ZICONOTIDE NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON DOLORE ONCOLOGICO SEVERO: UNO STUDIO RETROSPETTIVO

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1 Casi clinici ZICONOTIDE NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI CON DOLORE ONCOLOGICO SEVERO: UNO STUDIO RETROSPETTIVO ZICONOTIDE IN THE TREATMENT OF CANCER PATIENTS WITH SEVERE PAIN: A RETROSPECTIVE STUDY Gianpiero Patrucco, Roberto Bellini SOS di Terapia del Dolore Ospedale S. Spirito, Casale Monferrato (AL) RIASSUNTO Pazienti oncologici con dolore complesso e di grado severo sono stati trattati con ziconotide intratecale (IT) in infusione continua secondo il percorso implementato dalla SOS di Terapia del Dolore (TdD) del Presidio Ospedaliero S. Spirito di Casale Monferrato (ASL - AL). Gli effetti analgesici del trattamento con ziconotide intratecale si sono confrontati con quelli relativi al trattamento intratecale con morfina e adiuvanti. Per valutare l efficacia analgesica si sono utilizzati vari indicatori, tra questi è stato scelto come outcome primario la riduzione del punteggio NRSPI (Numeric Rating Scale Pain Intensity). I risultati hanno mostrato che dopo 3 settimane di trattamento la riduzione del punteggio NRSPI era di circa 3 punti percentuali maggiore nel gruppo ziconotide rispetto al gruppo morfina. La percentuale di giorni vissuti con tale riduzione della scala NRSPI era del 7 per cento nel gruppo ziconotide e del per cento nel gruppo morfina. SUMMARY Cancer patients with complex and severe pain were treated with intrathecal continuous infusion of ziconotide according to a protocol implemented by the SOS of Pain Therapy of Casale Monferrato (ASL - AL) S. Spirito Hospital. Analgesic efficacy of intrathecal ziconotide treatments was compared with efficacy of treatments with intrathecal morphine and adjuvants using several indicators and choosing as primary outcome the reduction of NRSPI (Numeric Rating Scale Pain Intensity). The results showed that after three weeks treatment the NRSPI reduction was about 3% higher in the ziconotide group than in the morphine group; the percentage of days the patients lived with such reduction was 7 percent in the ziconotide group and percent in the morphine group. Key words Intrathecal ziconotide, intrathecal morphine, severe cancer pain Parole chiave Ziconotide intratecale, morfina intratecale, dolore oncologico severo Volume 19 Pathos Nro 3, 1 19

2 INTRODUZIONE La gestione del dolore cronico severo sia oncologico che non oncologico è molto complessa e prevede una serie di strategie terapeutiche che, quando manifestano la loro inadeguatezza analgesica o insostenibili effetti avversi (EA), diventano via via più invasive. Attualmente una delle pratiche più utilizzate per pazienti con dolore refrattario ad altri trattamenti è la somministrazione dei farmaci nello spazio intratecale (IT). L infusione intratecale presenta il vantaggio, rispetto ad altre vie di somministrazione, di ottenere un effetto analgesico paragonabile o migliore con dosaggi più bassi e con un maggiore livello di tollerabilità (in alcuni pazienti). Uno dei farmaci a somministrazione IT più studiati sia su modelli animali, sia in studi clinici randomizzati verso placebo o in aperto è ziconotide, un analogo sintetico di un omega-conopeptide, estratto dal veleno del gasteropode marino conus magus. 1- Ziconotide agisce sui canali del calcio Ca+ voltaggio dipendenti (CCVDs) di tipo N. I CCVDsN, diffusi in tutto il sistema nervoso centrale, sono particolarmente concentrati nei terminali presinaptici delle fibre afferenti primarie Aδ, C localizzati nelle lamine superficiali del corno dorsale del midollo spinale. 5 Attraverso l apertura/chiusura di questi canali si regola il rilascio dei neurotrasmettitori come i neuropeptidi e gli aminoacidi eccitatori che attivano i neuroni nocicettivi di second ordine delle corna dorsali. Ziconotide, bloccando questi canali, previene la liberazione dei neurotrasmettitori e quindi riduce l attivazione dei neuroni del midollo spinale che trasmettono i segnali nocicettivi. Ziconotide viene somministrato in infusione continua attraverso un catetere intratecale tramite una pompa meccanica di infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume preciso di soluzione. I risultati dei diversi studi hanno dimostrato l efficacia e la sicurezza di ziconotide, somministrato secondo le raccomandazioni europee, nel dolore cronico severo sia oncologico che non oncologico. Si è evidenziato anche il vantaggio che la somministrazione prolungata non sviluppa dipendenza o tolleranza, a differenza di quanto avviene con la somministrazione ripetuta di oppioidi. Figura 1 Durata del trattamento nei due gruppi Durata del trattamento (giorni) Gruppo ziconotide media = 93,9 mediana = 5, Gruppo morfina media =, mediana = 7, Volume 19 Pathos Nro 3, 1

3 OBIETTIVO Lo scopo di questo lavoro è analizzare risultati clinici della neuromodulazione spinale basata sull impiego di ziconotide in infusione continua. L effetto del farmaco sarà confrontato con quello relativo alla neuromodulazione tradizionale, basata sull uso di morfina e adiuvanti somministrati sempre per via intratecale. Tali obiettivi sono perseguiti attraverso l analisi retrospettiva dei dati originali relativi a pazienti oncologici con dolore complesso e di grado severo trattati secondo il percorso implementato dalla SOS di Terapia del Dolore del Presidio Ospedaliero S. Spirito di Casale Monferrato. La durata del trattamento è evidenziata nella Figura 1. MISURE DI EFFICACIA Gli indicatori di efficacia registrati a ogni controllo sono: - la scala NRSPI (Numeric Rating Scale Pain Intensity); questa scala fornisce una valutazione personale dell intensità di dolore da parte del paziente. Essa assume valori da a 1 dove indica nessun dolore e 1 il massimo dolore possibile. In accordo con i trial clinici di ziconotide, un paziente si definisce rispondente se presenta una riduzione pari almeno al 3% del punteggio NRSPI senza incremento della dose o variazione della classe, di oppioidi concomitanti. 3, - l indice di Karnofsky; un indice di attività che valuta la capacità del paziente di svolgere comuni attività quotidiane. Può assumere valori (espressi come percentuali rispetto a un normale stato di salute) tra e 1 dove 1 significa che il paziente è in salute mentre indica il decesso. - il punteggio PMI (Pain Management Index); è un indice che misura l adeguatezza/inadeguatezza della prescrizione medica. I valori possono variare da -3 a +3 e combinano l intensità del dolore (severo, moderato, lieve, nessun dolore) al livello di trattamento (nessun farmaco, nessun oppioide, oppioidi leggeri, oppioidi forti). - il punteggio ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) è una scala per la valutazione di 9 specifici Età Tabella 1 Caratteristiche iniziali dei pazienti sintomi, quali dolore, attività, nausea, depressione, ansia, sonnolenza, appetito, benessere e respiro normale più un ulteriore sintomo che può essere aggiunto dal paziente. Essa è costituita da scale analogiche dove per ciascuno di questi sintomi viene segnato un punteggio la cui somma fornisce il punteggio totale SDS (Symptom Distress Score). - l indice di funzione intestinale BFI (Bowel Function Index), è uno strumento per analizzare i sintomi della stipsi legati alle terapie a base di oppioidi. Ziconotide (n=11) Morfina (n=11) p-value* Media(SE) 7,3 (,),5 (9,5) p=, Genere n. maschi (%) 7 (3,%) 7 (3,%) p=1 n. femmine (%) (3,%) (3,%) Baseline NRSPI Media(SE) 7,9 (,7) 7,1 (1,) p=,7 Baseline KPSS Media(SE) 53, (13,) 59,1 (,3) p=,3 Baseline PMI Media(SE) - Baseline ESAS Media(SE) 3, (5,9) 1,5 (5,9) p=,5 Baseline BFI Media(SE),1 (15,7),3 (11) p=, Volume 19 Pathos Nro 3, 1 1

4 EFFETTI AVVERSI Per quanto riguarda ziconotide, nelle sperimentazioni cliniche è stato riportato che l per cento dei pazienti ha presentato EA di diverso grado (da lieve a moderato). Poiché il farmaco agisce sui CCVDs di tipo N che sono diffusi in tutto il sistema nervoso centrale (SNC), gli EA sono per la maggior parte di tipo neurologico/psichiatrico. Essi sembrano correlati soprattutto alla dose e alla velocità di infusione e si manifestano raramente quando il farmaco viene utilizzato a basse dosi con titolazione lenta e in pazienti che non abbiano problemi psichiatrici (es. pazienti con depressione maggiore, disturbo bipolare, eccetera). Per la gestione degli EA, le procedure consigliate sono: per EA lievi: riduzione del dosaggio del farmaco; per EA gravi: sospensione del farmaco. Gli EA, anche gravi, si sono rivelati comunque sempre reversibili e la loro comparsa non preclude la possibilità di riutilizzo del farmaco, procedendo a nuova titolazione. - hanno esaurito gli step della scala OMS, la rotazione degli oppiodi e l utilizzo di vie alternative di somministrazione; - presentano una rapida escalation oppioide, con elevata incidenza di effetti collaterali, - il valore NRSPI è 7; - il punteggio PMI è ; - il punteggio SDS è >. Per i pazienti con le suddette caratteristiche, prima dell introduzione in commercio di ziconotide, la terapia antalgica era basata sull impiego di morfina per via intratecale. Sia ziconotide che morfina sono somministrati insieme ad altri farmaci analgesici, a dose fissa o di salvataggio e a farmaci adiuvanti, secondo il parere dello specialista in terapia del dolore. La variazione del punteggio NRSPI è stata scelta come outcome primario di efficacia della terapia antalgica e la riduzione media percentuale del punteggio NRSPI è stata valutata a 1,, 3 settimane dall inizio della terapia, in accordo con le principali linee guida 1, e con i trial clinici di ziconotide. 5 La significatività statistica (p<,5) delle differenze registrate è stata valutata sulla base del test t di Student per variabili continue e del Chi-quadro test per variabili categoriche. Il periodo di osservazione iniziava dalla data dell impianto del sistema infusionale fino all interruzione della terapia per decesso del paziente o per sospensione del consenso. I controlli periodici consistevano di un intervista ai pazienti e della compilazione di schede apposite in cui si riportavano gli indicatori di efficacia e il consumo di farmaci che venivano somministrati insieme a ziconotide o morfina seguendo le indicazioni dello specialista in terapia del dolore. Si è valutata anche la presenza di pazienti con scomparsa della sintomatologia algica (NRSPI = ) o con elevata riduzione della sua intensità (>7% della NRSPI). Per ogni paziente in trattamento è stato misurato il consumo di risorse per l intero periodo di terapia; questo dato è stato poi rielaborato su base settimanale per confrontare le alternative indipendentemente dalla sopravvivenza che non è valutata come outcome della terapia. METODI È stato analizzato un database comprendente i dati relativi ai pazienti oncologici presi in carico dal TdD di Casale Monferrato che presentavano dolore severo ed erano candidati alla neuromodulazione spinale sulla base del protocollo in utilizzo presso la SOS. In accordo con le linee guida internazionali, i pazienti sono stati selezionati sulla base del seguente protocollo: Tabella Confronto variazioni punteggio NRSPI e significatività statistica Volume 19 Pathos Nro 3, 1 Ziconotide Morfina Diff p-value Variazione a 7 giorni -39,9% -1,% 9,3% p<,5 Variazione a 1 giorni -5,% -,1% 3,% p<,5 Variazione a 1 giorni -55,1% -,1% 9,% p<,5

5 RISULTATI Lo studio ha riguardato pazienti con dolore severo maligno che nel periodo compreso fra gennaio e luglio 1, hanno ricevuto in 11 casi una terapia intratecale a base di ziconotide e, negli altri 11 casi, una terapia standard a base di morfina. I dati sono stati raccolti dal momento dell impianto del sistema spinale per un follow-up variabile fra 11 e 9 giorni. CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI 1 7,91 7,9 Figura Andamento del punteggio NRSPI a 7, 1, 1 giorni,1,75 5,33 ziconotinde NRSPI morfina NRSPI 5,1 3,3 3,3 Le caratteristiche basali dei pazienti non mostravano differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Nel complesso, tutti gli indicatori di efficacia segnalavano un ridotto stato di salute dei pazienti in esame. Il valore dell indice di Karnofsky, che indica con valori percentuali crescenti (da a 1%) la capacità di svolgere attività quotidiane rispetto a uno stato di salute normale, è di poco superiore a 5 in entrambi i gruppi. Il valore della scala ESAS è vicino a, a indicare una sintomatologia non del tutto controllata. DURATA DEL TRATTAMENTO Per quanto riguarda la durata del trattamento essa è molto variabile all interno dei due gruppi, come si può vedere in Figura 1. Inoltre è presente una variabilità nel numero dei pazienti trattati con ziconotide ridotti a 7 nel calcolo dei risultati di efficacia a % % % baseline 7 gg 1 gg 1 gg Figura 3 Percentuale rispondenti su coorte iniziale 1% ziconotide morfina % 5,5% 7 gg,% 5,5% 5,5% 3,% 7,3% 1 gg 1 gg Volume 19 Pathos Nro 3, 1 3

6 3 settimane. Nella maggioranza dei casi la fine del trattamento non è stata correlata a eventi avversi o intolleranza da farmaco, ma è stata legata alla sospensione del consenso o al decesso per patologia oncologica. Poiché la sopravvivenza non è correlabile all efficacia del trattamento in analisi, non rientra fra gli outcome valutati. Figura Percentuali rispondenti su pazienti in terapia a 1 giorni 1% ziconotide 5,7% morfina % 71,% EFFICACIA %,% In entrambi i gruppi i valori di NRSPI registrati a 7, 1 e 1 giorni dall inizio della terapia erano significativamente inferiori a quelli registrati al baseline (Tabella e Figura ). La riduzione nel punteggio NRSPI risultava dopo 1 settimana pari a 39,9% nel gruppo ziconotide e 1,% nel gruppo morfina; dopo settimane rispettivamente del 5,% e del,1%; a 3 settimane del 55,1% e del,1% rispettivamente, per una differenza di quasi 3 punti percentuali. Statisticamente le differenze dei due farmaci tra loro o vs il basale erano p<.5. E stata inoltre calcolata la percentuale di pazienti rispondenti sulla base della variazione del punteggio NRSPI. Si ricorda che un paziente è stato classificato come rispondente se presentava una riduzione del punteggio NRSPI pari almeno al 3% rispetto al valore iniziale e non aveva aumentato la dose di farmaci oppioidi. L analisi è stata effettuata sia sull intera coorte (Figura 3) sia sui soli pazienti in terapia dopo 3 settimane dall impianto (Figura e Figura 5). Nel primo caso i quattro pazienti con interruzione della terapia precedente al time-point vengono implicitamente considerati non-rispondenti; ciò non è del tutto corretto in quanto i motivi % % 7 gg,% Volume 19 Pathos Nro 3, 1 3,% 1 gg 1 gg 5,5% Figura 5 Percentuale giorni vissuti con riduzione scala NRSPI >=3% rispetto al valore iniziale 1% ziconotide morfina 7,% % % % %,%

7 dell interruzione non sono considerati correlabili all inefficacia del farmaco. Nella Figura 3 è riportata la percentuale dei pazienti responsivi comprendendo tutti i pazienti che hanno iniziato il trattamento. Nella Figura è riportata la percentuale dei pazienti responsivi in terapia da 1 giorni. Come si può vedere la percentuale è pari al % nel gruppo morfina e al 71% nel gruppo ziconotide. In nessun paziente si è riscontrato un punteggio di NRSPI pari a zero indicatore della scomparsa del dolore. Dopo 3 settimane di trattamento, pazienti (1 per cento del totale pazienti) nel gruppo ziconotide e nessuno nel gruppo morfina riportano una riduzione della scala NRSPI di oltre il 7%; in quest ultimo gruppo la maggiore riduzione registrata è pari al 5%. È stata valutata anche la percentuale di giorni vissuti con una riduzione della scala NRSPI di almeno il 3%. Come si può vedere nella Figura 5 è risultata pari al 7% nel gruppo ziconotide e al % nel gruppo morfina per una differenza statisticamente significativa (p <,5). Per quanto riguarda l analisi degli outcome secondari presi in considerazione (l indice di Karnofsky, il punteggio PMI, il punteggio ESAS e l indice BFI a 3 settimane rispetto il baseline), i pazienti che hanno rinunciato alla terapia prima delle 3 settimane sono stati esclusi per con- Figura Andamento punteggio NRSPI su quattro pazienti a lungo ternine 7 Z1-3% 7 Z - 3% M1-3% 7 M - 3% Volume 19 Pathos Nro 3, 1 5

8 frontare i valori su una stessa coorte (7 con ziconotide, 11 con morfina). L analisi del punteggio di Karnofsky non ha evidenziato nessuna differenza statisticamente significativa ai vari time-point. Il punteggio PMI mostra valori positivi nei due gruppi. Il punteggio ESAS dopo 3 settimane indica una riduzione media del 7% nel gruppo ziconotide e del 11% nel gruppo morfina. Il punteggio BFI mostra una riduzione media di 3 punti nel gruppo ziconotide e di soli punti nel gruppo morfina. RISULTATI A LUNGO TERMINE Considerata la complessità della fase di titolazione di un farmaco innovativo come ziconotide, spesso basata su protocolli di utilizzo non fortemente consolidati e perciò associata alla necessità di un accurato monitoraggio, è interessante valutare l andamento della terapia nel lungo periodo, quando cioè la terapia risulta, per quanto possibile in patologie dolorose di natura progressiva, stabilizzata. A tal fine sono stati confrontati i dati relativi ai pazienti con maggiore permanenza in terapia in ciascun gruppo (pazienti long-term: Z1 e Z riceventi ziconotide e M1 e M riceventi terapia standard a base di morfina). Dalla combinazione dei dati di efficacia e di costo, è stato elaborato il costo per giorno con dolore controllato, che risulta simile nei due pazienti trattati con ziconotide e in M1. Per ciò che riguarda i pazienti M, a fronte di un costo di terapia contenuto, il numero di giorni con dolore controllato risulta così basso (circa 1 giorno al mese) da indurre un costo per unità di beneficio pari a euro. Data la scarsità numerica del sottogruppo analizzato, i risultati emersi da tale confronto hanno valenza esclusivamente dal punto di vista qualitativo. CONCLUSIONI I risultati emergenti da questo studio retrospettivo ci permettono di individuare in ziconotide un farmaco sicuramente innovativo, in grado di proporsi come alternativa agli oppioidi sia per quanto riguarda l attività analgesica sia per quanto riguarda gli outcome secondari (le variazioni a 3 settimane rispetto al baseline dei valori dell indice di Karnofsky, del punteggio PMI, del punteggio ESAS e dell indice BFI) che, al confronto con gli oppioidi, risultano nettamente superiori. Analizzando i dati dei pazienti trattati per lunghi periodi (Figura ) emergono alcuni elementi particolarmente significativi: - La buona tollerabilità del farmaco: gli effetti collaterali del farmaco tendono a minimizzarsi con il tempo o effettuando minime riduzioni di dosaggio. - La possibilità di associare ziconotide a oppioide e/o anestetico locale, mantenendo basse dosi di entrambi i farmaci. - Pressoché nullo il ricorso alle terapie farmacologiche per trattare gli EA indotti da ziconotide: migliora quindi nettamente la qualità della sopravvivenza (miglioramento degli outcome secondari). - L aspetto farmacoeconomico, inizialmente negativo per il costo del farmaco, diviene positivo in progressione, in quanto l elevata potenza analgesica Volume 19 PATHOS Nro 3, 1 di ziconotide associata a una bassa incidenza di effetti collaterali nel lungo periodo permette di portare i valori di costo della terapia intratecale a valori competitivi, se non migliori, rispetto alla tradizionale neuro modulazione spinale a base di oppiodi, che comporta elevati costi per il trattamento degli effetti collaterali iatrogeni indotti dall oppioide stesso. Alla luce dei risultati ottenuti, si può ritenere che ziconotide sia un farmaco a indicazione elettiva, mirato a quelle situazioni di dolore cronico refrattario di tipo complesso in cui spesso si interpolano episodi di dolore incident, scarsamente responder alla terapia oppioide e in tutti i casi in cui la terapia intratecale con oppioidi non è tollerata o non rappresenta la scelta di elezione, come per esempio nei pazienti giovani. BIBLIOGRAFIA 1) Wallace MS, Charapata SG, Fisher R et al. Intrathecal ziconotide in the treatment of chronic nonmalignant pain: a randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial. Neuromodulation ; 9: 75-. ) Staats PS, Yearwood T, Charapata SG et al. Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer or AIDS: a randomized controlled trial. JAMA ; 91: ) Rauck RL, Wallace MS, Leong MS et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of intrathecal ziconotide in adults with severe chronic pain. J Pain Symptom Manage ; 31: ) Wallace MS, Rauck R, Fisher R et al. Ziconotide 9- Study Group. Intrathecal ziconotide for severe chronic pain: safety and tolerability results of an open-labed, long-term trial. Anesth Analg ; 1: ) Miljanich GP. Ziconotide: neuronal calcium channel blocker for treating chronic severe pain. Curr Med Chem. ; 11: ) Penn RD, Paice JA. Adverse effects associated with intrathecal administration of Ziconotide. Pain ; 5: ) Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Assessment and managemaent of chronic pain. Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement 7; Mar: 5.