The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: A systematic review and

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1 The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rank MA et al. J Allergy Clin Immunol Mar;131(3):724 Introduzione: Le linee guida sull asma suggeriscono di ridurre ed eventualmente sospendere la terapia di controllo quando l asma è stabile. Questa è la prima revisione sistematica e metanalisi che valuta il rischio di riacutizzazioni asmatiche in pazienti che sospendono i CSI (corticosteroidi inalatori) a basso dosaggio. Obiettivo dello studio: L obiettivo primario è quello di confrontare in studi clinici randomizzati controllati su pazienti con asma stabile il rischio di riacutizzazioni dopo la sospensione dei CSI a basso dosaggio rispetto alla somministrazione continua di ICS a basso dosaggio. L'obiettivo secondario è quello di valutare il FEV 1, il picco di flusso espiratorio (PEF) al mattino, i sintomi di asma e la qualità della vita-asma specifica negli stessi studi. Metodi dello studio: È stata effettuata una revisione sistematica di articoli in lingua inglese e non, utilizzando le banche dati MEDLINE, EMBASE e CENTRAL (dal 21 gennaio 2012). Sono stati inclusi trials randomizzati controllati su pazienti, senza restrizioni di età, in cui la patologia asmatica si presentava stabile da almeno 4 settimane. L accordo tra i revisori per l'inserimento nello studio degli articoli è stata misurata con la statistica k casualità (test della concordanza tra più esaminatori). I dati sono stati estratti con un modulo standardizzato e il rischio di bias è stato valutato utilizzando il Cochrane Collaboration Risk di Bias Tool 5. Un modello ad effetti casuali ha permesso di calcolare il rischio relativo (RR) di un paziente di presentare almeno un esacerbazione asmatica tra i due gruppi in studio, in considerazione dell eterogeneità di definizione di riacutizzazione asmatica riscontrata nei diversi trials (Tabella II) La consistenza dei dati è stata valutata con il test I 2 (misura della dimensione dell eterogeneità degli studi, espressa come percentuale della variabilità totale dell'effetto calcolato nella metanalisi) e il software per condurre le analisi è stato Review Manager 5.1 (Cochrane Collaboration). Risultati: La ricerca ha identificato abstract e di questi 172 hanno soddisfatto i criteri per la revisione del testo integrale. Degli studi considerati soltanto sette presentavano i criteri di inclusione ed erano stati

2 eseguiti negli Stati Uniti (n=4) ed in Europa (n=3) L accordo tra i revisori per l'inclusione nello studio è stata elevata (k=0,78; 95% CI; 0,60-0,97). Le caratteristiche degli studi inclusi sono riassunti nella Tabella I 6-12 ; non sono stati identificati significativi rischi di bias. Le riacutizzazioni asmatiche sono risultate più probabili tra i pazienti che avevano sospeso la terapia con i CSI (RR 2,35; IC 95%; 1,88-2,92; p <0.001; I 2 =0%; Fig.2, A) con una differenza di rischio assoluto di 0.23 (95% CI; 0,16-0,30; p <0.001; I 2 =44%) e un tasso di eventi di 0,16 per i pazienti continuavano i CSI e 0,38 per coloro che li interrompevano. Gli autori hanno calcolato che per ogni cinque pazienti che avevano sospeso i CSI, uno correva il rischio di riacutizzazione d asma. I risultati per gli outcomes secondari di FEV 1, PEF al mattino e sintomi di asma sono mostrati nella Fig. 2, B-D. I pazienti che hanno interrotto i CSI hanno avuto un FEV 1 medio diminuito di 130 ml (95% CI; ml; P=.003; I 2 =53%) e un PEF medio al mattino diminuito di 18 l/min (95% CI; 6-29 l/min; P=.004; I 2 =82%). Il significativo aumento dei sintomi di asma tra coloro che avevano sospeso i CSI era pari a 0.43 (95% CI; 0,28-0,58; p <.001; I 2 = 0%). Gli autori non hanno trovato alcuna differenza nella variazione della qualità della vita asmaspecifica (differenza media standardizzata; DS 0.32; 95% CI; -1,08 a 1,71 DS, p=.66) ma erano in grado di mettere in comune solo i risultati di due studi con una significativa eterogeneità (I 2 =97%) per l analisi. Gli autori hanno, inoltre, esplorato le fonti di eterogeneità e di interazioni tra due sottogruppi: (1) bambini (ogni studio che aveva incluso i bambini) vs adulti (gli studi con pazienti di età> 18 anni) e (2) lunghezza del follow-up (> 24 vs <24 settimane). Gli studi con durata maggiore di 24 settimane mostravano un RR di riacutizzazione asmatica di 2.09, quelli con meno di 24 settimane di 3.19 (P interaction =0.09). Per gli studi con popolazione esclusivamente pediatrica il RR di riacutizzazione asmatica era 1.80, mentre per quelli che includevano gli adulti (adulti soli o uniti ai bambini) il RR era 2.57 (P interaction =0.17). Solo da cinque degli studi selezionati, gli autori hanno potuto indagare il ricorso a visite al pronto soccorso ed il numero di ricoveri ospedalieri. Solo da uno di questi studi risultavano due visite al PS nel gruppo che ha sospeso i CSI, in assenza comunque di ricoveri ospedalieri in entrambi i gruppi. 6 Nessuna di queste differenze è risultata statisticamente significativa.

3 Conclusioni: Gli autori hanno evidenziato un significativo aumento del rischio di riacutizzazione asmatica nei pazienti che interrompono vs quelli che continuano la terapia con CSI a basso dosaggio nel corso di un periodo di 6 mesi, associato ad un peggioramento del FEV 1, del PEF del mattino e degli score dei sintomi asmatici. D'altra parte hanno sottolineato uno scarso ricorso al pronto soccorso ed a ricoveri ospedalieri. Ci sono però diverse limitazioni a questa revisione sistematica e meta-analisi per ammissione degli stessi autori. In primo luogo, sono stati selezionati studi che includevano pazienti la cui sintomatologia era rimasta stabile per almeno 4 settimane, ma bisogna considerare che le linee guida suggeriscono almeno 3 mesi (o 12 mesi) prima di considerare uno step down terapeutico 2,3. In secondo luogo, seppur in presenza di scarsa eterogeneità tra gli studi analizzati per l'esito primario di riacutizzazione asmatica (I 2 =0% per il RR e 44% per il calcolo del rischio attribuibile), la variabilità era alta per la definizione stessa di esacerbazione. Infine come terzo aspetto, è emerso un alto grado di inconsistenza (I 2 >50%) per gli esiti di FEV 1, PEF, e qualità di vita asma-specifica. Questo potrebbe essere, in parte, giustificato dalle differenti definizioni tra i diversi studi di variazione significativa di queste variabili. Per gli studi futuri, si auspica una standardizzazione di definizione di riacutizzazione asmatica (incluso il grado di severità), di funzionalità polmonare, di sintomi asmatici, e della qualità della vita-asma specifica. Infine, l'applicabilità di questi risultati potrebbe essere limitata per pazienti con età inferiore a 6 anni e maggiore di 65 anni, che non erano inclusi in nessuno degli studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione per questa metanalisi. Inoltre, il numero degli studi analizzati potrebbe essere troppo basso per distinguere efficacemente gli outcomes dello step-down tra bambini ed adulti. In sintesi, i risultati di questa revisione sistematica e metanalisi dovrebbero guidare le discussioni tra i pazienti con asma stabile e i loro medici per quanto riguarda i rischi e i vantaggi di sospendere i CSI a basso dosaggio. Ulteriori studi sono comunque necessari per chiarire l'applicabilità di questi risultati per pazienti più anziani e più giovani e per i pazienti con durata più lunga di asma stabile.

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6 Riferimenti Bibliografici: 1. National Institutes of Health, Factbook Fiscal Year Available at: ttp:// Accessed April 22, National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. Available at: Accessed January 15, Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2011 update. Available at: GINA_Report_2011.pdf. Accessed January 15, Moher D, Liberati A, Telzlaff J, Altman DG. PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ 2009;339:B Higgins JPT, Green S, editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, Available at: Accessed March 1, Berger WE, Bleeker ER, O Dowd L, Miller CJ, Mezzanotte W. Efficacy and safety of budesonide/formoterol pressured metered-dose inhaler: randomized controlled trial comparing onceand twice-daily dosing in patients with asthma. Allergy Asthma Proc 2010;31: Condemi JJ, Chervinsky P, GoldsteinMF, Ford LB, Berger WE, Ayars GH, et al. Fluticasone propionate powder administered through Diskhaler versus triamcinolone acetonide aerosol administered through metered-dose inhaler in patients with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100: Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K, Koskinen S, Lehtonen K, et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331: Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, et al. Long-acting b2- agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285: Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, Boehmer SJ, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011;377: Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, Paggiaro P, Olivieri D, Pozzi E, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for asthma. N Engl J Med 2007;356: Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Gerritsen J, Duiverman EJ, Knol K, et al. Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children with asthma results in det erioration. Am Rev Respir Dis 1993;148: Commento a cura di: Roberta Antona (roberta_antona@yahoo.it)