LA METANALISI A RETE: INTRODUZIONE ALLA NUOVA

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1 LA METANALISI A RETE: INTRODUZIONE ALLA NUOVA METODOLOGIA E STATO DELL ARTE SOMMARIO. LA METANALISI A RETE: INTRODUZIONE ALLA NUOVA METODOLOGIA E STATO DELL ARTE... 1 INTRODUZIONE... 2 METODI E FINALITA DELLA METANALISI A RETE... 4 STRUMENTI DI ANALISI E DI CALCOLO PER L ESECUZIONE DI UNA METANALISI A RETE... 7 DESCRIZIONE SISTEMATICA DI UNA SERIE DI METANALISI A RETE LA TEORIA PRESENTATA IN DETTAGLIO CON TRE ESEMPI REALI PRESENTAZIONE SISTEMATICA DI 15 APPLICAZIONI DELLA METANALISI A RETE CONCLUSIONI BIBLIOGRAFIA RINGRAZIAMENTI... 51

2 INTRODUZIONE La metanalisi a rete (o network meta-analysis, abbr NETMA), che pure esiste già da diverso tempo, ha trovato solo recentemente una collocazione riconosciuta nel campo della evidence-based medicine. Dal punto di vista teorico, la NETMA è uno strumento sviluppato per operare nei casi in cui si realizzano ambedue le seguenti condizioni: 1) volendo eseguire il confronto tra due trattamenti A e B, non esiste uno studio controllato che abbia confrontato A vs B l uno contro l altro (ossia non esiste un trial clinico di confronto testa a testa o diretto tra A e B); 2) esistono invece alcuni studi controllati nei quali un terzo trattamento (es. C) è stato confrontato (in studi separati) sia con A che con B. L obiettivo della NETMA è quello di fornire informazioni sul confronto A vs B, lavorando a partire dai risultati dei vari trial disponibili in argomento, con una modalità statistica nuova detta di confronto indiretto. Scendendo nel dettaglio operativo, posto che il randomized controlled trial (RCT) è lo strumento principale della ricerca comparativa, la NETMA opera nei casi in cui non esiste un RCT di confronto A vs B, ma esistono invece uno (o più) RCT di confronto A vs C e uno (o più) RCT di confronto B vs C. Una condizione indispensabile per l applicazione di quanto sopra descritto è che tutti i trial inseriti in questa rete di confronti abbiano reclutato i rispettivi pazienti con criteri di inclusione identici o sovrapponibili e che inoltre l end-point usato per la rilevazione degli esiti sia anch esso identico (o quasi identico) tra tutti i trial. Dal punto di vista operativo, la NETMA lavora esaminando in primo luogo tutto il complesso dei dati disponibili dai vari trial e costruendo infine i 2

3 tradizionali indicatori statistici riguardanti il confronto indiretto A vs B. Il modello statistico genera, come è ovvio, intervalli di confidenza più ampi per i confronti indiretti rispetto al caso, ben noto a tutti, in cui la comparazione si basa invece su un trial di confronto diretto. Gli inglesi dicono che no evidence of difference is not the evidence of no difference. Già questa è una considerazione di cautela metodologica che assume massimo rilievo nel campo della NETMA. Ancora più in generale bisogna sottolineare che, sia per gli operatori che per i fruitori della NETMA, la prudenza è sempre d obbligo nel recepire e interpretare i risultati forniti da questa tecnica e (last but not least) nel tradurre tutto quanto in eventuali scelte operative. Un elemento che attrae per efficacia e semplicità, e quindi un indiscusso punto di forza di questa nuova tecnica, è rappresentato dalla modalità grafica di sintesi di tutte le informazioni di una NETMA. Si esamini la Figura 1: essa è di fatto auto-esplicativa fermo restando che, mentre il simbolo + rappresenta la ben nota superiorità statistica, il simbolo = ci deve ricordare il citato assunto per cui no evidence of difference is not the evidence of no difference. Sperimentare l applicazione della NETMA ad una serie di quesiti terapeutici di attualità è probabilmente il miglior percorso per comprendere pregi e difetti di questa nuova tecnica. Si tratta pertanto di approfondire con la NETMA una serie di situazioni caratterizzate dalla mancanza di un trial testa a testa tra due trattamenti innovativi e nelle quali questa mancanza viene vicariata dal risultato della NETMA stessa. 3

4 METODI E FINALITA DELLA METANALISI A RETE Quando si presenta l esigenza di confrontare tre o più trattamenti destinati alla medesima indicazione clinica, la metanalisi a rete offre l importante vantaggio di riassumere in un unica analisi tutte le evidenze disponibili consentendo quindi di interpretare al meglio queste situazioni di confronto multiplo, tra l altro divenute ormai frequentissime negli ultimi anni. La nuova tecnica supera perciò il principale limite della metanalisi tradizionale; quest ultima infatti riesce a confrontare due trattamenti l uno contro l altro (anche in presenza di numerosissimi trial), ma non è in grado di analizzare i casi in cui i trattamenti da confrontare sono tre oppure più di tre. Due trattamenti implicano un singolo confronto, mentre tre trattamenti implicano confronti multipli (per l esattezza: 3 possibili confronti quando i trattamenti da confrontare sono 3; 6 confronti quando i trattamenti sono 4; 15 quando i trattamenti sono 5, etc). Da ciò si deduce che la network meta-analisi è espressamente finalizzata ad eseguire confronti multipli, tanto che proprio questo concetto di rete di confronti sta alla base del nome della nuova tecnica. Considerando da un lato due trattamenti innovativi I 1 e I 2 e d altro lato il corrispondente trattamento standard S, è frequente il caso in cui esistono studi controllati di confronto I 1 vs S ed anche I 2 vs S, ma mancano studi controllati testa a testa di confronto tra i due farmaci innovativi, cioè basati sul confronto (diretto) I 1 vs I 2. Nell ambito della metanalisi a rete infatti si definisce come diretto il confronto tra due trattamenti che sono stati oggetto di uno specifico trial clinico comparativo (in questo esempio: i confronti I 1 vs S e I 2 vs S), mentre invece si definisce come indiretto il confronto tra due trattamenti che si riterrebbe 4

5 interessante poter valutare l uno contro l altro, ma per i quali uno specifico trial controllato non c è (es. I 1 vs I 2 nell esempio di cui sopra). Nei grafici della metanalisi a rete, i confronti diretti sono rappresentati da una freccia continua mentre quelli indiretti sono rappresentati da una freccia tratteggiata. Le tecniche di calcolo statistico della metanalisi a rete sono complesse; su questo punto si rimanda alla letteratura specialistica sull argomento (Ades et al. 2010; Lumley 2002; Woods et al. 2010). Per quanto riguarda invece l interpretazione dei risultati, il grafico della metanalisi a rete costituisce il principale punto di forza di questa nuova tecnica. Infatti è oramai ben riconosciuta l efficacia comunicativa dello strumento e la sua capacità di sintesi delle evidenze. Posto che un analisi delle evidenze, oltre ad essere di per sè il risultato di un lavoro scientifico, è un attività quasi sempre finalizzata ai decisori del mondo sanitario, è opportuno chiedersi cosa il decisore possa recepire da questa rete di frecce e di numeri. Anzitutto, il principale vantaggio di questa metodologia è legato alla sua forte capacità di sintesi per cui tutte le evidenze disponibili su un problema terapeutico vengono riassunte in un unico grafico. Dal punto di vista della notazione e dei simboli tecnici, appare molto funzionale la distinzione tra linee continue e linee tratteggiate allo scopo di identificare i confronti diretti e quelli indiretti, rispettivamente. I simboli +, - e = mostrano una comprensibilità immediata per comunicare i dati della significatività statistica. 5

6 Al di là dell indubbia efficacia grafica dello strumento, si pone comunque la questione ben più importante di quale sia il significato che può essere riconosciuto a queste analisi. La comunità scientifica è tuttora divisa tra le posizioni più prudenti che riconoscono alla metanalisi a rete soltanto il merito di proporre in termini quantitativi ciò che è comunque già evidente in termini narrativi e le posizioni più favorevoli secondo cui tutti questi confronti statistici sia diretti che indiretti hanno piena dignità di essere presentati poiché essi rappresentano lo stato dell arte sul problema terapeutico sia come certezze che come incertezze. 6

7 STRUMENTI DI ANALISI E DI CALCOLO PER L ESECUZIONE DI UNA METANALISI A RETE Percorso di una Network Meta-analysis (NETMA) I passaggi principali sono i seguenti: 1. Individuazione del quesito clinico e degli studi eleggibili a partire da una revisione sistematica delle evidence-based medicine (EBM); 2. Calcolo dei valori delle stime puntuali (OR, HR e RR) con intento metanalitico a partire dai dati estrapolati dagli studi in esame, mediante l utilizzo di appositi software quali META.EXE, Indirect Treatment Comparison (ITC) e RevMan; 3. Rappresentazione grafica semplificata dei risultati, mediante l utilizzo di GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, grazie ai quali è possibile elaborare il grafico finale esplicativo dei risultati ottenuti. Analisi delle evidenze Una volta individuato un chiaro quesito clinico, occorre effettuare un accurata ricerca sistematica della letteratura allo scopo di identificare i Clinical Trials (CTs) che confrontano in studi distinti gli effetti di due o più trattamenti innovativi (I 1, I 2 I n ) rispetto ad un trattamento tradizionale standard (S), avendo cura che la popolazone, gli end-point, ecc. siano identici o assai simili tra i vari trial.

8 L individuazione degli studi eleggibili deve avvenire in base a criteri di selezione predefiniti e riproducibili, fondati su principi di similarità tra i pazienti e i trattamenti indagati, per cui devono essere note le specifiche condizioni in cui l intervento è somministrato (schemi posologici, regime di somministrazione, caratteristiche della popolazione in esame, durata della terapia, ecc) e gli elementi statistici (eterogeneità, pooling). Naturalmente tanto più i trials individuati sono simili fra loro, tanto più precisa e riproducibile sarà la NETMA ottenuta dal loro raffronto. Dal punto di vista prettamente operativo, la NETMA lavora esaminando in primo luogo tutto il complesso dei dati disponibili dai vari trials e costruendo poi i tradizionali indicatori statistici riguardanti il confronto indiretto I 1 vs I 2. Il modello statistico genera necessariamente intervalli di confidenza più ampi per i confronti indiretti rispetto al caso, ben noto a tutti, in cui la comparazione si basa invece su un trial di confronto diretto. Nel paragrafo che segue saranno presi in esame i passaggi che portano all ottenimento di queste elaborazioni grafiche, con riferimento a quelli che sono gli strumenti a disposizione e la modalità con la quale reperirli ed utilizzarli per eseguire facilmente uno studio di NETMA. Strumenti operativi per il calcolo delle stime puntuali (OR, HR e RR) In una metanalisi di tipo tradizionale e ancor più in una NETMA, gli endpoint di efficacia o indicatori d esito a cui si fa riferimento sono, pressoché in tutti i casi, binari ossia dicotomici ossia tutto-o-nulla (di loro natura oppure resi dicotomici sulla base di un valore soglia): Oppure le categorie sono solo due, mutualmente esclusive; ad esempio in oncologia ritroviamo di sovente la mortalità 8

9 (vita/decesso) o la progressione della malattia (si/no), nelle patologie cardiovascolari la presenza verso l assenza di un evento (infarto miocardico, tromboembolismo, etc.). E di fondamentale importanza in tale ambito distinguere l analisi di una singola tabella 2x2 per l interpretazione di un singolo studio controllato, rispetto all analisi di tante tabelle 2x2 quanti sono gli studi controllati essendo queste ultime necessarie ai fini di una interpretazione di tipo meta- analitico. In entrambi i casi, il risultato dell analisi è costituito dal valore di rischio relativo (RR) o oddsratio (OR) corredato dal rispettivo intervallo di confidenza al 95% (IC95%). Le modalità di estrazione dei dati sono esemplificate nella tabella 2. Si osserva che IC95% può essere calcolato soltanto con un apposito software, essendo improponibile il calcolo a mano o su calcolatrice. E pertanto importante avere ben chiara la distinzione tra i valori delle stime puntuali calcolate da una singola tabella 2x2 (e quindi da un singolo studio clinico), rispetto a quelli metanalitici che vengono invece calcolati da una serie di 2 o più tabelle 2x2 corrispondenti ad altrettanti studi clinici. Questi ultimi possono essere identificati facendoli precedere da termini quali overall oppure summary oppure meta-analytic (quindi ad esempio: overall OR, summary RR, etc). Il software che genera questi parametri, può essere l applicativo RevMan, oppure META.EXE; in entrambi i casi si tratta di applicativi finalizzati a calcoli di meta-analisi che, tuttavia, nel loro percorso di elaborazione calcola anche i parametri riguardanti il singolo studio. 9

10 Per quanto concerne invece le tecniche di calcolo statistico alla base di una meta-analisi a rete, considerata l elevata complessità dei dettagli metodologici si rimanda alla letteratura specialistica sull argomento (Lumley 2002; Ades et al. 2010; Song et al. 2009), così come si ritiene opportuna una lettura attenta delle precedenti esperienze di applicazione pratica, spesso pubblicate su riviste di massimo prestigio da cui emerge un crescente interesse nei confronti della NETMA. Scendendo maggiormente nel dettaglio delle caratteristiche dei programmi operativi descritti in questa sezione troviamo: META.EXE: è un software in DOS/WINDOWS sviluppato e messo a disposizione dell Osservatorio SIFO Innovazione. L applicativo è sufficiente se si intendono eseguire delle meta-analisi in modo piuttosto rapido ma privo di forest plot. Indirect Treatment Comparison (ITC): è possibile utilizzare il programma per eseguire analisi di NETMA in termini di RR, o di OR. Questo software è in grado di svolgere un analisi di tipo indiretto che coinvolga più di tre trattamenti. Il download del software si può eseguire gratuitamente dal sito della Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. RevMan: è il software sviluppato e messo a disposizione gratuitamente dalla Cochrane Collaboration, un iniziativa internazionale no-profit nata con lo scopo di raccogliere, valutare criticamente e diffondere informazioni relative agli interventi sanitari. RevMan è un programma dalle elevate potenzialità di elaborazione dei CTs, ampiamente riconosciuto ed utilizzato dagli operatori del 10

11 settore; è consigliato nel caso specifico dello svolgimento di una NETMA in termini di RR ma anche di OR, anche se per quest ultimo caso considerata la complessità dell applicativo, può essere più semplice avvalersi di META.EXE. L applicativo è utilizzabile anche per il calcolo dei valori relativi al RR nei confronti diretti, quando questi non sono esplicitamente riportati nel testo dei trials. La caratteristica più importante di questo software risiede tuttavia nella sua capacità di poter elaborare anche le analisi A vs B comprendenti due o più studi. Software di rappresentazione grafica Del tutto innovativa è la veste grafica proposta dell Osservatorio SIFO Innovazione, che supera il limite della rappresentazione grafica dei risultati di una meta-analisi di tipo tradizionale. Con la NETMA il risultato finale è infatti costituito da una rappresentazione grafica di tipo semplificato (simplified graph), sul quale sono rappresentati in contemporanea le comparazioni dirette ed indirette, compresi i dati di significatività statistica; è già stato anticipato che i confronti diretti sono rappresentati con linee continue e quelli indiretti con linee tratteggiate; la t rappresenta il trend tra i trattamenti a confronto in caso di nessuna differenza significativa; per cui semplicemente osservando la simbologia in prossimità del trattamento è possibile comprenderne il risultato. La simbologia descritta è riassunta nella tabella 3. GRNETMA.EXE: è il software di registrazione e di dialogo con l applicativo grafico, nel quale vengono registrati i risultati ottenuti dai programmi operativi utilizzati precedentemente; il software è sviluppato e messo a disposizione dell Osservatorio SIFO Innovazione. 11

12 GRAPH.EXE: è un software utilizzato per realizzare grafici matematici in un sistema di coordinate, messo a disposizione gratuitamente dalla SourceForget.net. L applicativo riporta i risultati degli studi inseriti, elaborandoli in modo del tutto automatico a partire dai dati inseriti su GRNETMA.EXE, riproducendoli quindi in un grafico con la simbologia già descritto in precedenza. 12

13 DESCRIZIONE SISTEMATICA DI UNA SERIE DI METANALISI A RETE Gli esempi mostrati più avanti hanno due finalità. I primi tre esempi vengono presentati in maggiore dettaglio ed hanno l obiettivo non tanto di approfondire il particolare problema terapeutico, ma di spiegare al meglio l impostazione teorica della NETMA facendo riferimento a quesiti terapeutici reali e assegnando la debita priorità all analisi dei grafici, che sono infatti il risultato principale della NETMA. Si osservi che questa necessità di familiarizzare con i grafici ricorda il percorso già realizzatosi circa 15 anni fa nel campo della metanalisi tradizionale, la quale tuttora vede, tra i suoi punti di forza, i famosi grafici del forest plot (sia pure limitati come è noto ai soli confronti diretti e binari). 13

14 LA TEORIA PRESENTATA IN DETTAGLIO CON TRE ESEMPI REALI Esempio di Network Meta-analysis a tre trattamenti. Il seguente esempio riguarda il confronto tra l inibitore delle tirosin chinasi sunitinib e l inibitore dell mtor everolimus, due molecole con diverso meccanismo d azione ma che stanno trovando conferme nel trattamento in pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas. Due recenti studi di Raymond et al 2011 e Yao et al hanno dimostrato che questi agenti migliorano in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti colpiti da questa neoplasia. Non sono tuttavia disponibili RCT di confronto diretto tra i due trattamenti innovativi, per cui è stata svolta una NETMA con i dati disponibili a partire dai due studi di riferimento riportati nella tabella 4. Il confronto indiretto ha mostrato un RR di 0.83 (95%CI: ); non risulta pertanto alcuna differenza significativa tra i due agenti innovativi. Il grafico di metanalisi a rete o simplified graph, ottenuto con l ausilio dei software GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, è rappresentato nella Figura 1 con la relativa interpretazione dei dati di confronto diretto ed indiretto. Esempio di Network Meta-analysis a quattro trattamenti. L esempio considerato, riguarda il confronto tra le molecole innovative dasatinib (D), nilotinib (N), e l associazione interferone pegilato con imatinib (IP), verso la terapia tradizionale con solo imatinib, nel trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia Positivo (Ph+). Scegliendo come end-point la risposta molecolare a 12 mesi, il confronto diretto ha dimostrato una superiorità del Dasatinib, del Nilotinib e dell Imatinib in

15 associazione con Peginterferone rispetto al comparatore Imatinib (Tabella 5). Per la comparazione indiretta tra i tre trattamenti innovativi, la base di partenza dell elaborazione per il calcolo del RR sono stati i dati di confronto diretto a disposizione (Tabella 5). Dall elaborazione con il software RevMan si sono ottenuti i seguenti valori di confronto indiretto: IP vs D: RR = 1.08 (95%CI: ), D vs N: RR = 0.89 (95%CI: ), IP vs N: RR = 1.21 (95%CI: ), dai quali non risulta esservi alcuna differenza significativa tra i tre nuovi trattamenti. Il grafico di metanalisi a rete o simplified graph, ottenuto con l ausilio dei software GRNETMA.EXE e GRAPH.EXE, con la relativa interpretazione dei dati di confronto diretto ed indiretto, è rappresentato nella Figura 2. Esempio di Network Meta-analysis a cinque trattamenti. I dati di Cooper et al. 2006, presentano le comparazioni di tipo diretto e indiretto tra aspirina (B), warfarin low dose (C), warfarin standard dose (D), ximelagatran (E) verso placebo (A), nella prevenzione dell ictus in presenza di fibrillazione atriale non reumatica (tabella 6). Il grafico di metanalisi a rete o simplified graph, con la relativa interpretazione dei dati di confronto diretto ed indiretto, è rappresentato nella Figura 3. 15

16 PRESENTAZIONE SISTEMATICA DI 15 APPLICAZIONI DELLA METANALISI A RETE Sono descritti nelle Figure da 5 a 19. Gli esempi 1 e 2 (Figure 4 e 5) sono corredati da una presentazione dettagliata del problema clinico (vedasi oltre). Per i successivi esempi si rimanda direttamente alle rispettive figure con legenda e relativo grafico; non viene presentata una discussione esempio per esempio poichè la NETMA rende autoesplicativi i risultati delle analisi presentate sotto questa forma. Esempio 1. Il primo esempio prende in considerazione due farmaci anticoagulanti relativamente nuovi (dabigatran e rivaroxaban) studiati nel trattamento di pazienti con fibrillazione atriale a rischio di stroke o embolismo sistemico. In letteratura non esiste alcuno studio controllato che abbia direttamente confrontato dabigatran vs rivaroxaban. Esistono invece due trial di grosse dimensioni a sostegno, rispettivamente, di dabigatran (Connolly et al. 2010) e rivaroxaban (ROCKET Investigators, 2010; Aalbers et al. 2010); sia nell uno che nell altro trial il comparator era il warfarin a dosaggio personalizzato. Più esattamente, nel trial di Connolly et al. dabigatran è stato somministrato alla dose di 110 mg/die ad un primo gruppo di pazienti, alla dose di 150 mg/die ad un secondo gruppo con l intento di confrontare questi due gruppi con un terzo gruppo trattato con warfarin a dose personalizzata. Nel trial ROCKET-AF (ROCKET Investigators, 2010; Aalbers et al. 2010) il rivaroxaban è stato somministrato alla dose di 20 mg/die secondo un disegno sperimentale che presenta alcune differenze nella popolazione di pazienti rispetto a quella del trial di Connolly et al. Per il trial ROCKET-AF la popolazione di pazienti presentava 16

17 infatti almeno 2 fattori di rischio ed un CHADs 3; per il trial RE-LY almeno 1 fattore di rischio ed un CHADs 0. Non essendo stati pubblicati i risultati definitivi per il ROCKET-AF trial, si riportano gli unici dati disponibili (Aalberts et al 2010). In entrambi gli studi, l end point primario era l insorgenza di stroke o embolismo sistemico. I risultati del trial sul dabigratan mostrano che, in confronto con il warfarin, il nuovo anticoagulante alla dose di 150 mg/die ha maggiore efficacia ed eguali reazioni avverse (emorragie maggiori), mentre alla dose di 110 mg/die esso ha uguale efficacia e minori reazioni avverse (emorragie maggiori). I primi risultati del trial sul rivaroxaban mostrano che il nuovo anticoagulante ha pari efficacia rispetto a warfarin poiché il trend a favore del nuovo farmaco non raggiunge la soglia della significatività statistica. In mancanza di un trial di confronto diretto tra dabigatran e rivaroxaban, la metanalisi a rete riassume tutti i dati di efficacia comparativa riguardanti questi tre farmaci (Figura 4). Esempio 2. Il secondo esempio riguarda il trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica in pazienti con cromosoma Philadelphia-positivo già in parte anticipato come esemplificazione del confronto a 4 termini.. Fin dai tempi del primo trial che risale oramai al 2003, l imatinib si è affermato come uno standard sicuro ed efficace nel trattamento di prima linea della leucemia mieloide cronica. Nel 2010, uno studio sul dasatinib come prima linea (Kantarjian et al. 2010) ha mostrato risultati significativamente migliori rispetto all imatinib, e nello stesso esatto periodo uno studio sul nilotinib (Saglio et al. 2010) ha dimostrato la superiorità anche di questo secondo farmaco rispetto all imatinib. Infine, nel 17

18 Dicembre 2010, è uscito uno studio che ha mostrato la superiorità della terapia di combinazione imatinib + interferone pegilato rispetto ad imatinib da solo (Preudhomme et al. 2010). Mancano i trial di comparazione testa a testa tra le tre opzioni più innovative, e cioè i confronti diretti riguardanti nilotinib vs dasatinib vs imatinib+interferone. Scegliendo l end-point della major molecular response a 12 mesi, la metanalisi a rete genera lo schema illustrato nella Figura 2. Alla luce di quanto indicato con il precedente esempio, questo grafico non necessita di specificazioni particolari. Risulta non esservi alcuna differenza significativa tra i tre nuovi trattamenti. Nei due precedenti esempi, quando non esplicitamente riportati nel testo dei trial, i valori relativi al rischio relativo nei confronti diretti sono stati calcolati tramite il software RevMan. 18

19 CONCLUSIONI Gli strumenti operativi alla base della Network meta-analisi sono un utile supporto valutativo per indirizzare le decisioni sui trattamenti innovativi. Alla tecnica proposta dal Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia va riconosciuta l efficacia comunicativa dello strumento e la sua capacità di sintesi delle evidenze. Dal punto di vista della notazione grafica appare molto funzionale la distinzione tra frecce continue e frecce tratteggiate allo scopo di identificare i confronti diretti e quelli indiretti, rispettivamente. Questo accorgimento grafico non è ancora universalmente riconosciuto, ma sta trovando un crescente interesse da parte dei ricercatori del settore. Al contrario, i simboli + - e = utilizzati per indicare i dati di significatività statistica di ogni confronto, rappresentano una notazione originale proposta per la prima volta dagli autori, con la consapevolezza che essa, pur riconoscendone l utilità rappresentativa dei risultati delle evidenze basate sul colpo d occhio (evidence at glance), non trova al momento riconoscimento da parte della comunità scientifica. Al di là dell indubbia efficacia grafica dello strumento, si pone comunque la questione ben più importante di quale sia il significato che possiamo riconoscere a queste analisi. La comunità scientifica è tuttora divisa tra le posizioni più prudenti che riconoscono alla meta-analisi a rete soltanto il merito di proporre in termini quantitativi ciò che è comunque già evidente in termini narrativi e le posizioni più favorevoli secondo cui tutti questi confronti statistici sia diretti che indiretti hanno piena dignità di essere presentati poiché essi rappresentano lo stato dell arte sul problema terapeutico sia come certezze che come incertezze. Il metodo di

20 analisi proposto non ha tuttavia l ambizione di sostituirsi ai dati di efficacia derivati dall analisi sistematica di evidenze scientifiche di maggiore spessore clinico (confronti diretti) nei processi decisionali, che restano idealmente lo standard di riferimento imprescindibile, ma semplicemente si propone come un ulteriore strumento interpretativo delle evidenze a disposizione del decisore. 20

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25 Tabella 1. Percorso operativo di una Network Meta-Analysis (NETMA) Revisione della letteratura I 1 vs S, I 2 vs S I n vs S Individuazione degli studi eleggibili per una NETMA a partire dalle EBM Network Meta-Analysis META.EXE ITC RevMan Software per il calcolo delle stime puntuali (OR, HR e RR) con intento metanalitico GRNETMA.EXE Graph Risultato Software per la rappresentazione grafica o simplified graph dei risultati della NETMA 25

26 Tabella 2. Esempio di tabella 2x2 per la valutazione dell efficacia di due trattamenti Trattamento Vivo Morto Innovativo A B Sperimentale C D 26

27 Tabella 3. Simbologia del simplified graph ottenuto dalla network metaanalysis (NETMA) 27

28 Tabella 4. Dati di confronto diretto per l esempio di NETMA a 3 trattamenti Confronto Innovazione Comparatore Stime puntuali diretto Sunitinib vs no treatment Sunitinib Eventi 30 Totali 86 no treatment Eventi 51 Totali 85 HR = 0.42 (95%CI: ) Everolimus vs no treatment Everolimus Eventi 109 Totali 207 no treatment Eventi 165 Totali 203 HR = 0.35 (95%CI: ). 28

29 Tabella 5. Dati di confronto diretto per l esempio di NETMA a 4 trattamenti Confronto Innovazione Comparatore Stime puntuali diretto Nilotinib (N) vs Imatinib (I) Nilotinib Eventi 119 Totali 259 Imatinib Eventi 73 Totali 260 RR = 1.64 (95%CI: ) Dasatinib (D) vs Imatinib (I) Dasatinib Eventi 121 Totali 281 Imatinib Eventi 62 Totali 282 RR = 1.97 (95%CI: ) Imatinib (I) + Peginterferon vs Imatinib (PI) Imatinib + Peginterferon Eventi 91 Totali 159 Imatinib Eventi 61 Totali 159 RR = 1.49 (95%CI: ) 29

30 Tabella 6. Dati di confronto diretto ed indiretto per l esempio di NETMA a 5 trattamenti Confronto Stime puntuali Confronto Stime puntuali Diretto: Aspirina (B) vs Placebo (A) RR = 0.64 ( ) Indiretto: Warfarin low dose (C) vs Aspirina (B) RR= 0.55 ( ) Diretto: Warfarin low dose (C) vs Placebo (A) RR = 0.35 ( ) Indiretto: Warfarin stand. dose (D) vs Aspirina (B) RR= 0.55 ( ) Diretto: Warfarin stand. dose (D) vs Placebo (A) RR = 0.35 ( ) Indiretto: Ximelagatran (E) vs Aspirina (B) RR= 0.53 ( ) 30

31 Figura 1. Trattamento del tumore neuroendocrino pancreatico: confronto indiretto tra sunitinib, everolimus e nessun trattamento. La Figura rappresenta il confronto diretto (linea continua) tra le 2 molecole innovative (sunitinib ed everolimus) verso nessun trattamento, nei confronti del quale mostrano una superiorità + ; essa mostra inoltre i risultati del confronto indiretto (linea tratteggiata) tra i due trattamenti innovativi ottenuti con ITC; quest ultima analisi evidenzia nessuna differenza = tra i due trattamenti innovativi rispetto alla terapia tradizionale. La t rappresenta il trend favorevole ad everolimus. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009), grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). 31

32 Figura 2. Grafico di metanalisi a rete riguardante i confronti tra imatinib, dasatinib, nilotinib e associazione interferone pegilato + imatinib come prima linea nella leucemia mieloide cronica Philadelphia Positiva. Dati di efficacia riferiti alle popolazioni intention-to-treat. La linea continua mostra i confronti diretti tra le 3 molecole innovative Dasatinib, Nilotinib e Imatinib con Peginterferone verso il comparatore Imatinib, nei confronti del quale tutte e tre mostrano una superiorità + ; mostra inoltre i risultati del confronto indiretto (linea tratteggiata) tra i tre trattamenti innovativi ottenuti con RevMan; mostrano nessun differenza =. In questo grafico la freccia di dimensioni maggiori indica un trend favorevole per il trattamento indicato. 32

33 Figura 3. Trattamenti per la fibrillazione atriale non reumatica. La rappresentazione di NETMA (end-point= stroke o embolismo) evidenzia che non vi sono differenze nei confronti indiretti tra i vari principi attivi, con l unica eccezione di una maggiore efficacia della dose standard del warfarin (D) nei confronti dell aspirina (B) +. Il placebo è risultato in tutti i casi di efficacia inferiore -. La t indica un trend favorevole per il trattamento indicato, essenzialmente low dose warfarin (C) e ximelagatran (E). 33

34 Figura 4. Dabigatran, rivaroxaban e warfarin per la prevenzione di stroke ed embolismo in pazienti con fibrillazione atriale. Dati di efficacia riferiti alle popolazioni intention-to-treat. 34

35 Figura 5. Confronto indiretto tra bortezomib e talidomide come trattamento di prima linea in pazienti con mieloma non eleggibili per il trapianto. Confronto tra bortezomib+melphalan+prednisone, talidomide+melphalan+prednisone, e melphalan+prednisone da soli (end-point clinico = sopravvivenza). Il grafico mostra due confronti diretti (linea continua) e un confronto indiretto (linea tratteggiata). Viene trovata superiorità nei due confronti diretti contro il trattamento standard così come nel confronto indiretto testa a testa tra i due agenti innovativi che favorisce bortezomib. Calcoli statistici eseguiti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). 35

36 Figura 6. Prolungamento della sopravvivenza libera da esacerbazione in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva: confronto indiretto di roflumilast vs steroidi inalabili vs tiotropium. Il grafico mostra tre confronti diretti (linea continua) e tre confronti indiretti (linea punteggiata). Si rileva la superiorità solo nei tre confronti diretti contro placebo. Grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). 36

37 Figura 7. Trattamenti vecchi e nuovi per l epatite C. In riferimento ai pazienti naive il grafico riassume i risultati di tutti i confronti sia diretti che indiretti. L end-point è la proporzione di pazienti che ottengono SVR (risposta virologica stabile); non viene fatta distinzione tra interferone e interferone pegilato. I risultati statistici di event rate ratio sono presentati come rischio relativo (RR) con intervallo di confidenza al 95% (95%CI). Simboli: + indica quale trattamento è sostenuto da superiorità a livello di significatività statistica, e viceversa per - ; = denota i trattamenti che non mostrano significative differenze; t indica quale trattamento dimostra un trend favorevole in casi di differenza non significativa. Abbreviazioni: IR: interferone+ribavirina; T12IR: IR in combinazione con telaprevir preso per 12 settimane; B48IR: IR in combinazione con boceprevir preso per 48 settimane. RR=1.22 (95%CI: 1.06 to 1.41) - = IR + + T12IR RR=1.70 (95%C I: 1.49 to 1.94) = + RR=1.11 (95%CI: 0.91 to 1.37) RR=1.03 (95%CI: 0.84 to 1.25) = t = t B48IR + RR=1.39 (95%CI: 1.32 to 1.47) interferon RR=1.75 (95%CI: 1.51 to 2.04) 37

38 Figura 8. Efficacia dei trattamenti HER2-targeted nel tumore mammario HER2-positivo: confronto indiretto tra trastuzumab e lapatinib. L end-point clinico è la sopravvivenza. Viene trovata superiorità nei due confronti diretti, mentre nessuna differenza viene trovata nel confronto indiretto testa a testa tra trastuzumab e lapatinib. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). Adjunctive trastuzumab = = t Adjunctive lapatinib + RR=0.96 (95%CI: 0.70 to 1.33) + RR=0.79 (95%CI: 0.65 to 0.97) RR=0.76 (95%CI: 0.59 to 0.97) - - Standard chemotherapy 38

39 Figura 9. Confronto indiretto di temsirolimus vs rituximab nel linfoma mantellare ricaduto o refrattario. Confronto tra temsirolimus, mantenimento con rituximab e terapia standard in pazienti con linfoma mantellare refrattario (end-point clinico = libertà da progressione). Il grafico mostra due confronti diretti (linea continua) e un confronto indiretto (linea punteggiata). Viene trovata superiorità nei due confronti diretti, così come nel confronto indiretto testa a testa tra rituximab e temsirolimus a favore di quest ultimo. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). 39

40 Figura 10. Confronto indiretto tra romiplostim ed eltrombopag nel trattamento della porpora trombocitopenica cronica. Riquadro A: analisi del raggiungimento e mantenimento di risposta duratura nel sottogruppo di pazienti splenectomizzati. Riquadro B: stessa analisi nel sottogruppo di pazienti non splenectomizzati. Entrambi i grafici mostrano due confronti diretti (linea continua) e uno indiretto (linea tratteggiata); tutti i confronti diretti mostrano superiorità dei trattamenti attivi mentre nessuna differenza si trova nel confronto testa a testa tra i due agenti innovativi. Calcoli statistici svolti usando il software ITC (Wells, 2009); grafico tracciato secondo quanto descritto da Fadda et al. (BMJ, 2011). 40