Ruolo della terapia farmacologica nelle emorragie digestive superiori

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1 Ruolo della terapia farmacologica nelle emorragie digestive superiori Dr. Marco Rossi S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva ASL 8 Arezzo Dir. F. Magnolfi

2 EMORRAGIA DIGESTIVA SUPERIORE L incidenza annua di ospedalizzazione per emorragia digestiva superiore è di circa / % 1% 6% 24% 4% 6% 5% 10% 5% 40% Ulcera peptica Varici Esofagite Mallory-Weiss Gastrite erosiva Neoplasie Alro Cause sconosciute 80% L incidenza dell emorragia da ulcera peptica cresce con l età:23/ adulti/anno sotto i 30 anni, 485/ sopra i 75 anni

3 At present, the mortality rate of acute upper gastrointestinal bleeding, especially out of hours, is unacceptable. The toolkit should bring management to the fore and help hospitals to institute appropriate management pathways and care for this acute medical emergency Editorial, Lancet 2011

4 Barkun AN, Ann Intern Med 2010, Herbert PC, N Engl J Med 1999, Bellotto F Am J Med 2005 Elementi predittivi di scarsa prognosi includono Età> 65 anni Shock Comorbidità Melena Richiesta di trasfusioni Bassi livelli di emoglobina e/o ematocrito Sanguinamento attivo (sangue fresco all esplorazione rettale o ematemesi) Sepsi Creatinina, urea o transaminasi elevate

5 Emorragia da Ulcera Peptica Classificazione di Forrest Forrest 1a Forrest 1b Forrest 2a Forrest 2b Forrest 2c Forrest 3 sanguinamento a getto (spurting) sanguinamento a nappo (oozing) vaso visibile non sanguinante coagulo adeso base nerastra base bianca Forrest, Lancet 1974; 2: 394. Soehendra, Endoscopy 1985; 17: 129.

6 L Laine, Am J.of Gastroenterol 2012

7 L iniziale gestione del paziente emorragico La decisione di eseguire la trasfusione di sangue deve essere assunta sulla base del quadro clinico Non somministrare piastrine quando non vi è un sanguinamento in corso o a chi è emodinamicamente stabile La somministrazione di piastrine è indicata a paziente con sanguinamento attivo e a chi ha una conta piastrinica <50x10⁹ Nei pazienti che ricevono anticoagulanti, la correzione della coagulopatia è raccomandata ma non deve ritardare l endoscopia Somministrare plasma fresco congelato a chi ha una concentrazione di fibrinogeno <1gr/l o un tempo di protrombina > a 1.5 volte il normale livello Non usare il fattore ricombinante VIIa, eccetto quando tutti gli altri metodi hanno fallito NICE guidance BMJ 2012

8 L aggregazione piastrinica ed il processo di coagulazione sono entrambi aboliti quando il PH intragastrico è inferiore a 5.4, una adeguata e sostenuta inibizione acida permette di evitare gli effetti deleteri della secrezione acida e dell attivazione della pepsina nel processo emostatico

9 The rationale for acid suppression in upper gastrointestinal bleeding is based on the following deleterious effects of gastric acid on clot stability: Decrease platelet aggregation, and even platelet disaggregation Increase clot lysis from pepsin activation by acid Increase fibrinolytic activity that is impaired by acid A ph of 6.0 to 6.5 is targeted to reverse these effects based on in vitro and animal data Green FW, Gastroenterology 1978, Li Y, J Gastroenterol Hepatol 2000, Vreeburg E M Alimet Pharmacol Ther 2001, Berstad A, Scand J Gastroenterol 1997, Rensburg CJ Am J Gastroenterol 2003

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11 Management of patients with Nonvariceal Upper gastrointestinal bleeding Pre endoscopic medical therapy ACG PRACTICE GUIDELINES INTERNATIONAL CONSENSUS Intravenous infusion of erythromycin (250mg 30 min before endoscopy) should be considered to improve diagnostic yeld and decrease the need for repeat endoscopy. However, erythromycin has not consistently been shown to improve clinical outcomes (conditional raccomandation) Promotility agents should not used routinely before endoscopy to increase the diagnostic yeld. Grade Moderate, 2b, «probably don t do it» Laine L, Am J Gastroenterol 2012 Barkun A N, Ann Intern Medical 2010

12 Intravenous omeprazolo after endoscopic hemostasis shows better results than either cimetidina or placebo in reducing: The rate of recurrent bleeding Lau JY, N Engl J Med 2000, Sheu BS, Aliment Pharmacol Ther 2002, Lin HJ Arch inter med 1998 The need for endoscopic treatment Lau JY, N Engl J Med 2000,Schaffalitzky OB, Scand J Gastroent 1997 The number of surgery Schaffalitzky OB,Scand J Gastroent 1997,Hasselgren G Scand J Gastroenterol 1997 The need for blood transfusion and the length of hospitalization Lau JY, N Engl J Med 2000

13 Meta-analisi di trials randomizzati di terapia endovenosa con PPI (80 mg bolo seguiti da 8 mg/h in infusione continua) vs. placebo/no trattamento per 72 ore dopo l endoscopia di pazienti con caratteristiche di alto rischio rilevano una significativa riduzione in successivi risanguinamenti (RR=0.40, ;NNT=12), chirurgia (RR=0.43, ;NNT=28) e mortalità (RR= 0.41, ; NNT =45) Dosi più basse di PPI per via endovenosa erano associate con significativi benefici nel risanguinamento (RR, 0.53, CI ) ma non nella chirurgia o mortalità confrontato con placebo o nessun trattamento Laine L, Clin Gastroenterol Hepatol 2009

14 EMORRAGIA DIGESTIVA SUPERIORE NON VARICOSA Tutti i pazienti con emorragia maggiore dovrebbero essere sottoposti a terapia con omeprazolo in infusione continua a 8 mg/h per 72 ore, che potrebbe iniziare già prima del trattamento endoscopico, l utilizzo degli H2 antagonisti non è invece raccomandato (grado A) Non è sempre indispensabile ricorrere alla via ev, perché in alcuni casi può essere sufficiente anche la somministrazione orale Non ci sono indicazioni per introdurre nella pratica clinica l utilizzo di somatostatina e acido tranexamico (grado A) Linee guida emorragie digestive, Regione Toscana, 2011

15 After successful endoscopic hemostasis intravenous PPI therapy with 80 mg bolus followed by 8 mg/h continous infusion for 72 h should be given to patients whom have an ulcer with active bleeding, a non bleeding visible vessel, or an adherent clot ACG PRACTICE BLEEDING 2012 Patients with ulcers that have flat pigmented spots or clean bases can receive standard PPI therapy ACG PRACTICE BLEEDING 2012 An intravenous bolus followed by continous infusion PPI therapy should be used to decrease rebleeding and mortality in patients with high-risk stigmata who have undergone successful endoscopic therapy INTERNATIONAL CONSENSUS ON NON VARICEAL UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING 2010

16 Non trattati Storia naturale delle varici esofagee Incremento della pressione portale (HVPG>10 mmhg) Formazione della varice Dilatazione della varice trattati Rottura della varice HVPG>12 mmhg

17 Emorragia da varici 5-10% di tutte le emorragie digestive superiori Mortalità elevata: 5-10% a 48 h Pazienti cirrotici che hanno sanguinato per la rottura di varici esofagee hanno il 70% di probabilità di sanguinare ancora Thabut D, Best Res. Practice Clinical Gastroenterology, 2007

18 Fattori prognostici Fallimento della terapia entro 5 giorni Gradiente porto-epatico>20 mmhg Classe C di Child-Pugh Sanguinamento in atto Associati a mortalità a 6 settimane Classe C di Child-Pugh Meld>18 Mancato controllo del sanguinamento o risanguinamento precoce The North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices 1988,De Franchis R, Baveno V 2010

19 L emorragia acuta varicosa è dimostrato incrementare il rischio di una severa batteriemia, che è associata con una più alta mortalità e con una maggiore incidenza di risanguinamento Vivas S, Dig Dis and Sciences 2001 Fernandesz J Gastroenterology 2006 Meta-analisi hanno dimostrato che l uso di terapia antibiotica riduceva la mortalità di pazienti mentre riduceva le infezioni batteriche e la percentuale di risanguinamento L antibiotico raccomandato è la norfloxacina In pazienti con avanzata cirrosi (Child B/C) e sanguinamento varicoso la somministrazione ev di ceftriaxone a 1 gr ev die era più efficace che norfloxacina orale nel prevenire infezioni batteriche

20 Gastroenterology 2006

21 Terapia antibiotica in corso di sanguinamento acuto da varici trattamento dose durata indicazioni antibiotici Ciprofloxacina 400 mg ev o 500 mg os due volte die Norfloxacina 400 mg os due volte die 5-7 giorni Cirrosi Child A e scarso sospetto di resistenza ai chinolonici 5-7 giorni Cirrosi Child A e scarso sospetto di resistenza ai chinolonici Ceftriaxone 1 gr ev die 5-7 giorni Cirrosi Child B/C e/o alto sospetto di resistenza ai chinolonici Chen Y, Int J. Hepatol, 2012

22 Farmaci che riducono l ipertensione portale Vasopressina e analoghi Somatostatina e derivati Beta-bloccanti Propanololo Nadololo Carvedilolo Timololo Nitrati Isosorbide dinitrato Isosorbide 5 mononitrato Alfa-adrenergici Prazosina Clonidina Anti-serotoninergici Ketanserin Bloccanti rec angiotensina Losartan Irbesartan Statine Diuretici Spironolattone

23 I Beta-bloccanti non dovrebbero essere usati in un setting acuto in quanto riducono la presssione arteriosa e incrementano la fisiologica frazione di eiezione cardiaca secondaria al sanguinamento Garcia Tsao G, Am. J. of Gastroenterology 2007

24 Terapia farmacologica Terlipressina: dose iniziale di 2 mg ev ogni 4 ore, può essere ridotta alla dose di 1 mg ev ogni 4 ore una volta che l emorragia è stata controllata Somatostatina: somministrata alla dose di 250 µg in bolo ev seguita dall infusione di 250µg/ora Octreotide: bolo ev 50 µg, seguita da infusione continua di 50 µg/ora

25 Controindicazioni alla terapia farmacologica Glipressina Somatostatina/ octreotide Ipertensione arteriosa severa angina pectoris infarto miocardico recente Aritmie ventricolari Pregresso ictus cerebrale Iponatriemia severa Nessuno

26 Effetti collaterali e complicanze della terapia Vasopressina (con meno frequenza anche i derivati) Somatostatina Crisi ipertensiva Angor Aritmie ventricolari Infarto miocardico Infarto mesenterico superiore Necrosi cutanea Iponatriemia severa Squilibrio dell omeostasi glucidica Crisi ipertensiva Diarrea

27 Emorragia varicosa Dovrebbe essere iniziata a tutti una profilassi antibiotica (1A) della durata massima di 7 giorni, preferibilmente con Cefalosporine di III generazione (1B). Può essere usata anche la norfloxacina orale (400 mg 2 volte die) o, nei casi in cui non sia possibile somministrare il farmaco per via orale, si può usare la Ciprofloxacina ev (200 mg due volte al giorno). Comunque nei paziente con cirrosi avanzata è preferibile il Ceftriaxone (1 gr ev die). Linee guida emorragie digestive, Regione Toscana 2011

28 Emorragia varicosa Il sanguinamento digestivo superiore in un paziente con (o con il sospetto di) cirrosi epatica dovrebbe essere trattato: farmaco vasoattivo appena possibile (1A), anche prima dell arrivo in ospedale (1A) Possono essere impiegati terlipressina, somatostatina, octreotide (1A) La terapia farmacologica dovrebbe essere protratta per 5 giorni anche se viene eseguita una terapia endoscopica (5D) Linee guida emorragie digestive, Regione Toscana, 2011

29 In patients with acute variceal bleeding, pharmacologic agents improve the efficacy of endoscopic therapy to achieve initial control of bleeding and 5-day hemostasis, yet fail tom affect mortality. Ballares R, Hepatology 2002

30 Hepatology 2009

31 Emorragia varicosa La combinazione della terapia endoscopica e farmacologica con farmaci vasoattivi dovrebbe essere preferita alla sola terapia endoscopica (1A) o farmacologica (1A) Linee guida emorragie digestive, Regione Toscana, 2011

32 Consensus Baveno V 2010

33 Ricordiamoci Iniziare la terapia medica appena possibile La terapia medica è importante ma il trattamento endoscopico è fondamentale La stabilità emodinamica rappresenta l elemento prioritario nel trattamento medico Valutare sempre una stratificazione di rischio Dopo una emorragia digestiva superiore iniziare sempre un trattamento di prevenzione

34 Grazie per l attenzione