Il paziente anticoagulato

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1 Il paziente emorragico Il paziente anticoagulato Pavia, 8 febbraio 2013 Nicole1a Erba Stru%ura Semplice Dipar/mentale Emostasi e Trombosi Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco

2 Il tra1amento an;coagulante coinvolge 1,5-2% della popolazione generale L indicazione principale è la prevenzione del cardioembolismo nella fibrillazione atriale, seguita dalla mala.a trombo/ca venosa e dalla prevenzione del cardioembolismo nelle patologie valvolari cardiache La popolazione in terapia an;coagulante ha una età avanzata (mediana 76 anni)

3 Emorragie in TAO: incidenza Emorragie ISCOAT Studi osservazionali Studi sperimentali % a/p % a/p % a/p Fatali Maggiori Maggiori + minori

4 Emorragie maggiori in TAO: sedi Studio ISCOAT emorragie % a/p Maggiori 1.35 di cui fatali 0.25 Cerebrale 0.46 Oculare 0.25 Articolare 0.15 Retroperitoneale 0.10 Ematomi 0.0 Digestive 0.35 Emottisi 0.05 Ematuria 0.10

5 Impa1o clinico dell emorragia maggiore in terapia an;coagulante Mortalità globale = 8-10% Mortalità emorragia intracranica = 45-50%

6 Fa1ori di rischio emorragico Eccessiva an;coagulazione Età maggiore di 75 anni sanguinamento primario sanguinamento intracranico (donne) Trauma Ipertensione non controllata Grave compromissione cardiaca Insufficienza renale Vasculopa;a cerebrale Neoplasia Precedente sanguinamento diges;vo Concomitante uso di farmaci an;aggregan; Primi 3 mesi di terapia

7 Caso clinico: donna 72 aa Stenosi mitralica reuma;ca con FA, in terapia con Acenocumarolo, ipotoroidismo iatrogeno 51 aa: Protesi meccanica (doppio emidisco) + FA. Acenocumarolo INR : buona qualità terapeu;ca, 2% so1o il range 62 aa: Stroke ischemico. Disartria e deficit VII nc. INR 3.1. Due lesioni ischemiche in esi;. Non eseguita TAC con MDC per rifiuto Aggiunge ASA 100 mg

8 con;nua 62 aa (dopo due mesi): emorragia diges;va in gastrite erosiva. INR Ricoagulata con Vit K. Trasfusa. PPI (per qualche mese) Stop ASA. Dopo controllo gastroscopico, riprende Acenocumarolo (3-4) 68 aa: Stroke ischemico a favorevole evoluzione. INR 3.79 Stop Acenocumarolo, Inizia warfarin + ASA PPI

9 Emorragie diges;ve in corso di an;coagulazione Perché il paziente sanguina? Presenza di lesione occulta 11% su 292 Arch Int Med Coon WW et al, 14 su 41 AM J. Med 1989 Landefeld et al., Endoscopia nel sanguinamento del tratto superiore Rivela la lesione sottostante nel 50% dei casi Consente di ottenere l emostasi nel 90% dei casi Wolf et al, Am J.Gastr. 2007

10 Terapia an;coagulante +/- terapia an;aggregante: raccomandazioni Pazien; candida; alla terapia an;coagulante (TA) o an;aggregante: indagare se pregressa ulcera o sanguinamento diges;vo. Se sì, escludere infezione da Helicobacter Pylori e eventualmente procedere alla eradicazione. Paziente che inizia la terapia an;coagulante (di qualsiasi ;po): Indicazione per la sola TA: di norma, non associare PPI Indicazione per TA + ASA oppure TA + doppia an;aggregazione: associare sempre PPI

11 Caso clinico Maschio di 64 anni, celibe, vive solo, fumo e potus. Laringectomia per neoplasia Warfarin per FA cronica TAO condo1a per 2 anni con pessima qualità: sospesa per scarsa compliance Successiva ripresa della TAO a seguito di ricovero: controlli a cura del MMG

12 tempo Condizioni cliniche/obiettività Azioni Indagini strumentali 0 Trovato a terra : trauma cranico minore in caduta accidentale 25 Pronto Soccorso: paziente poco critico 90 Visita medica: muove tutto, importante dolore al rachide cervicale, caviglia e ginocchio dx 240 Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato, comprende ed esegue ordini semplici, verbalizza il proprio nome, disorientato nei parametri spaziotemporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti deficit sensitivo/coordinativi Nervi cranici: pupille anisocoriche Richiesti esami e TAC 300 Paziente aresponsivo Konakion 10 mg e.v. CPC 50 U/Kg INR 9.9 Etanolo 223 mg/dl TAC cerebri: iperdensità emorragiche nelle cisterne silviane, specie a dx, nella cisterna ambiens a sin e nel ventricolo laterale dx 360 INR 2.24 TAC di controllo: voluminosa emorragia cerebrale nell emisfero di sin che coinvolge le strutture del tronco cerebrale, in particolare il mesencefalo. Inondamento ventricolare con segni di dilatazione-tensione ed importante effetto massa sopratentoriale da sin verso dx. 420 Coma Profondo CPC 30 U/Kg Nessuna controllo 3 gg Decesso

13 Emorragia cerebrale L incidenza dell evento emorragico nella popolazione in TAO è 0.45 per 100 pazien;/anno ( per 100 anno nella popolazione generale) Fa1ori di rischio: età, sesso femminile, ipertensione sistolica, al; valori di INR, il trauma, l infarto cerebrale pregresso, il diabete, le epatopa;e, microangiopa;a amiloido;ca, micro sanguinamen; La lesione emorragica in corso di TAO ha elevata tendenza all estensione che si protrae oltre le prime 24 ore se perdura il dife1o coagula;vo. L evolu;vità della lesione correla inversamente con la tempis;ca del riverse dell INR che è più efficace se si usa di CPC Mortalità elevata Fa1ori prognos;ci nega;vi : volume emorragia all esordio, coinvolgimento dei ventricoli e gravità del GCS all esordio.

14 tempo Condizioni cliniche/obiettività Azioni Indagini strumentali 0 Trovato a terra : trauma cranico minore in caduta accidentale 25 Pronto Soccorso: paziente poco critico 90 Visita medica: muove tutto, importante dolore al rachide cervicale, caviglia e ginocchio dx 240 Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato, comprende ed esegue ordini semplici, verbalizza il proprio nome, disorientato nei parametri spaziotemporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti deficit sensitivo/coordinativi Nervi cranici: pupille anisocoriche Richiesti esami e TAC 300 Paziente aresponsivo Konakion 10 mg e.v. CPC 50 U/Kg INR 9.9 Etanolo 223 mg/dl TAC cerebri: iperdensità emorragiche nelle cisterne silviane, specie a dx, nella cisterna ambiens a sin e nel ventricolo laterale dx 360 INR 2.24 TAC di controllo: voluminosa emorragia cerebrale nell emisfero di sin che coinvolge le strutture del tronco cerebrale, in particolare il mesencefalo. Inondamento ventricolare con segni di dilatazione-tensione ed importante effetto massa sopratentoriale da sin verso dx. 420 Coma Profondo CPC 30 U/Kg Nessuna controllo 3 gg Decesso

15 commento S;ma individuale del rapporto rischi benefici del tra1amento an;coagulante Accesso ai database sanitari e storia clinica del paziente Comunicazione reparto laboratorio Disponibilità dei farmaci in emergenza

16 I FARMACI ANTICOAGULANTI: AZIONE E ANTAGONIZZAZIONE

17 I farmaci an;coagulan; Antagonis; della Vitamina K: profilassi cardio embolismo in FA e patologie valvolari cardiache terapia della trombosi venosa Eparina e pentasaccaride: profilassi della trombosi venosa, terapia della trombosi venosa, fasi di induzione e brindging della TAO Nuovi an;coagulan; orali: profilassi del tromboembolismo venoso in ortopedia profilassi del cardio embolismo nella FA (in a1esa AIFA) terapia della trombosi venosa

18 New Avenues for Anticoagulation in Atrial Fibrillation 2013

19 Antagonis; della Vitamina K Azione indire1a sui fa1ori vitamina k dipenden; (VII, II, X, IX) Emivita lunga (warfarin 29 ore) Stre1a finestra terapeu;ca Interferenze farmacologiche, cliniche e diete;che Monitoraggio di laboratorio

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21 Stre1a finestra terapeu;ca Eventi TE Finestra terapeu;ca Even; emorragici 2 INR 3

22 Raccomandazioni Emorragia minore, INR in range: Ricercare le possibili cause di emorragia Mantenere l INR in range o ridurlo se richiesto dalla situazione clinica Emorragia minore, INR sopra il range: riportare rapidamente l INR in range Somministrazione di piccole dosi di vitamina K per valori di INR > 6 (2mg o +) Astensione da una singola assunzione Cercare le possibili cause dell emorragia Cercare le possibili cause del valore di INR alto Emorragia maggiore: ripris;nare rapidamente la normale emostasi

23 presidio effebo dose latenza effebo Interruzione del tra1amento an;coagulante Decadimento dell azione del farmaco e sintesi epa;ca di fa1ori vitamina K dipenden; anvi 5 giorni Somministrazione di vitamina K Antagonizzare l azione del farmaco e sintesi epa;ca di fa1ori vit K dipenden; anvi 10 mg in 100 ml di fisiologica in 60 Iniziale 6 ore Completo 24 ore Somministrazione di fa1ori vitamina K dipenden;: PCC (3-4 fa1ori) Ripris;no di fa1ori emosta;camente anvi INR < 2 = 20 U/Kg (ICH- > subito) tra 2 e 4 = 30 U/Kg tra 4 e 6 = 40 U/Kg > 6 = 50 U/Kg 20 Somministrazione di fa1ori vitamina K dipenden;: FFP Ripris;no di fa1ori emosta;camente anvi 15 ml/kg 4-6 ore Off label: Effe1o procoagulante ug/kg Immediato Fa1ore VIIa

24 Plasma Volumi eleva; (15 ml/kg) Sovraccarico circolatorio Tempo 4-6 ore Rischio infenvo e di distress respiratorio Inadeguate quan;tà di fa1ore IX

25 Complesso Protrombinico Concentrato Frazionamento plasma;co di pool di donatori Doppia inanvazione virale Piccolo volume (20 ml/flacone: ml max) 3 fa1ori: II, IX, X, (Uman Complex, Protromplex) 4 fa1ori: II, VII, IX, X, (Confidex, Prona;v) Basso rischio aggiun;vo di trombosi

26 98 pazien; 11 decessi INR <1,5 a 30 dall infusione nel 75% Nessun evento trombo;co

27 Fa1ore VII anvato ricombinante Anvità procoagulante immediata Breve emivita Boli ripetu; Minore stabilità del coagulo Rischio trombo;co Costo molto elevato Off label

28 (Levy et al, NEJM 2010)

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30 caso clinico Donna di 84 anni; Fra1ura trauma;ca collo del femore dx TAO per FA INR 2.6 Sospensione del Warfarin per rischio ed in preparazione ad intervento chirurgico Inizio il bridging con eparina a basso PM per la profilassi del tromboembolismo venoso Il normale ripristino dei valori di INR con la semplice interruzione del warfarin può richiedere molto tempo soprattutto in età avanzata, scompenso cardiaco, ridotta alimentazione. L aggiunta della eparina a basso PM seppur a dosi profilattiche, aumenta il rischio di sanguinamento

31 Raccomandazioni Se rischio di emorragia e/o necessità di approccio chirurgico, ricoagulare con vit K +/- CPC Iniziare la profilassi del TEV con eparina a basso PM solo dopo aver documentato che i valori di INR sono inferiori a 2. La terapia con eparina a basso PM a dosi an;coagulan; non deve mai essere ado1ata come alterna;va più sicura nel paziente emorragico

32 La terapia con Eparina UHF Dose variabile Regolazione mediante aptt LMWH Dose in rapporto al peso Non allungamento aptt

33 Clearance dell eparina Via rapida- saturabile: clearance del sistema re;coloendoteliale internalizzazione e depolimerizzazione Via lenta - non saturabile: renale Emivita variabile:

34 FONDAPARINUX: Nessun allegamento dei tempi di coagulazione Nessun legame con le piastrine Emivita ore Dose anticoagulante 7,5 mg/die (peso Kg) Clearance renale

35 Caso clinico Donna 78 anni Diagnosi di trombosi venosa post chirurgica ad un mese da intervento di protesi di ginocchio Episodio di gastroenterite nei gg preceden; Peso 85 Kg PT ed aptt e GFR (test esegui; 20 gg prima) nella norma Il MMG prescrive Enoxaparina 8000 U per due volte al giorno e Warfarin 5 mg/die In 3 giornata ricovero per vasto ematoma del muscolo re1o addominis PT 2.7 aptt: 1.6 GFR 28/ml/min Iniziare terapia eparinica solo dopo aver determinato il valore di GFR Variazioni della funzionalità renale sono frequenti negli anziani Insufficienza renale (GFR < 30 ml/min), preferire Eparina non frazionata oppure dimezzare (empirico) la dose di eparina a basso PM

36 Dosaggio di laboratorio UHF: aptt LMWH: anvità an; Xa Fonfaparinux: anvità an; Xa

37 Antagonizzazione dell eparina Solfato di protamina: proteina basica lega in modo stabile l eparina formando un sale. 1 mg = 100 U UHF: 5000 U = 50 mg 1250 U/ora = 30 mg LMWH: Neutralizzazione dell anvità an; IIa e parziale neutralizzazione della anvità an; Xa Se iniezione entro 8 ore: 1 mg /100 Unità. Se EMG persiste mg/100 unità Se oltre le 8 ore: smaller doses

38 fondaparinux Non si lega al solfato di protamina Nessun an;doto Emorragia incontrollabile: fa1ore VIIa Dose dimezzata se GFR < 50 Sconsigliato se GFR < 30

39 Nuovi an;coagulan; orali Azione dabigatran rivaroxaban apixaban Inibitore diretto del IIa Inibitore diretto del Xa Inibitore diretto del Xa Tempo Cmax 2 ore 2-4 ore 1-3 ore Emivita (ore) Eliminazione Renale 80% Biliare 20% Dose: profilassi TEV - Protesi anca - Protesi ginocchio Prima dose 110 mg (75 mg se paziente a rischio) - Dosi successive 220 mg (150 se paziente a rischio) Dose: FA 150 mg x mg x 2 Renale 2/3 Biliare 1/3 Renale 25% Biliare 75% 10 mg /die 2,5 m x 2 20 mg 5 mg x 2

40 Case report Warkentin ed al, Blood 2012 Maschio di 79 anni con insufficienza renale cronica (Creat Clear 36 mil/min) Terapia con Dabigatran 150 mg x 2 volte al giorno

41 con;nua Indicazione a chirurgia cardiaca Dabigatran viene stoppato 2 giorni prima dell intervento Acido Tranexamico prima dell intervento L intervento in CEC u;lizza eparina Dopo l intervento: solfato di protamina Sanguinamento postoperatorio severo

42 Clinical course of dabigatran-associated massive postcardiac surgery bleeding. Warkentin T E et al. Blood 2012;119:

43 con;nua 3 dosi di Fa1ore VIIa (2,4 mg/dose) non controllano il sanguinamento Il tempo di trombina era di 129 (v.n.: < 30 ) 2 dosi di Fa1ore VII a (7,2 mg/dose) riducono il sanguinamento Il successivo tra1amento diali;co fa cessare l emorragia

44 commento Il paziente è stato operato in Dabigatran Due giorni di intervallo possono non essere sufficien; per la completa clearance del farmaco specialmente se è presente insufficienza renale od epa;ca Il tempo di trombina è un buon parametro da u;lizzare per escludere la residua anvità del farmaco

45 Quali test di laboratorio in emergenza emorragica? farmaco test sensibilità Dabigatran Trombin ;me ++++ Rivaroxaban Apixaban Ecarin Clonng Time aptt PT An; Xa

46 Evento emorragico maggiore e nuovi an;coagulan; Dabigatran ore Rivaroxaban 9-12 ore Apixaban 8-15 ore Breve emivita Antidoto specifico? forse Agen; procoagulan;?

47 Circula;on 2011

48 Altri approcci Fa1ore VII a Plasma fresco FEIBA Desmopressina Emodialisi (Dabigatran)

49 Conclusioni Scelta personalizzata del tra1amento an;coagulante Educazione del paziente Sorveglianza clinica Onmizzare la comunicazione Reparto - Laboratorio di Coagulazione