> secondo EBM. Revisione della Letteratura. Disegno dello studio. Ipotesi di partenza 137L

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1 aggiunta di un secondo trattamento endoscopico dopo iniezione di epinefrina migliora gli esiti clinici nei pazienti con emorragia da ulcera con stigmate ad alto rischio di recidiva Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers Gastroenterology 2004;126: X. Calvet* M. Vergara* E. Brullet* J. P. Gisbert** R. Campo* *Unitat de Malalties Digestives, Hospital de Sabadell/UDIAT, Institut Universitari Parc Taulì, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain **Servicio de Aparato Digestivo, Hospital de la Princesa, Madrid, Spain - Riccardo Marmo - Gianluca Rotondano Giorn Ital End Dig 2006;29: U.O.C. Gastroenterologia P.O. di Polla (SA) - U.O.S. Endoscopia Digestiva P.O. di Roccadaspide (SA) Disegno dello studio Revisione sistematica - meta analisi. Ipotesi di partenza Sebbene alcuni dati controllati indichino la superiorità della terapia endoscopica combinata con iniezione di epinefrina seguita da una seconda procedura emostatica rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina, non vi sono chiare raccomandazioni in tal senso. aggiunta di una seconda procedura di emostasi potrebbe aumentare i costi ed il rischio di complicanze e non è chiaro se il beneficio in termini di ridotta recidiva emorragica sia superiore a questi potenziali svantaggi.

2 Obiettivo dello studio Eseguire una meta-analisi degli studi controllati di confronto sulla sicurezza ed efficacia della terapia iniettiva con epinefrina da sola vs. combinata con altra metodica di emostasi in pazienti con emorragia da ulcera peptica. End point primario Valutare l efficacia della terapia combinata vs. la singola nella prevenzione del rischio di risanguinamento, ricorso alla chirurgia e mortalità nei pazienti con emorragia digestiva alta non da varici e stigmate di alto rischio. End point secondario Sicurezza delle procedure endoscopiche. Strategia di ricerca Ricerca sui database MEDINE ed EMBASE e sul Cochrane Controlled Trials Register e ricerca manuale degli abstracts del Digestive Diseases Week tra il 1990 ed il Revisione separata degli articoli selezionati ed inclusione nella analisi se rispondenti ai criteri di inclusione. Inoltre analisi delle referenze bibliografiche degli studi originali. Pooling ed analisi dei dati Il confronto primario era tra la sola terapia iniettiva con epinefrina vs. epinefrina più altra metodica di emostasi. esito più rilevante era la valutazione del rischio di sanguinamento persistente o recidivo. Altri esiti erano l intervento chirurgico nel corso del ricovero, la morbidità e la mortalità. Sono state praticate analisi di sottogruppo per la recidiva emorragica in rapporto alle diverse procedure (sostanze sclerosanti, emostasi meccanica o termica) associate alla infiltrazione di epinefrina vs. la sola terapia iniettiva con epinefrina ed in rapporto alla classe di rischio delle stigmate emorragiche (emorragia attiva, vaso visibile o coagulo adeso). Inoltre, è stato valutato l impatto del second-look endoscopico sui risultati per quegli studi in cui era previsto nel protocollo. È stato calcolato l odds ratios ed i limiti di confidenza 95% secondo il Peto fixed model. Valutazione dei risultati: end point primari Riccardo Marmo et al. > Terapia endoscopica combinata tab. 1: recidiva emorragica dopo trattamento endoscopico con terapia combinata rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina Outcome Recidiva emorragica imiti confidenza 95% Terapia combinata Epinefrina da sola A.R.R. R.R.R. N.N.T. 833 n. pazienti 840 n. pazienti n. eventi 155 n. eventi % 10.6% 7.9% 42% ARR = Riduzione Assoluta del Rischio RRR = Riduzione Relativa del Rischio NNT = Number Need to Treat (numero necessario di pazienti da trattare per avere un evento in meno)

3 tab. 2: necessità del ricorso all intervento chirurgico dopo trattamento endoscopico con terapia combinata rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina Outcome Terapia combinata Epinefrina da sola A.R.R. R.R.R. N.N.T. Ricorso alla chirurgia 793 n. pazienti 795 n. pazienti n. eventi 90 n. eventi % 11.3% 3.7% 33% 27 imiti confidenza 95% tab. 3: mortalità dopo trattamento endoscopico con terapia combinata rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina Outcome Terapia combinata Epinefrina da sola A.R.R. R.R.R. N.N.T. 793 n. pazienti 795 n. pazienti Mortalità 21 n. eventi 41 n. eventi % 5.1% 2.5% 48% 40 imiti confidenza 95% ARR = Riduzione Assoluta del Rischio RRR = Riduzione Relativa del Rischio NNT = Number Need to Treat (numero necessario di pazienti da trattare per avere un evento in meno) Valutazione dei risultati: end point secondari tab. 4: sicurezza, per eventi maggiori, delle procedura endoscopica combinata rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina EVENTI AVVERSI SI EVENTI AVVERSI NO Numero Proporzione Numero Proporzione Terapia combinata Solo iniettiva Rischio Relativo % CI: NNH % CI : NNH = Number Need to Harm (numero necessario di pazienti da trattare per avere un evento avverso) Rispetto al rischio di indurre necrosi della parete gastrica e/o perforazione con la terapia combinata, i risultati dimostrano che il rischio di complicanze è molto basso (circa 1%) e non vi sono differenze statisticamente significative nei due gruppi, sebbene una differenza numerica vi sia a sfavore della terapia combinata (6 eventi vs. 1). Giorn Ital End Dig 2006;29:

4 140 Riccardo Marmo et al. > Terapia endoscopica combinata Conclusioni a terapia combinata è il trattamento di scelta nei pazienti ad alto rischio con emorragia da ulcera peptica (cioè quelli con stigmate maggiori di sanguinamento all endoscopia). Il miglioramento prognostico è più rilevante nei pazienti ad alto rischio, cioè quelli con emorragia attiva all endoscopia, o quando non venga eseguito il second-look endoscopico. I benefici della terapia combinata derivano dalla riduzione della recidiva emorragica, mentre il tasso di emostasi iniziale è sovrapponibile nei due gruppi; infatti, sebbene il guadagno assoluto in termini di efficacia emostatica sia relativamente basso (dal 5% al 10%), esso si traduce in una riduzione del 30-50% del rischio di risanguinamento. Il fallimento della emostasi endoscopica rappresenta il maggior fattore predittivo della necessità di chirurgia, complicanze e morte in questi pazienti. a terapia combinata non sembra gravata da rischi eccessivi che, in ogni caso, sono compensati dai benefici in termini di riduzione significativa del risanguinamento, della necessità di chirurgia e della mortalità. Commento a terapia endoscopica riduce morbilità e mortalità in pazienti con emorragie severe da ulcera peptica ed è significativamente superiore alla terapia conservativa sia nel controllo del sanguinamento che nella prevenzione della recidiva emorragica (1,2). a presenza di emorragia attiva all endoscopia è un fattore predittivo indipendente di recidiva emorragica, sia dopo terapia iniettiva da sola (OR 6.48) che dopo terapia combinata iniettiva più termica (OR 1.65) (3,4). Con le metodiche di emostasi endoscopica attualmente disponibili il tasso atteso di emostasi primaria è superiore al 95%, ma anche nelle migliori mani la recidiva emorragica si verifica ancora nel 4-10% dei casi e circa il 5-10% di questi pazienti muore per l episodio emorragico (1). In molti centri di riferimento, la terapia combinata con iniziale terapia iniettiva e successiva applicazione di coagulazione termica rappresenta ormai lo standard di trattamento per le lesioni ad alto rischio. Il razionale delle terapie combinate (cioè della associazione sequenziale di due metodiche di emostasi endoscopica) è quello di migliorare ulteriormente i risultati ottenibili con le singole procedure. a pregevole meta-analisi di Calvet fornisce prova conclusiva che rispetto alla sola terapia iniettiva con epinefrina, due è meglio di uno. aggiunta di un secondo trattamento endoscopico alla iniezione di epinefrina (qualunque esso sia) migliora sensibilmente l outcome dei pazienti emorragici ad alto rischio con riduzione significativa del rischio di risanguinamento (OR 0.53), necessità di chirurgia (OR 0.64) e morte (OR 0.51). Pertanto si conferma la raccomandazione clinica di impiegare la terapia iniettiva non da sola ma unicamente quale step preliminare per arrestare o ridurre il sanguinamento prima della applicazione di una qualche altra forma di terapia endoscopica più definitiva (5,6). Tuttavia, vi sono alcuni punti da chiarire: il primo è se l effetto della terapia combinata è analogo a quello dell utilizzo del second-look endoscopico (7). Rimane ancora da definire infatti se il second look sia in grado di offrire benefici aggiuntivi rispetto alla associazione terapia endoscopica combinata + farmacoterapia adiuvante con PPI. Il secondo punto è se il guadagno terapeutico della terapia combinata sia altrettanto rilevante quando il confronto venga effettuato verso un trattamento endoscopico singolo dotato di maggiore efficacia intrinseca, quale la terapia termica o meccanica. Dati anglosassoni (8) ed italiani (9) documentano che la terapia combinata iniettiva + termica non offre sostanziali vantaggi rispetto alla sola terapia termica, così efficace da annullare in qualche caso il peso prognostico della presenza di una stigmata sanguinante alla endoscopia index (8). Questi dati rendono ragione della raccomandazione clinica circa l opportunità che ogni endoscopista acquisisca esperienza e manualità nella esecuzione di almeno un tipo di trattamento di coagulazione termica. A supporto di questa ipotesi che la terapia combinata non sia sostanzialmente superiore alla monoterapia termica o meccanica, i risultati di una recentissima meta-analisi (10) che documenta come all interno delle differenti terapie combinate esistono differenti gradi di sicurezza ed efficacia. In particolare, la terapia combinata si conferma superiore rispetto alla sola terapia iniettiva per tutti gli outcomes considerati, mentre non vi sono vantaggi clinicamente rilevanti rispetto alla sola terapia termica o alla sola terapia meccanica. In pratica, le differenze di efficacia tra doppio e singolo trattamento endoscopico dipendono in maniera critica dal braccio di confronto: rispetto alla monoterapia iniettiva, qualunque associazione endoscopica è superiore, ma i vantaggi della terapia combinata riportati da Calvet spariscono quando confrontati con il singolo trattamento termico o meccanico. Pertanto la terapia combinata, più costosa e più rischiosa, non può essere raccomandata tout court. Per pazienti con stigmate non sanguinanti (vaso visibile o coagulo adeso) la singola terapia termica o, quando applicabile, quella meccanica rappresentano l opzione di scelta, più sicura e più efficace. Il lavoro di Calvet ha il merito di sancire il definitivo tramonto dell impiego della terapia iniettiva quale singola procedura di emostasi. Tuttavia, recenti dati indica-

5 no che la terapia iniettiva è ancora in Italia la procedura di emostasi endoscopica più ampiamente utilizzata (più del 60% dei casi!) (11) e questo dato deve indurre una profonda riflessione circa la effettiva conoscenza, adesione ed implementazione sul nostro territorio delle linee guida gestionali dei pazienti con emorragia digestiva da ulcera peptica. Corrispondenza Riccardo Marmo U.O. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva P.O. di Polla e Sant Arsenio A.S.. SA/3 Regione Campania Via. Curto Polla (SA) Tel Fax ricmarmo1@virgilio.it Bibliografia 1. Barkun AN, Bardou M, Marshall JK and the Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group. Consensus recommendations for managing patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139: Barkun A, Sabbah S, Enns R, Armstrong D, Gregor J, Fedorak RN et al. RUGBE Investigators The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE): Endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting. Am J Gastroenterol 2004;99: Chung IK, Kim EJ, ee MS, Kim HS, Park SH, ee MH et al. Endoscopic factors predisposing to rebleeding following endoscopic hemostasis in bleeding peptic ulcers. Endoscopy 2001;33: Wong SK, Yu M, au JY, am YH, Chan AC, Ng EK et al. Prediction of therapeutic failure after adrenaline injection plus heater probe treatment in patients with bleeding peptic ulcer. Gut 2002; 50: Adler DG, eighton JA, Davila RE, Hirota WK, Jacobson BC, Qureshi WA et al. ASGE guideline: the role of endoscopy in acute non-variceal upper-gi hemorrhage. Gastrointest Endosc 2004;60: Cipolletta, Rotondano G, Marmo R. Il ruolo della endoscopia nella emorragia digestiva superiore non varicosa. inee-guida della Società Italiana di Endoscopia Digestiva 2006 ( 7. Marmo R, Rotondano G, Bianco MA, Piscopo R, Prisco A, Cipolletta. Outcome of endoscopic treatment for peptic ulcer haemorrhage: is the second look necessary? A metaanalysis. Gastrointest Endosc 2003; 57: Church NI, Dallal HJ, Masson J, Mowat NA, Johnston DA, Radin E et al. A randomised trial comparing heater probe plus thrombin with heater probe plus placebo for bleeding peptic ulcer. Gastroenterology 2003; 125: Bianco MA, Rotondano G, Marmo R, Piscopo R, Orsini, Cipolletta. Combined epinephrine and bipolar coagulation vs. bipolar coagulation alone for bleeding peptic ulcer: a randomized, controlled trial. Gastrointest Endosc 2004; 60: Marmo R, Rotondano G, Piscopo R, Bianco MA, D Angella R, Cipolletta. Dual therapy vs. monotherapy in the endoscopic treatment of high-risk bleeding ulcers: a meta-analysis of controlled trials. Gastrointest Endosc 2006 (in press). 11. Marmo R, Koch M, Cipolletta, Capurso, Pera A, Rocca R et al. Cause and mortality from non variceal acute upper gastrointestinal haemorrhage in Italy: a national survey. Dig iver Dis 2005; 37 (suppl 1): S1. Giorn Ital End Dig 2006;29:

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