La neuropatia periferica è una frequente complicanza

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1 Come trattare il dolore da neuropatia periferica diabetica TAMMY J. LINDSAY, BLAKE C. RODGERS, VINCENT SAVATH, KEVIN HETTINGER Saint Louis University Family Medicine Residency Program, Belleville, Illinois USA Il dolore da neuropatia periferica diabetica influisce negativamente sulla funzionalità, sull umore e sulla qualità del sonno in una percentuale pari all incirca al -20% dei pazienti con diabete mellito. Gli obiettivi del trattamento comprendono il recupero funzionale ed un migliore controllo del dolore. Un aspettativa realistica prevede una diminuzione del 30-50% del dolore, associata ad un miglioramento funzionale. Le principali classi di farmaci utilizzabili nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica comprendono antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti, inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina, oppiacei e simil-oppiacei, farmaci topici. Il medico deve indagare se il paziente sta seguendo terapie complementari o della medicina alternativa. Negli Stati Uniti solo 2 farmaci hanno ricevuto l autorizzazione specifica per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica: pregabalina e duloxetina. Esistono tuttavia evidenze in supporto anche di altre terapie; in assenza di controindicazioni gli antidepressivi triciclici rappresentano il trattamento di prima scelta. I pazienti con dolore da neuropatia periferica diabetica presentano spesso multiple patologie associate. Prima di prescrivere un farmaco il medico deve pertanto valutare attentamente il rischio di effetti collaterali e di interazioni tra farmaci. (Am Fam Physician. 20; 82(2): Copyright 20 American Academy of Family Physicians.) La neuropatia periferica è una frequente complicanza del diabete mellito, ed interessa il 30-50% dei pazienti affetti da tale patologia. 1 L alterazione può comprendere una perdita simmetrica della sensibilità, con una distribuzione a calza o a guanto, con partenza dalle dita e progressione prossimale. Circa il -20% dei pazienti con diabete presenta dolore da neuropatia periferica diabetica, che viene spesso descritto come un dolore associato a formicolio, bruciante, incessante, che si aggrava durante le ore notturne. 1,2 I pazienti possono lamentare anche allodinia e iperalgesia. Il dolore da neuropatia periferica diabetica influisce sulla qualità del sonno, sul tono dell umore e sul livello di attività del paziente. Gli obiettivi iniziali del trattamento devono comprendere il controllo dell iperglicemia, che può aggravare acutamente il dolore. 3 Il risultato ottimale è ovviamente rappresentato dalla risoluzione completa del dolore; per la maggior dei pazienti che assumono i farmaci ai dosaggi massimali, d altro canto, un aspettativa realistica è costituita da una diminuzione del dolore del 30-50%. 4,5 Le evidenze attualmente disponibili sul trattamento della neuropatia periferica diabetica sono in gran parte limitate a studi di piccole dimensioni. La American Society for Pain Educators ha messo a punto delle linee-guida per il trattamento di questo tipo di dolore; tali linee-guida forniscono peraltro scarse informazioni per quanto riguarda l individuazione dei farmaci di prima scelta. 6,7 La Figura 1 presenta un algoritmo per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica, basato sulle evidenze attualmente disponibili. 4 Per il trattamento di questo tipo di dolore sono disponibili 5 principali classi di farmaci, nonché alcune opzioni terapeutiche alternative. La Tabella 1 riporta i dosaggi, i costi ed il number needed to treat (NNT, numero di pazienti da trattare affinché uno di essi ne tragga beneficio [NdT]) per alcuni dei principali farmaci. 5,8-29 La Tabella 2 riporta invece i principali effetti collaterali di questi farmaci. 5,8-11,14,18-20,30 Gli studi condotti sui farmaci utilizzati per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica ne hanno valutato l efficacia principalmente in base all entità della diminuzione del dolore. Pochi studi hanno invece analizzato eventuali miglioramenti della qualità di vita. Uno studio, ad esempio, ha utilizzato il Nottingham Health Profile, questionario di valutazione della qualità di vita di convalidata efficacia. 31 In associazione al dolore lo studio ha descritto una diminuzione della qualità di vita in aree come la qualità del sonno, il livello di energia, la tolleranza all esercizio, nonché un accentuazione della reattività emotiva. Osservazioni del genere suggeriscono che il controllo del dolore è potenzialmente associato a significativi effetti benefici sulla qualità di vita del paziente. Antidepressivi triciclici Gli antidepressivi triciclici vengono considerati i farmaci di prima scelta per il trattamento, in pazienti selezionati, del dolore da neuropatia periferica diabetica, anche se il loro meccanismo di azione nell alleviare il dolore non è certo. I medici utilizzano da anni, per questa indicazione, farmaci come ami settembre Minuti

2 Il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica Paziente con diabete mellito e dolore periferico simmetrico Valutazione iniziale Definizione di obiettivi terapeutici realistici Ottimizzazione del controllo di glicemia, profilo lipidico e pressione arteriosa Esclusione di altre possibili cause di neuropatia * Antidepressivi triciclici Nortriptilina, mg prima di coricarsi oppure Amitriptilina, mg prima di coricarsi Anticonvulsivanti Gabapentina, 300 mg prima di coricarsi oppure Gabapentina, mg 3 volte al giorno oppure Pregabalina, mg 3 volte al giorno oppure Carbamazepina #, mg 2 volte al giorno Inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina Duloxetina, mg al giorno oppure Venlaxafina a rilascio prolungato, mg al giorno Oppiacei Ossicodone a rilascio controllato, -40 mg 2 volte al giorno oppure mg al giorno Prendere in considerazione una terapia di associazione con oppiacei Prendere in considerazione l intervento di uno specialista nella terapia del dolore Aggiungere, in qualsiasi momento Lidocaina, cerotti al 5% (1-3 cerotti al giorno, fino a 12 ore al giorno) Crema di capsaicina (0,075%, applicazione topica 4 volte al giorno, durata minima del ciclo per l ottenimento di risultati 4-8 settimane) Ciclo di agopuntura * Le altre possibili cause di neuropatia comprendono neoplasie maligne, assunzione di alcool, infezione con il virus dell immunodeficienza umano, terapia con isoniazide, chemioterapia. Gli antidepressivi triciclici non vanno somministrati a pazienti di età superiore a 60 anni, e sono relativamente controindicati nei pazienti con glaucoma, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica benigna, alterazioni della funzionalità epatica, patologie tiroidee, patologie cardiache (scompenso cardiaco, aritmie, ipotensione ortostatica). # La somministrazione di carbamazepina richiede un monitoraggio dei livelli di azoto ureico, creatinina, transaminasi, ferro, ed inoltre un esame emocromocitometrico completo, conta leucocitaria, esami di funzionalità epatica, esame delle urine. Ogni 6-12 mesi il paziente va sottoposto ad un controllo del quadro lipidico e dei livelli plasmatici del Gli effetti del tramadol non si manifestano prima di un mese di terapia 34 - settembre Minuti triptilina e nortriptilina, anche in assenza (negli Stati Uniti) di una autorizzazione specifica da parte della Food and Drug Administration (FDA). 8 Una recente review della Cochrane Collaboration ha confermato un efficacia complessiva degli antidepressivi nel trattamento del dolore neuropatico; un analisi di 5 studi riguardanti gli antidepressivi triciclici nel trattamento del dolore neuropatico ha evidenziato un valore di NNT pari a 1,3. 8 Pur essendo in genere farmaci affidabili ed efficaci, gli antidepressivi triciclici vanno utilizzati con cautela. Un paziente su 5 interrompe il trattamento per la comparsa di effetti collaterali. 8 Il medico deve inoltre prendere in considerazione il rischio di interazioni tra farmaci. Qualsiasi precedente patologia cardiaca, come scompenso cardiaco, aritmie, infarti miocardici recenti, rappresenta una controindicazione alla somministrazione di antidepressivi triciclici. In considerazione dei loro effetti collaterali anticolinergici, il medico deve usare cautela nel prescrivere questi farmaci a pazienti con glaucoma ad angolo acuto, ipertrofia prostatica benigna, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, alterazioni della funzionalità epatica, patologie tiroidee. In presenza di ulteriori fattori di rischio (sincope o pre-sincope, patologie cardiovascolari, alterazioni elettrolitiche, età avanzata) occorre determinare la lunghezza dell intervallo QT. 8,32 In presenza di un allungamento di tale intervallo il rischio di torsades de pointes impone l utilizzazione di altri farmaci. I pazienti di età superiore a 60 anni necessitano di un attenzione particolare, in quanto sono frequentemente affetti da patologie associate. 6-8,33 Farmaci anticonvulsivanti Gli anticonvulsivanti possono essere suddivisi in due categorie: farmaci nuovi (es. gabapentina, pregabalina) e farmaci tradizionali (es. carbamazepina, valproato). Per altri farmaci nuovi, come topiramato e lamotrigina, le evidenze finora disponibili sono insufficienti. 34,35 Gabapentina e pregabalina costituiscono i farmaci di prima scelta nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica nei pazienti con controindicazioni alla somministrazione di antidepressivi triciclici, o che presentano una risposta inadeguata a questi farmaci. 6 Anche se il loro meccanismo di azione non è completamente noto, gabapentina e pregabalina si legano alla subunità alfa 2 -delta di ca- Figura 1. Algoritmo per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica. Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 4

3 Tabella 1. Segue Farmaci utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica Farmaco * Dosaggio Costo del farmaco generico Commenti (tra parentesi il costo del farmaco brand), in dollari USA Amitriptilina # -150 mg prima di coricarsi 61 NNT = 1,3; NNH = 28 (gravi effetti collaterali) Nortriptilina # mg prima di coricarsi 13 NNH = 6 (effetti collaterali minori) 8** Desipramina # mg prima di coricarsi Pregabalina mg al giorno, suddivisi ND (168) NNT = 3,3; NNH = 3,7 9 in 2-3 dosi 300 mg 2 volte al giorno NNT = 4,0 ** 0 mg 3 volte al giorno NNT = 6,0 ** 50 mg 3 volte al giorno NNT = 19,1 ** Gabapentina mg 3 volte al giorno 60 (182) NNT = 4,3; NNH = 3,7 11** Carbamazepina mg 2 volte al giorno NNT = 3,3; NNH = 1,9 9** NNT = 2,5; NNH = 3,7 12 Venlaxafina a rilascio prolungato mg al giorno 142 (150) NNT = 3,1; NNH = 16,2 (gravi effetti collaterali) NNH = 9,6 (effetti collaterali minori) 8 Duloxetina mg al giorno ND (154) NNH = 5,1 5,13 ; NNH = 15 5** Morfina mg al giorno 17 L utilizzazione può essere limitata dagli effetti collaterali e dal rischio di dipendenza; se somministrata in associazione a gabapentina possibile una diminuzione del dosaggio tollerato, con efficacia simile 14,15 Ossicondone a -40 mg 2 volte al giorno 61 (152) NNT = 2,6 (un solo studio clinico controllato rilascio controllato di piccole dimensioni 16 Un altro studio clinico controllato ha evidenziato effetti benefici 17** NNH = 8 16 (effetti collaterali hanno determinato l uscita di pazienti dallo studio) Tramadol mg al giorno 64 (246) NNT = 3,8; NNH = 7,7 (effetti collaterali hanno determinato l uscita di pazienti dallo studio) 18 ND = non disponibile; NNH = number needed to harm, numero di pazienti da trattare per ottenere un effetto collaterale; NNT = number needed to treat, numero di pazienti da trattare affinché uno di essi ne tragga beneficio. * = elencati in ordine di frequenza di prescrizione. = costo stimato per un mese di trattamento al dosaggio minimo. Informazioni disponibili al sito (accesso del 23 Aprile 20). Viene riportato (in dollari USA) prima il costo del farmaco generico, e tra parentesi il costo del farmaco brand. # = gli effetti collaterali rendono difficoltosa la cecità del protocollo; numerosi effetti collaterali e = programma di sconti del prezzo del farmaco (negli Stati Uniti); il farmaco può essere disponibile a prezzo scontato (uguale o minore a dollari USA per mese di trattamento). ** = NNT basato specificamente sul dolore da neuropatia diabetica (gli altri dati sono basati in generale sul dolore neuropatico). Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5 e 8-29 nali sensibili al calcio, modulando il rilascio del neurotrasmettitore. La pregabalina è uno dei soli 2 farmaci che hanno ricevuto l autorizzazione di FDA per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica. Una meta-analisi di 7 studi, pubblicata nel 2008 e riguardante 1.5 pazienti trattati con pregabalina, ha descritto un efficacia del farmaco correlata al dosaggio. Rispetto al placebo, un sollievo del dolore quantificabile è stato descritto con dosaggi del farmaco pari a 150, 300 e 600 mg al giorno, suddivisi in 3 dosi. Il sollievo del dolore viene ottenuto più precocemente quando vengono utilizzati dosaggi più elevati (ad esempio, in quarta giornata quando vengono somministrati 600 mg, ed in tredicesima giornata quando vengono somministrati 150 mg) settembre Minuti

4 Tabella 1. dalla pagina precedente Farmaci utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica Farmaco * Dosaggio Costo del farmaco generico Commenti (tra parentesi il costo del farmaco brand), in dollari USA Crema 0,075% crema per applicazione ND (22 per confezione NNT = 5,7 (effetti collaterali rendono difficile di capsaicina topica 4 volte al giorno da 57 g) il protocollo cieco) NNH = 2,5 (effetti collaterali locali) NNH = 9,8 (effetti collaterali hanno determinato l uscita di pazienti dallo studio) 19 Lidocaina, cerotto al 5% Fino a 3 cerotti al giorno; ciascun cerotto applicato fino a 18 ore; i cerotti possono essere applicati contemporaneamente ad altri trattamenti; necessario un intervallo di 12 ore senza somministrazione del farmaco ND (217 per un cerotto al giorno) NNT = 4,4 20,21 ; NNH = L-carnitina 00 mg 3 volte al giorno 40 Review di 3 studi clinici randomizzati ha evidenziato un miglioramento del dolore e della rigenerazione delle fibre 22 Acido alfa-lipoico 600 mg al giorno 2 studi clinici randomizzati hanno evidenziato risultati contrastanti; sono necessari studi a lungo termine con il farmaco somministrato per via orale 23 Agopuntura Variabile per trattamento Uno studio clinico randomizzato di piccole dimensioni ed uno studio pilota hanno evidenziato alcuni benefici; è in corso una review della Cochrane Collaboration Stimolazione nervosa elettromagnetica modulata in base alla frequenza 30 minuti al giorno Dipende dal costo della strumentazione 2 studi di piccoli dimensioni hanno evidenziato effetti benefici, con il trattamento somministrato da solo ed in associazione all amitriptilina ND = non disponibile; NNH = number needed to harm, numero di pazienti da trattare per ottenere un effetto collaterale; NNT = number needed to treat, numero di pazienti da trattare affinché uno di essi ne tragga beneficio. * = elencati in ordine di frequenza di prescrizione. = costo stimato per un mese di trattamento al dosaggio minimo. Informazioni disponibili al sito (accesso del 23 Aprile 20). Viene riportato (in dollari USA) prima il costo del farmaco generico, e tra parentesi il costo del farmaco brand. # = gli effetti collaterali rendono difficoltosa la cecità del protocollo; numerosi effetti collaterali e = programma di sconti del prezzo del farmaco (negli Stati Uniti); il farmaco può essere disponibile a prezzo scontato (uguale o minore a dollari USA per mese di trattamento). ** = NNT basato specificamente sul dolore da neuropatia diabetica (gli altri dati sono basati in generale sul dolore neuropatico). Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5 e 8-29 Una review della Cochrane Collaboration, pubblicata nel 2005, ha riguardato la somministrazione di gabapentina nel trattamento del dolore neuropatico, comprendendo 5 studi sul trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica, e 2 studi riguardanti pazienti con nevralgia posterpetica o con nevralgia mista 11. In tale review è stato calcolato un valore di NNT complessivo di 4,3. La gabapentina non si lega alle proteine plasmatiche, viene escreta immodificata nelle urine e non presenta significative interazioni con altri farmaci. Pur sottolineando l efficacia della gabapentina, la review ha concluso che il medico deve prendere in considerazione il costo economico del farmaco prima di prescriverlo. La review ha inoltre sottolineato la necessità di ulteriori studi di confronto tra classi di farmaci diversi. 11 I farmaci anticonvulsivanti tradizionali, come carbamazepina, fenitoina e valproato, vengono utilizzati da decenni nel trattamento del dolore neuropatico. 36 La carbamazepina ha l approvazione di FDA per il trattamento del dolore neuropatico, ma non ha ricevuto un autorizzazione specifica per il tratta settembre Minuti

5 Tabella 2. Frequenti effetti collaterali dei farmaci utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica Farmaco Effetto collaterale Percentuale Farmaco Effetto collaterale Percentuale dei pazienti dei pazienti Amitriptilina *8,30 Crema di capsaicina 19 Duloxetina 5,19 Gabapentina 11 Lidocaina, cerotto al 5% 20 Stipsi Capogiri Secchezza delle fauci Tosse Irritazione cutanea Stipsi Diarrea Faciile affaticabilità Cefalea Nasofaringite Sudorazioni Confusione Diarrea Capogiri Cefalea Nessun effetto collaterale significativamente diverso rispetto al placebo Oppiacei 14 Pregabalina 9, Tramadol 18 Venlafaxina 8 Stipsi Capogiri Vomito Capogiri Edemi Aumento ponderale Stipsi Cefalea Anoressia Dispepsia Flatulenza Impotenza Insonnia Mialgie Sinusite Sudorazioni Vomito * Amitriptilina scelta come esempio degli antidepressivi triciclici Il range delle percentuali dipende dal range dei dosaggi utilizzati nei diversi studi; gli effetti collaterali sono infatti risultati correlati al dosaggio. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5, 8-11, 14, 18-20, mento del dolore da neuropatia periferica diabetica. Una review della Cochrane Collaboration ha valutato 12 studi condotti su 404 pazienti con diversi tipi di dolore neuropatico, riscontrando un valore di NNT di 2,5 per l ottenimento, con la somministrazione di carbamazepina, di un moderato sollievo del dolore. 12 Per quanto riguarda gli effetti collaterali la review ha evidenziato sonnolenza, capogiri, stipsi, nausea e atassia. 12 Prima di prescrivere carbamazepina è necessario richiedere ad alcuni esami di laboratorio, come i livelli ematici di azoto ureico, creatinina, transaminasi, ferro, un emocromo completo (comprese le piastrine), la conta reticolocitaria, altri esami di funzionalità epatica, un esame delle urine. Ogni 6-12 mesi di terapia il paziente deve sottoporsi ad un esame del quadro lipidico, nonché alla misurazione dei livelli plasmatici del farmaco. 37,38 La carbamazepina può associarsi a gravi effetti collaterali di tipo dermatologico, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. 37 Tale rischio aumenta di volte in presenza dell antigene leucocitario umano B*1.502, riscontrabile quasi esclusivamente in soggetti di razza asiatica. Prima di intraprendere un trattamento con carbamazepina, pertanto, i pazienti appartenenti a queste popolazioni vanno sottoposti a test genetici. 12 La necessità di procedere ad un monitoraggio con esami di laboratorio ed il rischio di interazioni con altri farmaci fanno sì che alcuni nuovi farmaci anticonvulsivanti vengano oggi preferiti alla carbamazepina. 12 Valproato e fenitoina non sono stati studiati così estesamente come la carbamazepina, ma potrebbero presentare le stesse limitazioni di quest ultima. 4,6,39 La fenitoina presenta il problema ulteriore di poter determinare un aumento della glicemia; questo effetto collaterale la rende ovviamente meno indicata in pazienti con dolore da neuropatia periferica diabetica. 9 Farmaci inibenti la ricaptazione di serotoninanoradrenalina e di serotonina Secondo alcuni studi il dolore da neuropatia periferica diabetica sarebbe attribuibile ad un disequilibrio nel rilascio di noradrenalina e serotonina da 39 - settembre Minuti

6 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografiche Il trattamento di prima scelta del dolore da neuropatia periferica diabetica prevede gli antidepressivi B 6, 8-11 triciclici (es. amitriptilina, nortriptilina). Se questi farmaci sono controindicati occorre pren- dere in considerazione un trattamento con i nuovi antidepressivi (es. gabapentina, pregabalina) Quando i trattamenti di prima scelta non hanno successo possono essere somministrati inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (es. venlaxafina, duloxetina), oppure oppiacei o B 8, 13, 14, 18, 44 analoghi degli oppiacei (es. morfina, tramadol) Trattamenti topici (es. crema di capsaicina, cerotti di lidocaina al 5%) possono essere aggiunti in B 19, 20 qualsiasi momento a terapie sistemiche A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito parte dei neuroni. 5,13 Gli inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina, che comprendono venlafaxina e duloxetina, rappresentano una promettente categoria di antidepressivi da utilizzare nel trattamento di questi pazienti. I farmaci sono meglio tollerati e presentano un rischio minore di interazioni rispetto agli antidepressivi triciclici. Secondo uno studio pubblicato nel 2004 dosaggi più elevati di venlaxafina otterrebbero miglioramenti più pronunciati nelle scale di valutazione del dolore; questo sarebbe attribuibile ad un effetto noradrenergico-serotoninergico più bilanciato del farmaco quando viene somministrato a dosaggi più elevati. 40 Una review della Cochrane Collaboration pubblicata nel 2007 ha esaminato 3 studi condotti sulla venlaxafina nel trattamento del dolore neuropatico, evidenziando un valore di NNT pari a 3,1. 8 Questo dato è simile a quello descritto per gli antidepressivi triciclici nel trattamento del dolore neuropatico in generale (NNT = 3,6). Ulteriori studi sono necessari per definire l efficacia della venlaxafina nel trattamento specifico del dolore da neuropatia periferica diabetica. La duloxetina è il secondo farmaco autorizzato da FDA per il trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica. La duloxetina è relativamente bilanciata dal punto di vista dell inibizione della ricaptazione noradrenergica e serotoninergica. 5,13 Uno studio clinico randomizzato e controllato pubblicato nel 2006 ha evidenziato un efficacia simile per trattamenti da 60 mg, somministrati una volta al giorno o 2 volte al giorno (NNT = 5,1). 13 L analisi intention-to-treat modificata, tuttavia, non ha seguito i pazienti che sono usciti dalla sperimentazione, e questo fatto potrebbe aver introdotto un bias in favore del trattamento. Anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina sono stati utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica; le evidenze in favore di un effetto benefico di questi farmaci sono tuttavia scarse. Anche se i farmaci sono meglio tollerati degli antidepressivi triciclici, le linee-guida del 2006 riportano citalopram e paroxetina tra le opzioni terapeutiche comprese nella categoria altri farmaci, da utilizzare in terza battuta dopo i farmaci di prima e di seconda scelta; le indicazioni sono peraltro basate su indicazioni limitate derivanti da studi di piccole dimensioni. 6 Secondo la Cochrane Collaboration sono necessari ulteriori studi. 8 Farmaci oppiacei e simil-oppiacei Una monoterapia con oppiacei va riservata ai pazienti che non raggiungono gli obiettivi di sollievo del dolore con gli altri interventi terapeutici. Una review del 2006 della Cochrane Collaboration ha valutato la somministrazione di oppiacei nel trattamento del dolore neuropatico in generale. 14 La review ha riguardato metadone, levorfanolo, morfina e ossicodone a rilascio controllato. Nove studi di durata intermedia (media 28 giorni), condotti su 460 soggetti, hanno dimostrato la superiorità degli oppiacei rispetto al placebo. Anche se gli studi in questione hanno costantemente descritto effetti benefici derivanti dagli oppiacei, solo una percentuale dei pazienti trattati ha ottenuto una modesta diminuzione del dolore, pari all incirca al 20-30%; i pazienti non sono stati inoltre valutati per periodi superiori a 8 settimane. 14 Pur in presenza di timori riguardanti lo sviluppo di dipendenza, e di indicazioni contrastanti riguardanti in generale i benefici di un trattamento cronico con oppiacei in pazienti con dolore non-maligno, le linee-guida di settembre Minuti

7 sponibili suggeriscono un beneficio derivante dalla somministrazione di oppiacei nei pazienti con dolore da neuropatia periferica diabetica. 41 Il trattamento va comunque condotto con cautela, in quanto la somministrazione cronica di oppiacei può causare tolleranza e iperalgesia. 42,43 Il tramadol è un farmaco di sintesi simile agli oppiacei. Il farmaco agisce a livello centrale sui recettori mu degli oppiacei, ed esercita una debole azione di inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina. Uno studio clinico controllato condotto nel 1998 su 131 pazienti ha evidenziato, nei pazienti trattati con il farmaco, punteggi più elevati riguardanti il controllo del dolore, la qualità di vita, le funzioni fisiologiche e sociali. 44 Il farmaco diminuisce la soglia per le convulsioni, per cui non va somministrato a pazienti epilettici o a rischio di convulsioni. 18 Nei pazienti trattati con tramadol il rischio di abuso è più basso rispetto a quello descritto nei pazienti trattati con oppiacei; il farmaco non va tuttavia somministrato a pazienti con dipendenza da oppiacei o che presentano una tendenza all abuso di farmaci. 44 Nei pazienti trattati con tramadol il valore di NNT per il raggiungimento di una diminuzione del 50% del dolore è di 3,8. 18 Farmaci topici I farmaci topici più frequentemente utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica comprendono le creme a base di capsaicina ed i cerotti con lidocaina al 5%. La capsaicina stimola la liberazione di sostanza P da parte delle fibre C, con conseguente deplezione della molecola. Molti pazienti trattati con capsaicina riferiscono una sensazione di dolore puntorio durante la prima settimana di trattamento, che scompare con una somministrazione prolungata. In una meta-analisi pubblicata nel 2004, riguardante 6 studi condotti su 656 pazienti, sono stati calcolati per la capsaicina valori di NNT di 6,4 e 5,7 (per una riduzione del 50% del dolore), rispettivamente a 4 e ad 8 settimane. 19 I cerotti di lidocaina al 5% bloccano i canali neuronali del sodio. Sono pochi gli studi che hanno valutato l efficacia di questo tipo di trattamento. Uno studio clinico randomizzato pubblicato nel 2003 ha evidenziato un valore di NNT pari a 4,4 per una diminuzione del 50% del dolore. 20 Gli effetti collaterali sono primariamente di tipo neurologico, e si risolvono con la rimozione del cerotto. Il principale vantaggio del trattamento topico deriva dal fatto che esso può essere aggiunto, in qualsiasi momento, ad un trattamento per via sistemica. Terapie complementari e della medicina alternativa Come avviene per i pazienti affetti da molte altre condizioni patologiche croniche che influiscono in maniera significativa sulla qualità di vita, anche i pazienti con dolore da neuropatia periferica diabetica si affidano spesso ad interventi terapeutici di tipo complementare o della medicina alternativa. I dati disponibili riguardanti l efficacia di questo tipo di interventi sono scarsi. Il medico si deve informare circa gli approcci di questo genere seguiti dal paziente. Gli interventi che appaiono più promettenti prevedono la somministrazione di L-carnitina e di acido alfa lipoico, disponibili come farmaci da banco. Alcuni studi preliminari hanno infatti evidenziato, per questi farmaci, risultati promettenti, che dovranno essere tuttavia confermati da ulteriori studi di più lungo periodo. 22,45 Anche i dati riguardanti l agopuntura sono limitati. Uno studio pilota ed uno studio clinico controllato di piccole dimensioni hanno evidenziato risultati promettenti. 24,25 Su questo trattamento è attualmente in corso una review della Cochrane Collaboration. 26 Terapie con l associazione di più farmaci ed interazioni tra farmaci A causa del complesso profilo degli effetti collaterali dei farmaci utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica (Tabella 3 46 ), prima di passare ad una terapia con l associazione di più farmaci è consigliabile esaurire le opzioni offerte dalla monoterapia; a questa regola fanno eccezione i farmaci topici. Sono inoltre pochi gli studi che hanno valutato terapie condotte con più farmaci; uno di questi studi ha evidenziato una diminuzione del fabbisogno di farmaci oppiacei quando questi ultimi vengono associati alla gabapentina. 15 Quando è necessaria una terapia con più farmaci, nella definizione del trattamento occorre prendere in considerazione il meccanismo di azione dei farmaci che si intende utilizzare, e può essere utile un consulto da parte di uno specialista in terapia del dolore. 7 Per evitare il rischio di una sindrome serotoninica, condizione caratterizzata da sintomi autonomici e neurologici, potenzialmente di gravità tale da mettere in pericolo la sopravvivenza del paziente, occorre evitare l associazione tra antidepressivi triciclici ed inibitori della ricaptazione della serotonina o di serotonina-noradrenalina. 47 Prima di iniziare il trattamento il medico deve attentamente valutare l elenco dei farmaci già assunti dal paziente nel trattamento di patologie associate, 43 - settembre Minuti

8 in modo da evitare il rischio di interazioni tra farmaci. I farmaci che possono presentare interazioni con i farmaci utilizzati nel trattamento del dolore da neuropatia periferica diabetica comprendono statine, beta-bloccanti, sulfaniluree, levo-tiroxina, warfarin, diuretici dell ansa. Le interazioni tra farmaci riguardano principalmente la loro metabolizzazione a livello epatico (sistema del citocromo P450), oppure il legame con le proteine plasmatiche. 48 Le opinioni riportate nel presente articolo rappresentano opinioni personali degli autori, e non possono essere considerate posizioni ufficiali del Medical Department della U.S. Air Force, o della U.S. Air Force in generale. L articolo fa parte di una serie di articoli di Clinical Pharmacology coordinata dal Dr. Allen F. Shaughnessy, Tufts University Family Medicine Residency, Cambridge Health Alliance, di Malden, Massachusetts (Stati Uniti). Gli Autori I Dr. Tammy J. Lindsay, Blake C. Rodgers, Vincent Savath e Kevin Hettinger sono, rispettivamente, Associate Program Director, Assistant Clinical Professor, third-year resident e third-year resident presso il Family Medicine Residency Program, di Belleville, Illinois (Stati Uniti), affiliato alla Scott Air Force Base. Gli autori non riferiscono conflitti di interessi con gli argomenti trattati nell articolo. Note bibliografiche 1. Barrett AM, Lucero MA, Le T, Robinson RL, Dworkin RH, Chappell AS. Epidemiology, public health burden, and treatment of diabetic peripheral neuropathic pain: a review. Pain Med. 2007;8(suppl 2):S50-S Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008;9(6): Lee JH, Cox DJ, Mook DG, McCarty RC. Effect of hyperglycemia on pain threshold in alloxan-diabetic rats. Pain. 1990;40(1): Wong MC, Chung JW, Wong TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ. 2007; 335(76): Sultan A, Gaskell H, Derry S, Moore RA. Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain: systematic review of randomised trials. BMC Neurol. 2008;8: Argoff CE, Backonja MM, Belgrade MJ, et al. Diabetic peripheral neuropathic pain: consensus guidelines for treatment. J Fam Pract. 2006;(suppl): iles/journal_of_family_practice/supplement_archive/suppl_dpnp.pdf. Accessed March 31, Argoff CE, Backonja MM, Belgrade MJ, et al. Consensus guidelines: treatment planning and options. Diabetic peripheral neuropathic pain [published correction appears in Mayo Clin Proc. 2006;81(6):854]. Mayo Clin Proc. 2006;81(4 suppl):s12-s Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4): CD Vinik A. Clinical review: use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(8): Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care. 2008;31(7): Wiffen PJ, McQuay HJ, Rees JE, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD Wiffen PJ, McQuay HJ, Moore RA. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD Wernicke JF, Pritchett YL, D Souza DN, et al. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology. 2006; 67(8): Eisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3): CD Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005;352(13): Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, Gordon A, Eisenhoffer J. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain. 2003;5(1-2): Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlledrelease oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2003;60(6): Hollingshead J, Dühmke RM, Cornblath DR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD Mason L, Moore RA, Derry S, Edwards JE, McQuay HJ. Systematic review of topical capsaicin for the eatment of chronic pain. BMJ. 2004; 328(7446): Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Pain. 2003;6(1-2): Barbano RL, Herrmann DN, Hart-Gouleau S, Pennella-Vaughan J, Lodewick PA, Dworkin RH. Effectiveness, tolerability, and impact on quality of life of the 5% lidocaine patch in diabetic polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61(6): settembre Minuti

9 22. Sima AA, Calvani M, Mehra M, Amato A; Acetyl- L-Carnitine Study Group. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care. 2005;28(1): Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALA- DIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care. 1999;22(8): Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care. 2000;23(3): Ahn AC, Bennani T, Freeman R, Hamdy O, Kaptchuk TJ. Two styles of acupuncture for treating painful diabetic neuropathy-a pilot randomised control trial. Acupunct Med. 2007;25(1-2): Zhao T, Zhang R, Zhao H. Acupuncture for symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy (Protocol). Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4): CD Kumar D, Alvaro MS, Julka IS, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy. Effectiveness of electrotherapy and amitriptyline for symptomatic relief. Diabetes Care. 1998;21(8): Bosi E, Conti M, Vermigli C, et al. Effectiveness of frequency-modulated electromagnetic neural stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia. 2005;48(5): Dubinsky RM, Miyasaki J. Assessment: efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 20;74(2): Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology. 1987;37(4): Benbow S, Wallymahmed M, MacFarlane IA. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life. QJM. 1998;91(11): Vieweg WV, Wood MA, Fernandez A, Beatty-Brooks M, Hasnain M, Pandurangi AK. Proarrhythmic risk with antipsychotic and antidepressant drugs: implications in the elderly. Drugs Aging. 2009;26(12): Berger A, Dukes E, Edelsberg J, Stacey B, Oster G. Use of tricyclic antidepressants in older patients with diabetic peripheral neuropathy. Clin J Pain. 2007;23(3): Thienel U, Neto W, Schwabe SK, Vijapurkar U; Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand. 2004;1(4): Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2): CD Standaert DG, Young AB. Treatment of central nervous system degenerative disorders. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: Tegretol (carbamazepine) [package insert]. East Hanover, N.J.: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Paton C, Procter AW. Carbamazepine monitoring. Psychiatr Bull. 1993; 17(12): Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM. 2004;97 (1): Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study [published correction appears in Pain. 2005; 113(1-2): 248]. Pain. 2004;1(3): Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, et al.; American Pain Society-American Academy of Pain Medicine Opioids Guidelines Panel. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain. 2009;(2): Chang G, Chen L, Mao J. Opioid tolerance and hyperalgesia. Med Clin North Am. 2007;91(2): Ballantyne JC, Shin NS. Efficacy of opioids for chronic pain: a review of the evidence. Clin J Pain. 2008;24(6): Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology. 1998;50(6): Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al.; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial [published correction appears in Diabetes Care. 2003;26(7):2227]. Diabetes Care. 2003;26(3): Lexi-Comp [online reference library]. Hudson, Ohio: American Pharmaceutical Association; Updated daily. (subscription required). Accessed October 27, Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome [published corrections appear in N Engl J Med. 2009;361(17):1714 and N Engl J Med. 2007; 356:(23):2437]. N Engl J Med. 2005;352(11): Gore M, Sadosky A, Leslie D, Sheehan AH. Selecting an appropriate medication for treating neuropathic pain in patients with diabetes: a study using the U.K. and Germany Mediplus databases. Pain Pract. 2008;8(4): settembre Minuti