Le lesioni nervose periferiche dell arto superiore: il trattamento del dolore. Prof. Enrico Polati

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1 Le lesioni nervose periferiche dell arto superiore: il trattamento del dolore Peschiera del Garda, 23 ottobre 2009 Prof. Enrico Polati Anestesia e Rianimazione, Centro di Terapia Antalgica Policlinico di Verona Direttore Prof. Aldo Luzzani

2 Dolore neuropatico periferico: Neuropatia diabetica Nevralgia post erpetica Sindrome dolorose regionali complesse neuropatia sensitiva HIV-correlata Meralgia parestesica Sindrome del Tunnel Carpale Dolore da arto fantasma Dolore post toracotomia Nevralgia del Trigemino Radicolopatia A Clinical Guide to Neuropathic Pain. Galer BS, Dworkin RH, eds. Minneapolis, MN: McGraw-Hill Healthcare Information

3 Epidemiologia Percentuale di pazienti che sviluppano dolore neuropatico Amputati 60% Polineuropatia diabetica 35% Lesioni midollari 30% Sclerosi multipla 28% Nevralgia post-erpetica 4-48% Post-stroke 8%

4 Epidemiologia Haanpaa ML, et al. Am J Med 2009;122:S

5 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO INDIPENDENTE Firing assonale spontaneo a livello degli afferenti primari: neuropathy generates a local accumulation of sodium channels

6 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO INDIPENDENTE Firing assonale spontaneo a livello degli afferenti primari: Lysophosphatidic acid might cause neuropathic pain and demyelination following partial sciatic nerve injury

7 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO INDIPENDENTE Plasticità paradossa dovuta ad una riduzione dei segnali provenienti dalla periferia

8 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO DIPENDENTE IPOTESI SPROUTING ASSONALE

9 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO DIPENDENTE IPOTESI NOCICETTORE IRRITABILE L allodinia e l iperalgesia sono dovute ad un eccesso di attività nei nocicettori afferenti primari che sono sopravvissuti Calcutt NA, et al. Curr Diab Rep 2007;7: Oaklander AL. J Pain 2008;9(S1):10-18

10 DOLORE NEUROPATICO STIMOLO DIPENDENTE SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA La sensibilizzazione periferica dei nocicettori si realizza anche conseguentemente al rilascio di molti mediatori dell infiammazione ( BRODO INFIAMMATORIO )

11 DOLORE NEUROPATICO Terapia Chirurgica Decompressione Neurostimolazione Neurolesione Terapia Medica Blocchi nervosi Anestetici Locali Corticosteroidi Farmaci stabilizzatori di membrana Farmaci che aumentano l inibizione alle corna dorsali Antiepilettici Oxcarbamazepina Carbamazepina Fenitoina Valproato Corticosteroidi Antidepressivi Amitriptilina Desipramina Imipramina Desipramina GABA-B agonisti Baclofene Nortriptilina Antiaritmici Lidocaina Paroxetina Fluoexitina Duloxetina Antiepilettici Oxcarbamazepina Mexiletina Clonazepam Gabapentin e pregabalin Modified from:sam Chong M, Zahid H. Baiwa: Diagnosis and Treatment of Neuropatic Pain. J Pain Sympt Manag 2003;25:S4-S11.

12 Thacker M, et al. BMJ 2009;339:527-8

13 NET BENEFIT = (% beneficio - % eff. avversi) farmaco - (% beneficio - % eff. avversi) placebo Curr Opin Neurol 2007;20:531-5

14 OPPIOIDI TRICICLICI SNRI PGB GBP 77 RCTs su 7716 pts con neuropatie dolorose di tutti i tipi (esclusa nevralgia trigeminale) Cruccu G. Curr Opin Neurol 2007;20:531-5

15 Trattamento del dolore neuropatico: linee guida NeuPISG (Neuropathic Pain Specialist Interest Group) Pain 2007;132:237-51

16 Trattamento del dolore neuropatico: linee guida EFNS (European Federation of Neurological Societies) Eur J Neurol 2006;13:

17 Trattamento del dolore neuropatico: linee guida CPS (Canadian Pain Society) Moulin DE, et al Pharmacological treatment of chronic neuropathic pain: consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society Pain Res Manage 2007;12:13-21 linee guida SIAARTI Ambrosio F, et al. SIAARTI Chronic non Cancer Pain Study Group SIAARTI recommendations for chronic non cancer pain Minerva Anestesiol 2006;72:859-80

18 Trattamento del dolore neuropatico: Am J Med 2009;122:S22-32

21 Trattamento del dolore neuropatico: linee guida NeuPISG Farmaci I linea: Antidepressivi (TCAs e SSNRIs) Antiepilettici (gabapentin e pregabalin) Pain 2007;132: Lidocaina topica (nei pazienti con dolore neuropatico periferico localizzato e allodinia) Oppioidi (solo in determinate circostanze)

22 Trattamento del dolore neuropatico: antidepressivi triciclici (linee guida NeuPISG) 1. Tra gli TCAs sono preferibili le amine secondarie (desipramina, nortriptilina), rispetto all amitriptilina per i minori effetti collaterali 2. Dosaggi nortriptilina e desipramina: - 25 mg sera (incrementi di 25 mg ogni 3-7 giorni) - dosaggio massimo 150 mg/die (dosaggio consigliato non superare se possibile i 100 mg/die) 3. Trial adeguato: almeno 6-8 settimane (di cui 2 al massimo dosaggio) 4. Effetti collaterali: bocca secca, ritenzione urinaria, guadagno peso, tossicità cardiaca (precauzioni: malattie cardiache, convulsioni, rischio di suicidio, concomitante uso di tramadolo) 5. Vantaggi: dosaggio unico giornaliero, miglioramento depressione e insonnia, bassi costi

23 Trattamento del dolore neuropatico. Inibitori selettivi del reuptake di serotonina e noradrenalina (SSNRIs): linee guida NeuPISG Duloxetina (dimostrazione di efficacia solo nella neuropatia diabetica) Dosaggio: 30 mg sera, dopo una settimana 60 mg (dosaggio massimo 60mgx2/die) Trial adeguato 4 settimane 3. Effetti collaterali: nausea, bocca secca, vertigini 4. Precauzioni: disfunzioni epatiche, abuso di alcool, insufficienza renale, rischio di suicidio, concomitante uso di tramadolo 5. Vantaggi: miglioramento della depressione

24 Trattamento del dolore neuropatico. Inibitori selettivi del reuptake di serotonina e noradrenalina (SSNRIs): linee guida NeuPISG Venlafaxina (dimostrazione di efficacia solo nella neuropatia diabetica ed in altre polineuropatie di diversa eziologia ma non nella nevralgia postherpetica) Dosaggio: 37,5 mg una o due volte/die, aumenti settimanali 75 mg (dosaggio massimo: 225 mg/die) Trial adeguato 4-6 settimane 3. Effetti collaterali: nausea, anomalie della conduzione cardiaca, bocca secca, vertigini 4. Precauzioni: malattie cardiovascolari, rischio di suicidio, concomitante uso di tramadolo, sospensione graduale 5. Vantaggi: miglioramento della depressione

25 Trattamento del dolore neuropatico Am J Med 2009;122:S22-32

26 Trattamento del dolore neuropatico. Gabapentin e pregabalin: : linee guida NeuPISG Gabapentin: Dosaggio: 100 mg tre volte/die, aumenti settimanali 100 mg x 3 (dosaggio massimo: 1200 mg x 3/die) Trial adeguato: tre mesi (di cui due settimane al massimo dosaggio) 3. Effetti collaterali: sedazione, vertigini, disturbi della marcia, edema periferico 4. Precauzioni: insufficienza renale (ridurre i dosaggi) 5. Vantaggi: miglioramento del sonno, non significative interazioni farmacologiche

27 Trattamento del dolore neuropatico. Gabapentin e pregabalin: : linee guida NeuPISG Pregabalin: Dosaggio: 75 mg x 2/die, dopo una settimana 150 mg x 2/die (dosaggio massimo: 600 mg/die) Trial adeguato: 4 settimane 3. Effetti collaterali: sedazione, vertigini, disturbi della marcia, edema periferico 4. Precauzioni: insufficienza renale (ridurre i dosaggi) 5. Vantaggi: miglioramento del sonno, non significative interazioni farmacologiche

28 BMJ 2009;339:391-5

29 Trattamento del dolore neuropatico: efficacia/sicurezza farmaci di prima linea (NeuPSIG) TCAs 3.1 ( ) 14.7 (10-25) SSNRIs 5.5 (3.4-14) n.s. Gabapentin 4.7 (4-5.6) 17.8 (12-30) Pregabalin NNT NNH (50% pain relief) (drop-out) Lidocaina topica 4.4 (2.5-17) n.s.

30 Trattamento del dolore neuropatico: linee guida EFNS (European Federation of Neurological Societies) Eur J Neurol 2006;13:

31 Trattamento del dolore neuropatico: differenze tra linee guida

32 Trattamento del dolore neuropatico: oppioidi e tramadolo The analgesic efficacy of strong opioids for neurogenic or neuropathic pain remains controversial in literature. Strong opioids should be considered in association to other analgesic drugs in patients who do not respond to or cannot tolerate other reasonable therapies Ambrosio F, et al. SIAARTI Chronic non Cancer Pain Study Group SIAARTI recommendations for chronic non cancer pain Minerva Anestesiol 2006;72:859-80

33 Trattamento del dolore neuropatico. Oppioidi e tramadolo: : linee guida NeuPSIG Opioid agonists and tramadol can be used as second-line treatment alone or in combination with the first line medications

34 Trattamento del dolore neuropatico. Oppioidi e tramadolo: : linee guida NeuPSIG In selected circumstances, opioid analgescs and tramadol can be considered for first line use

35 Trattamento del dolore neuropatico. Oppioidi e tramadolo: : linee guida NeuPSIG

36 Trattamento del dolore neuropatico. Tramadolo: : linee guida NeuPSIG Tramadolo: Dosaggio: 50 mg x 2/die; aumenti settimanali mg/die; dosaggio massimo: 400 mg/die (300 mg nel paziente anziano) Trial adeguato: 4 settimane Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi, sedazione, vertigini, convulsioni, sindrome serotoninergica, diminuzione soglia convulsivante, dipendenza/rischio di abuso Precauzioni: insufficienza renale/epatica (ridurre i dosaggi), disturbi epilettici, concomitante uso di TCAs o di SSNRIs, guida, rischio di suicidio Vantaggi: rapida insorgenza degli effetti

37 Trattamento del dolore neuropatico: tramadolo Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD Compared to placebo the number needed to treat with tramadol in order to produce at least 50% pain relief in one person is 3.8

38 Trattamento del dolore neuropatico: tramadolo Effetti avversi sufficienti a causare l uscita del paziente dal trial ma non fatali o potenzialmente fatali I dati combinati danno un NNH (number( needed to harm) ) del 7.7 con il tramadolo rispetto al placebo Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD003726

39 Trattamento del dolore neuropatico. Oppioidi: : linee guida NeuPSIG

40 Cochrane Database Syst Rev Jul 19;3:CD pz oppioidi 301 pz placebo follow-up: da 8 gg a 10 settimane (media 28 gg)

41 OPPIOIDI vs PLACEBO VAS medio (da 0 a 100): 13 punti più basso nei pazienti trattati con oppioidi

42 Ossicodone superiore al placebo nel ridurre l allodinia Cochrane Database Syst Rev Jul 19;3:CD006146

43 Studi di confronto: uguale efficacia analgesica 1. morfina o metadone vs TCAs (Raja SN, et al. Neurol 2002;59: ) 2. morfina vs gabapentina (Gilron I et al. New Engl J Med 2005;352: ) Trattamento del dolore neuropatico: Oppioidi Negli studi a medio termine efficacia degli oppioidi rispetto al placebo, probabilmente di rilevanza clinica Cochrane Database Syst Rev Jul 19;3:CD006146

44 Trattamento del dolore neuropatico: Oppioidi Effetti avversi frequenti (abbandoni 11-33%), tuttavia non potenzialmente fatali oppioidi placebo NNH Nausea 33% 9% 4.2 Stipsi 33% 10% 4.2 Sonnolenza 29% 12% 6.2 Capogiri 21% 6% 7.1 Vomito 15% 3% 8.3

45 Trattamento del dolore neuropatico: Oppioidi Effetti collaterali più frequenti che con TCAs e gabapentin Efficacia a lungo termine non sistematicamente studiata (ipogonadismo( ipogonadismo,, cambiamenti immunologici) Sviluppo di iperalgesia nei trattamenti protratti? Abuso o dipendenza dal 5 al 50%

46 Trattamento del dolore neuropatico: Oppioidi Jeanne Stover 1991 Non sono gli oppioidi che uccidono, è il dolore che uccide io sogno un farmaco che possa alleviare il mio dolore lasciandomi vigile e che non abbia effetti collaterali

47 Trattamento del dolore neuropatico: Oppioidi Per tutte queste ragioni gli oppioidi nel dolore neuropatico non sono da considerarsi di prima scelta (salvo particolari circostanze), ma devono essere presi in considerazione: nei pz che non rispondono o non possono tollerare farmaci di prima scelta (TCAs( TCAs, SSNRIs quali la duloxetina o la venlafaxina,, bloccanti canali del calcio quali il gabapentin o il pregabalin) Dworkin RH, and IASP Neurophatic Pain Special Interest Group. Pain 2007; 132: Attal N, et al. Eur J Neurol 2006;13: Moulin DE, et al. Pain Res Manage 2007;12:13-21 Ambrosio F, et al. Minerva Anestesiol 2006;72:859-80

48 Prospettive

49 mexiletina NMDA antagonisti Lamotrigina topiramato carbamazepina oxcarbamazepina SSRI 77 RCTs su 7716 pts con neuropatie dolorose di tutti i tipi (esclusa nevralgia trigeminale) Cruccu G. Curr Opin Neurol 2007;20:531-5

50 Sindrup GH, et al The NK1 receptor antagonist TKA731 in painful diabetic neuropathy: a randomised controlled study Eur J Neurol 2006;10:567:71 Wallace MS, et al Phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,crossover study of CIC a long acting, parenteral, opioid analgesicin the treatment of postherpetic neuralgia Eur J Neurol 2006;10:567:71

51 Prospettive attuali: terapia combinata Studi sperimentali dimostrano un interazione Gilron sinergca I, et al. tra Morphine, oppioidi, antidepressivi gabapentin,, or e their gabapentin/pregabalin combination for neuropathic pain.. New Engl J Med 2005;352: Uno studio sperimentale ha dimostrato un Gatti antagonismo A, et al. Controlled-release tra venlafaxina releasee oxycodone gabapentin. and pregabalin Rode in F, the et al. tretment Psycopharmacology of 2006;187: neuropathic pain: results of a multicenter Italian study. Eur J Neurol 2009;61:129-37

52 Prospettive future: Lo sviluppo di dolore neuropatico comporta non solo alterazioni neuronali, ma anche della risposta immunitaria ed una attivazione della microglia e degli astrociti Futuri possibili target terapeutici: 1. Farmaci inibitori del metabolismo gliale (fluorocitrato, minociclina, propentofillina) 2. Farmaci immunomodulatori (teriflunomide, etanercept, anakinra)