Gestione clinica del Barrett: quando va trattato, procedure endoscopiche e follow-up

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1 Gestione clinica del Barrett: quando va trattato, procedure endoscopiche e follow-up L esofago di Barrett (BE) è una patologia complessa, con alcuni aspetti controversi relativi principalmente all eziopatogenesi, all utilità di programmi di screening e di sorveglianza ed al trattamento delle lesioni displastiche. L applicazione di tecniche diagnostiche meno invasive e l uso di endoscopi con magnificazione o analisi cellulare rappresentano gli strumenti che consentono di individuare popolazioni a rischio per displasia e cancro. Tra le tecniche ablative, la mucosectomia rappresenta un alternativa alle procedure chirurgiche radicali nel trattamento dei pazienti con BE con displasia ed early cancer. Barrett s esophagus (BE) has a primary role for the development of esophago-gastric cancer. The management of BE is still controversial regarding to the ethiologic factors, the usefulness and the timing of screening and surveillance protocols and the treatment of dysplastic lesions. Much interest is currently focusing on the new minimallyinvasive techniques for the diagnosis, the use of magnification techniques or the cythologic analysis, in order to assess and stratify the dysplastic and neoplastic risk in BE population. EMR can be considered as a curative local treatment for high-grade dysplasia and early cancer arising in BE. Parole chiave: esofago di Barrett, displasia, adenocarcinoma, mucosectomia Key words: Barrett s esophagus, dysplasia, adenocarcinoma, endoscopic mucosal resection Guido Missale Gianpaolo Cengia Domenico Della Casa Luigi Minelli Renzo Cestari Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Brescia Centro di Endoscopia Digestiva Spedali Civili di Brescia Background L esofago di Barrett (BE) rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di adenocarcinoma esofago-cardiale, il cui trend d incidenza è in continua crescita nei Paesi Occidentali, rappresentando circa il 50% delle neoplasie esofagee. Si tratta di una forma ad alta malignità in cui il trattamento radicale, nelle forme avanzate, rimane sempre gravato da tassi elevati di mortalità (3-5%) e di complicanze (18-48%). La Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo (MRGE) rappresenta la condizione patologica correlata allo sviluppo di BE e l endoscopia rappresenta l indagine diagnostica fondamentale, di primo livello, in relazione all identificazione di BE e di lesioni precancerose correlate (displasia) anche mediante l applicazione di tecniche di cromoendoscopia con magnificazione e di imaging ad alta definizione (ecoendoscopia, biopsia ottica, optical coherence tomography, endomicroscopia confocale, endocitoscopia) (1,2). In relazione all identificazione di BE e di lesioni displastiche correlate, l analisi istologica del preparato, adeguato per profondità e orientamento, consente la diagnostica della MRGE anche in assenza di lesioni (Non Erosive Reflux Disease - NERD) secondo parametri istologici classici, e, più recentemente, la presenza di Spazi Intercellulari Dilatati (DIS) nell ambito dell epitelio squamoso, identificati anche con microscopia ottica, in aggiunta alle alterazioni istologiche della mucosa cardiale (cardite), che, se limitate in tale sede, rappresentano un marker sensibile di MRGE (3). S Giorn Ital End Dig 2006;29:

2 Definizione-epidemiologia Si definisce BE l evidenza endoscopica di epitelio colonnare in esofago, confermato dalla presenza di metaplasia intestinale all analisi istopatologica. In relazione all estensione si distinguono le forme long BE - LSBE ( 3 cm) e quelle short BE SSBE (< 3 cm). La prevalenza di LSBE nella popolazione generale, dimostrata in corso di endoscopia, è di 22.6 casi/ soggetti; indipendentemente dall'evidenza clinica di tale patologia, la reale prevalenza, che deriva da studi autoptici, risulta essere 17 volte superiore (376 casi/ soggetti). La prevalenza di SSBE, 10 volte più frequente, è di circa il 6% della popolazione generale, con neoplasie epiteliali nell 8% e carcinoma invasivo nel 2% dei casi. Controverso rimane ancora il significato clinico dello SSBE rispetto al LSBE, anche se alcuni Autori ipotizzano un ridotto rischio intrinseco di trasformazione neoplastica, in relazione alla minore estensione del segmento metaplastico (1). In rapporto alla definizione della morfologia del BE, distinto in circonferenziale, indeterminato e a isole, sono in corso di validazione sistemi come la Classificazione di Praga o C&M, proposta all UEGW 2004 che si fonda su reperti endoscopici facilmente riproducibili (4). C= distanza della giunzione squamocolonnare da quella esofago-gastrica infatti alterazioni del DNA, meccanismo coinvolto nella genesi e nella progressione di BE, ed accentuano la proliferazione cellulare, l espressione di ciclo-ossigenasi (COX-2) e di prostaglandina E2 (PGE-2), fattori coinvolti nel processo di oncogenesi. Più frequentemente i soggetti con BE presentano una storia clinica di reflusso di lunga durata e di intensità medio-severa (60% circa dei casi), anche se non è raro il riscontro di metaplasia anche in soggetti pauci o asintomatici, in percentuali variabili dal 15 al 25% (5). Sembrerebbe pertanto giustificato, per identificare i casi di BE, sottoporre ad endoscopia di screening (Once a Life Endoscopy) i soggetti a rischio con sintomi da MRGE. In questo contesto, l applicazione di indagini di screening con esofagoscopia transnasale (strumenti da 4mm, assenza di sedazione), presentano un rapporto costo-efficacia vantaggioso con riduzione dei costi e miglior tollerabilità della procedura. L utilizzo della videocapsula, con elevata sensibilità (82%) e specificità (96%), potrebbe evitare l esecuzione di esofagoscopia in caso di riscontro di normalità. Storia naturale Nella storia naturale del BE, in caso di persistenza dell insulto acido-alcalino in esofago, si verifica una evoluzione progressiva da metaplasia colonnare, con iniziale sviluppo di ghiandole muco-secernenti, fino alla classica caratterizzazione della metaplasia intestinale; dalla comparsa di alterazioni genetiche a livello ghiandolare trae origine la displasia, classificabile in: M= estensione massima del tessuto metaplastico indipendentemente dalla morfologia) (4) 108 Guido Missale et al. > Gestione clinica esofago di Barrett Eziopatogenesi La MRGE cronica è elemento eziologico primario per l insorgenza di BE, come confermato dal riscontro di BE in circa il 5% dei soggetti affetti da GERD con sintomatologia giornaliera/settimanale. La metaplasia intestinale, che si sviluppa precocemente nell ambito della mucosa cardiale, per poi estendersi nell epitelio colonnare, non sembra tuttavia essere correlata alla sola esposizione acida (i pazienti con LSBE non presentano un esposizione acida più elevata rispetto a quelli con SSBE), ma anche alla componente biliare e pancreatica del refluito, identificabile con impedenzobilimetria. I sali biliari, per incremento dell azione tossica dell acido taurodesossicolico e riduzione di quella protettiva del glicoursodesossicolico, possono indurre displasia a basso grado (LGD o LGIN) displasia ad alto grado (HGD o HGIN) Si tratta di alterazioni con tassi di trasformazione neoplastica estremamente variabili, da 18% nelle forme con LGD, a 34% in presenza di HGD. Si può pertanto ipotizzare e definire una sequenza che dalla MRGE, con sviluppo di cardite da reflusso e di metaplasia cardiale, comporti la comparsa di metaplasia intestinale, di displasia e quindi di adenocarcinoma. Pertanto l'abolizione completa del reflusso nel BE, e l asportazione del tessuto patologico, con la riepitelizzazione squamosa che ne consegue, in assenza di reflusso, potrebbero comportare un effetto protettivo riguardo all'evoluzione in senso neoplastico nel prevenire lo sviluppo di adenocarcinoma esofago-cardiale (1,2).

3 Diagnosi - sorveglianza La diagnosi di BE richiede un campionamento bioptico sistematico della giunzione squamo-colonnare, di quella esofago-gastrica e di ogni area in esofago con aspetto metaplastico, indipendentemente dalla sua estensione, secondo protocolli validati (Seattle Protocol). A tal riguardo va considerata la diretta correlazione esistente tra l aspetto endoscopico della linea Z (Z Line Appearance) distinguibile in quattro gradi (ZAP I- IV), e la presenza di BE secondo la classificazione morfologica proposta nel 2002 da Wallner (6). Un ulteriore ausilio diagnostico è rappresentato dall applicazione della cromoendoscopia, con utilizzo di acido acetico e di coloranti (blu di toluidina, blu di metilene, soluzione di Lugol) (figura 1), associati o meno all uso di endoscopi con visione magnificata. Queste tecniche forniscono maggiore accuratezza diagnostica nel campionamento bioptico, con evidenza di aree displastiche e/o neoplastiche, di tipo focale, diffuso o associate a nodularità o ulcerazioni ( visible lesions ), alterazioni morfologiche che presentano un rischio di cancerizzazione 2.5 volte superiore (figura 2). Vanno inoltre considerate le tecniche endoscopiche con autofluorescenza naturale o stimolata e la fig. 1: esofago di Barrett: colorazione con blu di metilene (Cestari 2003) S Narrow-Band Imaging (NBI), che, utilizzando sistemi ottici con lunghezza d onda variabile (filtri per blu, rosso, verde), valutano con magnificazione tre pattern di superficie mucosa (rilevata/villosa, circolare o irregolare) e due di vascolarizzazione capillare (normale, anormale), con identificazione sensibile e specifica di metaplasia intestinale, epitelio cardiale e HGD. L applicazione di metodiche di biologia molecolare e genetica consente un ulteriore definizione della popolazione a rischio neoplastico attraverso la valutazione di indici di proliferazione e di markers di progressione cellulare anche con tecniche di ibridizzazione in situ con fluorescenza (FISH) (aneuploidia, aumento G2/tetraploidia, espressione di COX 2, perdita di eterozigosi del cromosoma 9p e 17p, p53, p16, EGFR, APC, E-caderine, VEGF, HER-2/neu) (7). Il rischio neoplastico giustifica l applicazione di programmi di sorveglianza, con lo scopo di selezionare i pazienti maggiormente predisposti all insorgenza di modificazioni displastiche, così da effettuare in fase precoce un trattamento curativo, eventualmente conservativo. Attualmente la strategia di sorveglianza endoscopica più condivisa è quella proposta e rivalutata recentemente dall American College of Gastroenterology (tabella 1) (1,2). fig. 2: esofago di Barrett con lesioni visibili (adenocarcinoma): colorazione con acido acetico (Cestari 2005) tab. 1: sorveglianza endoscopica di BE secondo le Linee Guida dell American College of Gastroenterology Displasia Accertamenti Follow up endoscopico Assente 2 EGD con biopsie 3 anni Basso Grado Alto Grado Ripetizione precoce EGD con biopsie Ripetizione EGD con biopsie per esclusione adenocarcinoma Conferma HGD con II analisi istologica (esperto) 1 anno fino alla scomparsa Multifocale: chirurgia Lesione visibile: EMR Giorn Ital End Dig 2006;29:

4 Nel caso di primo riscontro di displasia, risulta opportuna una successiva conferma ad opera di patologi dedicati, per escludere la displasia transitoria (cioè non confermata), presente in percentuali elevate (dal 28 al 61%) nei pazienti con BE sottoposti a programmi di sorveglianza endoscopica. Tali percentuali potrebbero essere in relazione a flogosi esofagea associata o imputabili a errori di interpretazione, di campionamento o a discordanza interosservatore nell interpretazione di un preparato istologico (fino al 70%). In presenza di HGD, per il riscontro nel 50% dei casi di cancro iniziale e/o invasivo all esame del pezzo chirurgico, da attribuire all estrema frequenza di multifocalità dell adenocarcinoma insorto su BE (45%), deve essere considerata la scarsa capacità di stadiazione dei protocolli bioptici standard, auspicando l utilizzo di tecniche diagnostiche che consentano l asportazione en bloc del tessuto patologico (mucosectomia), per confermare e definire la displasia e per stadiare una neoplasia intra-epiteliale associata. geo. Un opzione terapeutica è rappresentata dalla fundoplicatio laparoscopica, che presenta il vantaggio di agire sulle cause anatomo-funzionali di MRGE e di abolire i reflussi gastro-esofagei con eliminazione del Nocturnal Acid Breaktrough. Le attuali indicazioni alla terapia chirurgica sono rappresentate da: scarsa compliance all assunzione di PPI soggetti di giovane età con MRGE severa (BE) non responder a terapia con PPI (reflussori di volume ) ottimo controllo dei sintomi esofagei e/o extra-esofagei con terapia con PPI (scelta/preferenza del paziente) Terapia Il razionale della terapia del BE è rappresentato dalla riduzione del rischio di progressione neoplastica e dalle possibilità di eradicazione della patologia con le tecniche di ablazione. Sono da considerare in ogni caso nel follow-up l eventualità di ablazioni incomplete e la presenza di aree metaplastiche al di sotto dell epitelio squamoso rigenerato. Gli obiettivi principali si identificano in parte con quelli del trattamento della MRGE: In caso di displasia confermata è discriminante definirne con precisione il grading e, in casi selezionati, risulta indicata l ablazione completa, con lo scopo di interrompere la sequenza displasia cancro, inducendo, in ambiente anacido, la riepitelizzazione squamosa. Numerose sono le tecniche endoscopiche disponibili, classificate in termiche (fotocoagulazione laser, elettrocoagulazione mono-bipolare, heater probe, coagulazione con plasma di argon-apc), chimiche (terapia fotodinamica-pdt) e meccaniche (aspirazione chirurgica ad ultrasuoni-cusa, mucosectomia). 110 Guido Missale et al. > Gestione clinica esofago di Barrett 1. controllo della sintomatologia da reflusso 2. miglioramento della qualità di vita 3. mantenimento dell integrità della mucosa esofago-cardiale con guarigione dell esofagite 4. prevenzione dello sviluppo di complicanze La somministrazione cronica di PPI ad alto dosaggio, pur ottenendo beneficio clinico e percentuali di guarigione mucosa in rapporto all entità dell esposizione acida/non acida del soggetto, non garantisce l arresto del processo evolutivo, in caso di persistenza di reflussi acidi a ph>4 ed alcalini, lesivi sull epitelio esofa- La Resezione Mucosa Endoscopica o Mucosectomia (EMR), a fronte di una relativa semplicità d esecuzione e di una scarsa incidenza di complicanze, consente l asportazione completa di mucosa metaplastica e della sottomucosa, associata agli strati più superficiali della muscolare propria. Il vantaggio di tale tecnica è rappresentato dalla radicalità di resezione, con conseguente possibilità di stadiazione di neoplasie superficiali secondo la classificazione di Kudo (tabella 2). Questa prevede in caso di diffusione neoplastica limitata alla sola tonaca mucosa (m1-m2) una bassa percentuale di metastasi linfonodali (EMR con intento radicale), mentre in caso di tumore esteso alla muscolaris mucosae (m3) o alla sottomucosa (sm1- sm2) si riscontrano localizzazioni linfonodali nel 0-6% e nel 16-53% rispettivamente, con sopravvivenze globali a 5 anni dopo chirurgia radicale rispettivamente del % e del 48-90%. In relazione alle diverse modalità di esecuzione è possibile distingue-

5 tab. 2: classificazione di Kudo delle neoplasie precoci gastrointestinali Infiltrazione mucosa (m) m1 Intraepiteliale m2 Lamina propria MUCOSA m3 Muscolaris mucosae Infiltrazione sottomucosa (sm) sm1 Terzo superiore a 1/4 b 1/4-1/2 c > 1/2 SOTTOMUCOSA MUSCOLARE PROPRIA sm2 Terzo medio sm3 Terzo inferiore re le tecniche aspirative e tecniche non aspirative, precedute da infiltrazione sottomucosa al fine di dissociare l'interfaccia mucosa-muscolare propria, creando effetto lifting, segno predittivo di un efficace clivaggio del processo patologico dalla muscolare propria e quindi suggestivo di lesione confinata ai piani superficiali (figura 3). A tale scopo, oltre alla soluzione di adrenalina, possono venire utilizzate sostanze che presentano il vantaggio di una diffusione tissutale più lenta, con effetto dissociativo ed emostatico più prolungati come l acido jaluronico, il glicerolo, la soluzione salina ipertonica e il destrosio 50%. Le principali limitazioni all impiego di EMR riguardano l estensione delle lesioni (> 2cm) e la loro multifocalità, condizioni patologiche che prevedono l utilizzo di EMR nell ablazione anche di estese aree esofagee, attraverso l esecuzione di mucosectomie circonferenziali (Widespread Mucosectomy). In relazione ai risultati ottenuti nelle neoplasie early in altri distretti dell apparato digerente (stomaco) la mucosectomia può assumere un ruolo determinante nella diagnosi di BE displastico. In caso di HGIN la metodica trova indicazione nei pazienti non candidati alla chirurgia e nel trattamento radicale di lesioni intramucose (insorgenza di neoplasia metacrona 11%, sopravvivenza a 5 anni 98%) (8). fig. 3: esofago di Barrett displastico: mucosectomia endoscopica Suck & Cut (Cestari 2005) Giorn Ital End Dig 2006;29:

6 Conclusioni L esofago di Barrett è una patologia complessa, oggetto di ricerche cliniche e sperimentali che affrontano e ne definiscono gli aspetti critici, rappresentati dalla patogenesi della malattia, dal significato delle indagini di screening e dall applicazione delle procedure diagnostiche istopatologiche e biomolecolari nella sorveglianza. In particolare l applicazione di tecniche diagnostiche meno invasive (videocapsula, endoscopia nasale) e l uso di endoscopi con switch per NBI rappresentano attualmente gli ambiti che possono consentire di individuare popolazioni a rischio, ed effettuare biopsie in aree metaplastiche a rischio, così da ridurre i falsi negativi per displasia e cancro. Il riscontro positivo in questi casi è rappresentato dalla possibilità di applicare le tecniche di mucosectomia, che costituiscono un alternativa alle procedure chirurgiche radicali nel trattamento del BE con displasia. Corrispondenza Renzo Cestari Endoscopia Digestiva Az.Osp. Spedali Civili Piazza Spedali Civili Brescia Tel Fax cestari@med.unibs.it Bibliografia essenziale 1. Sampliner RE and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 2002;97: Sharma P, MCQuaid K, Dent J, Fennerty M.B et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett s esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004;127: Villanacci V, Grigolato PG, Cestari R, Missale G, Cengia G, Klersy C, Rindi G. Dilated intercellular spaces as markers of reflux disease: histology, semiquantitative score and morphometry upon light microscopy. Digestion, 2001;64: Armstrong D. Review article: toward consistency in the endoscopic diagnosis of Barrett s esophagus and columnar metaplasia. Alim Pharmacol Ther 2004;20 (suppl.5): Gerson LB, Shetler K, Triadafilopulos G. Prevalence of Barrett s esophagus in asymptomatic individuals. Gastroenterology 2002 Aug;123(2): Wallner B et al. Immunohistochemical markers for Barrett s esophagus and associations to esophageal Z-line appaearnace. Scand J Gastroenterol 2001;36: Rossi E, Della Casa D, Villanacci V, Missale G, Grigolato P.G, Conio M, Cestari R. Dysplasia in Barrett s esophagus - Fluorescence in Situ Hybridization (FISH): a new approach. Digestive Disease Week, Chicago, Illinois, May 14-19, 2005,S Conio M, Repici A, Cestari R, Blanchi S, Lapertosa G, Missale G, Della Casa D, Villanacci V, Calandri PG, Filiberti R. Endoscopic mucosal resection for high-grade displasia and inrtamucosal carcinoma in Barrett s esophagus: an Italian experience. World J Gastroenterol Nov14;11(42): Guido Missale et al. > Gestione clinica esofago di Barrett 112