±6.7 20± Volume 17 PATHOS Nro 4, 2010

5 CONCLUSIONI I risultati ottenuti indicano che la terapia con bassi dosaggi di pregabalin associato alla PEA per un periodo di 45 giorni ha indotto una riduzione significativa dell intensità del dolore neuropatico sia dovuto a DPN che a PHN. La riduzione del dolore ha permesso un miglioramento dell impotenza funzionale e della qualità del sonno. Nessun effetto indesiderato è stato riportato dai pazienti. Il pregabalin è il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle polineuropatie diabetiche e nevralgie post herpetiche. Gli studi clinici che hanno confermato l efficacia del farmaco hanno anche riportato che i più comuni effetti collaterali della terapia sono le vertigini e la sonnolenza. 15 Il pregabalin è considerato avere un basso potenziale d abuso e, se usato non correttamente, una limitata possibilità di sviluppare dipendenza. Per questo la DEA (Drug Enforcement Administration americana) ha classificato il farmaco pregabalin come sostanza in Tabella V del Controlled Substances Act degli Stati Uniti (Schedule V). L efficacia di pregabalin è stata valutata rispetto a placebo in pazienti affetti da neuropatia diabetica o nevralgia post erpetica. Gli studi pubblicati hanno dimostrato che 300 mg/die di pregabalin riduce il punteggio del dolore rispetto al placebo da - 0,18 a 1,57 punti (basandosi su una scala di 10 punti) e 600 mg da -0,64 a -1, Nel presente studio il pregabalin è stato usato a un dosaggio non terapeutico, ciò nonostante l associazione con la PEA ha permesso di evidenziare una lieve remissione della sintomatologia già 10 giorni dopo l inizio del trattamento e una consistente riduzione dell intensità del dolore e degli altri parametri valutati decisamente superiore a quello riportato in precedenza L uso di una combinazione di più analgesici al fine di ottenere un rapporto ottimale tra l effetto terapeutico e gli effetti indesiderati è uno dei suggerimenti che emerge dalle linee guida europee per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico; 19,20 i risultati ottenuti nel presente lavoro sono una conferma dell efficacia di questo approccio multiterapeutico. Infatti, con la terapia utilizzata è stato possibile avere un miglior controllo del dolore associato a una riduzione Score VAS (mm) dell impotenza funzionale e un miglioramento della qualità del sonno, condizione che consente ai pazienti di avere un self-care più rapido, e un recupero e un reinserimento alla vita di tutti i giorni più veloce ed efficace. Non meno importante è il risultato relativo all assenza di effetti indesiderati associati alla terapia. Infatti, il successo delle terapie farmacologiche è spesso influenzato dalla poca tollerabilità dei farmaci alle dosi terapeutiche e spesso non c è compliance da parte del paziente. I risultati ottenuti non chiariscono se l azione delle due molecole che agiscono su target differenti, neuroni per il pregabalin e mastociti/microglia per la PEA, sia sinergico che additivo. La possibilità che l effetto sia esplicato solo dalla PEA non può essere esclusa. La PEA è stata, infatti, Figura 2 Miglioramento dell impotenza funzionale a diversi tempi dal trattamento con pregabalin + palmitoiletanolamide in pazienti con dolore cronico Tempo (giorni) I valori sono espressi in % dei pazienti totali. n= 30; la modifica della distribuzione è statisticamente significativa, Test di Kruskal-Wallis p<0,0001; Grado di impotenza: T= totale; N= notevole; L=lieve; QA=quasi assente; A= assente. T N L QA A Volume 17 PATHOS Nro 4,

6 usata a un dosaggio risultato efficace in condizioni di dolore neuropatico a diversa eziogenesi quali le neuropatie periferiche di origine compressiva, la nevragia del pudendo, le polineuropatie dolorose di varia origine. 7,8,10,11 Ulteriori approfondimenti sono necessari per capire come interagiscono le due molecole per indurre gli effetti terapeutici osservati, in particolare utilizzando un disegno di studio che preveda sia una numerosità campionaria maggiore per le varie condizioni patologiche considerate sia un confronto con un gruppo che riceva solo PEA. La PEA è una molecola endogena al nostro organismo, gli studi clinici che hanno caratterizzato gli effetti della molecola hanno coinvolto un numero elevato di soggetti, e ne hanno evidenziarono l ottima tollerabilità sia negli adulti che nei bambini Questa caratteristica rende la PEA una molecola d elezione per terapie croniche e/o destinate a popolazioni geriatriche. E noto, infatti che la prevalenza del dolore aumenti con l età, in relazione a processi degenerativi muscolo-scheletrici, fratture ossee, patologie del sistema cardiovascolare, eccetera In conclusione, in questo studio è stata verificata l efficacia di un nuovo approccio multiterapeutico per il controllo del dolore cronico che consente ai pazienti di avere una qualità della vita dignitosa e al contempo di ridurre i pesanti carichi economici, dai costi del servizio sanitario ai costi per l assenza dal lavoro, con conseguenti mancati introiti per il singolo e per l economia globale. BIBLIOGRAFIA 1) Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010; 150 (3): ) Nicol GD, Vasko MR. Unraveling the story of NGF-mediated sensitization of nociceptive sensory neurons: ON or OFF the Trks? Mol Interv 2007; 7(1): ) Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. 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