JAMA. 2014;311(5): doi: /jama

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1 From: 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) JAMA. 2014;311(5): doi: /jama

2 The recommendations from this evidence-based guideline from panel members appointed to the JNC8 offer clinicians an analysis of what is known and not known about BP treatment thresholds, goals, and drug treatment strategies to achieve those goals based on evidnce from RCTs. HOWEVER, THESE RECOMMENDATIONS ARE NOT A SUBSTITUTE FOR CLINICAL JUDGEMENT, AND DECISIONS ABOUT CARE MUST CAREFULLY CONSIDER AND INCORPORATE THE CLINICAL CHARACTERISTICS AND CIRCUMSTANCES OF EACH INDIVIDUAL PATIENS. We hope that the algorithm will facilitate implementation and be useful to busy clinicians.

3 Nonostante le numerose classi di farmaci a disposizione, l ipertensione arteriosa è una patologia non ancora ben controllata

4 Trattamento non farmacologico dell ipertensione arteriosa Dieta iposodica La riduzione del 50% di sale introdotto con la dieta causa la riduzione media di 5-7 mmhg sia della pressione arteriosa sistolica che diastolica Riduzione del volume extracellulare Ridotta reattività delle cellule muscolari liscie agli stimoli vasocostrittori Alterazioni della funzionalità della pompa Na+/K+. Supplementi di K+ Studi controllati hanno dimostrato che la riduzione pressoria ottenuta con un supplemento di K+ è stata di circa 9 mmhg per la pressione sistolica e di 5 mmhg per la diastolica Favorisce l eliminazione urinaria di Na+ Azione vasodilatatrice diretta sulle arteriole Controllo del peso corporeo Tutti gli studi concordano sulla correlazione positiva calo ponderale-riduzione della pressione arteriosa. Riduzione dei livelli di insulina, di catecolamine, di renina ed aldosterone- Aumento dei livelli di prostaglandine di derivazione renale Riduzione del fumo di sigaretta E ben noto l effetto aterogenico del fumo di sigaretta

5 Riduzione dell alcool La correlazione tra consumo di alcool ed ipertensione è lineare, soprattutto negli individui di più di 50 anni Sembra che l alcool stimoli il sistema renina-angiotensina-aldosterone, favorendo la ritenzione di Na+ e favorendo l eliminazione di K+. Riduzione di caffeina La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e induce la liberazione di catecolamine dal surrene Misure psicocomportamentali Gli effetti sulla pressione arteriosa sono difficilmente quantificabili a causa dei limiti metodologici presentati dagli studi pubblicati Lo stress è un importante fattore concasuale dell ipertensione e quindi sono state prese in considerazione tecniche quali il rilassamento, la mediatzione, il biofeedback e lo yoga come fattori favorenti la riduzione della pressione arteriosa Incremento degli acidi grassi polinsaturi nella dieta Gli studi controllati che sono stati condotti non hanno dato risultati significativi sulla riduzione della pressione arteriosa. Si è osservata una minor incidenza di ipertensione in soggetti che consumano pochi acidi grassi saturi a favore di quelli insaturi

6 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI FARMACI SIMPATICOLITICI ad azione centrale (clonidina, metildopa, moxonidina) β bloccanti (propranololo, atenololo, ecc) α antagonisti (terazosina, doxazosina) α e β antagonisti (labetalolo, carvedilolo) DIURETICI tiazidici e derivati (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide) diuretici dell ansa (furosemide, bumetanide) risparmiatori di K+ (spironolattone, amiloride) BLOCCANTI I CANALI DEL Ca ++ verapamil, diltiazem amlodipina, nifedipina, isradipina, ecc.

7 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI INIBITORI DIRETTI DELLA RENINA aliskiren ACE INIBITORI enalapril, ramipril, ecc. ANTAGONISTI DEI RECETTORI AII losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan VASODILATATORI arteriosi (idralazina, minoxidil) arteriosi e venosi (nitroprussiato)

8 Siti d azione dei principali farmaci anti-ipertensivi α 2 agonisti I 1 agonisti β-bloccanti Diuretici α -bloccanti vasodilatatori Ca ++ -antagonisti aliskiren Angiotensinogeno renina Angiotensina I ACE Angiotensina II ACE-inibitori Antagonisti del recettore per AII

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10 FARMACI SIMPATICOLITICI ad azione centrale ad azione periferica bloccanti gangliari ad azione sui neuroni postgangliari

11 Sistema del Locus Coeruleus Sistema del tronco dell encefalo

12 EFFETTI CENTRALI DELLA NORADRENALINA Controllo dell attività simpatica Il sistema dei nuclei tegmentali laterali e soprattutto del nucleo del tratto solitario riceve fibre provenienti dai barocettori e chemocettori aortici e carotidei e controlla l attività del simpatico. La stimolazione di recettori α 2 localizzati in questi nuclei diminuisce l attività dei neuroni noradrenergici efferenti e quindi riduce il tono simpatico periferico

13 BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE Dopamina tirosina idrossilasi DOPA decarbossilasi Tirosina DOPA Dopamina β-idrossilasi Noradrenalina metiltransferasi Adrenalina

14 FARMACI ANTIPERTENSIVI SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE

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16 FARMACI SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE agonisti dei recettori α 2 clonidina metildopa guanabenz guanfacina agonisti dei recettori I 1 per le imidazoline moxonidina rilmenidina

17 H N N NH Cl Cl CLONIDINA Farmaco a 2 agonista puro. Si lega anche ai recettori per le imidazoline. Sviluppato negli anni 60 come decongestionante nasale EFFETTI FARMACOLOGICI L azione principale è sui recettori a 2 nel nucleo del tratto solitario, la cui attivazione riduce l efferenza simpatica. Dimostrazione sperimentale tramite infusione di clonidina nelle arterie vertebrali o direttamente dell area del tronco encefalico. L azione ipotensivante sembra sia dovuta anche alla capacità di aumentare l efficienza del feed back negativo mediato dai recettori a 2 sulle terminazioni nervose periferiche, dimostrato dalla diminuzione dei livelli di noradrenalina circolanti e dell escrezione dei suoi metaboliti. Se somministrata i.v. si ha un picco ipertensivo (per effetto sui recettori α 2 postsinaptici e/o sui recettori α 1 ) seguito dall effetto ipotensivante, effetto che non si ha con la somministrazione per os

18 FARMACOCINETICA Ha una biodisponibilità di circa il 100%, anche quando è somministrata per os. L effetto massimo ed il picco plasmatico si raggiungono 1-3 ore circa dopo la somministrazione per os. Eliminazione renale, circa il 50% non metabolizzata. Somministrazione anche per VIA TRANSDERMICA: 3-4 giorni per raggiungere lo steady-state. EFFETTI COLLATERALI Sedazione Ipotensione ortostatica (controindicato l uso negli anziani) Bradicardia Sintomi anticolinergici Disturbi della sfera sessuale (impotenza) Circa il 10% dei pz. sospende la terapia La via transdermica presenta questi effetti collaterali meno marcati (picco plasmatico più ritardato e meno elevato). ATTENZIONE: EFFETTO REBOUND ALLA BRUSCA SOSPENSIONE (per os): Ipertensione, tremore, tachicardia, sudorazione

19 UTILIZZO TERAPEUTICO Nella diagnosi differenziale tra ipertensione essenziale grave e feocromocitoma: una singola dose di clonidina determina riduzione dei livelli di noradrenalina circolante nell ipertensione essenziale. Trattamento dell ipertensione grave Nella sindrome da astinenza da oppiacei, per eliminare i sintomi dovuti all attivazione simpatica. Recenti applicazioni in campo anestesiologico GUANFACINA GUANABENZ Sono farmaci α 2 agonisti molto simili dal punto di vista chimico. Hanno uno spettro d azione sovrapponibili alla clonidina.

20 α-metildopa CH 3 HO CH 2 C COOH NH 2 La α-metildopa entra nella via biosintetica delle catecolamine e viene metabolizzata ad α-metil-noradrenalina, che ha potenza sovrapponibile alla noradrenalina. A livello periferico, presenta la stessa potenza della noradrenalina come vasocostrittore: non viene quindi alterata la risposta periferica alla neurotrasmissione adrenergica L effetto antiipertensivante si ottiene per l azione svolta sui recettori α 2 nel nucleo del tratto solitario.

21 BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE Dopamina tirosina idrossilasi DOPA decarbossilasi Tirosina DOPA Dopamina b-idrossilasi Noradrenalina metiltransferasi Adrenalina

22 Questo effetto è stato dimostrato sperimentalmente con diversi approcci: la microiniezione di metildopa nel nucleo del tratto solitario induce ipotensione, che è antagonizzata da farmaci α bloccanti. l effetto ipotensivante è abolito da farmaci inibitori della DOPA decarbossilasi che passano la barriera ematoencefalica, ma non dalla carbidopa (inibitore della DOPA decarbossilasi in periferia).

23 EFFETTI FARMACOLOGICI L effetto ipotensivante è dovuto alla riduzione del tono simpatico periferico. In pazienti giovani, la metildopa riduce le resistenze periferiche senza grosse modificazioni della gittata e della frequenza cardiaca. L effetto ipotensivante è massimo 6-8 ore dopo la somministrazione L ipotensione ortostatica è presente, ma non molto marcata perché la metildopa non abolisce completamente la risposta dei barocettori. Può essere usata per il trattamento dell ipertensione in gravidanza

24 FARMACOCINETICA L uso cronico di metildopa comporta una progressiva ritenzione di Na+ e liquidi, che portano a pseudotolleranza (associazione frequente con un diuretico). E un profarmaco, passa la barriera ematoencefalica attraverso i trasportatori degli aminoacidi aromatici (trasporto attivo). Ha un emivita breve (il picco plasmatico si ottiene dopo 2 ore dalla somministrazione per os), ma gli effetti farmacologici durano fino a 24 ore. E quindi sufficiente una unica somministrazione giornaliera Eliminazione per via urinaria coniugata con zolfo (50%), come farmaco immodificato (25%) oppure come prodotti metabolici delle catecolamine.

25 EFFETTI COLLATERALI L azione sugli a 2 presinaptici nel tronco encefalico provoca, oltre alla diminuzione della scarica simpatica alla periferia, anche la riduzione della scarica simpatica sui centri coinvolti nel controllo dell attenzione e dei riflessi. SEDAZIONE reversibile nel corso del trattamento Altri effetti collaterali sono a carico della sfera sessuale con diminuzione della libido e iperprolattinemia. Talvolta epatotossicità con epatiti. La metildopa induce in circa il 20% una positività al test di Coombs, per formazione di autoanticorpi diretti contro il fattore Rh degli eritrociti e 1-5% dei pz con Combs positivo sviluppaanemia EMOLITICA.

26 EFFETTI CENTRALI DELLA NORADRENALINA Controllo delle funzioni sonno-veglia: le funzioni sonno-veglia dipendono dall attività dei sistemi neuronali a proiezione diffusa noradrenergici, serotoninergici, colinergici e istaminergici. Lo stato di veglia è controllato dall attivazione dei sistemi catecolaminergici e colinergici, mentre lo stato di sonno lento è controllato dalla serotonina. La rete neuronale noradrenergica è deputata al controllo della vigilanza e dell attenzione. L attività di questi neuroni è aumentata nello stato di veglia ed è ridotta durante il sonno. L effetto della NA sulle funzioni sonno-veglia è mediato da recettori a. In particolare, la stimolazione dei recettori α 1 nelle aree di proiezione promuove lo stato di veglia, mentre la stimolazione degli α 2 nel locus coeruleus induce sedazione.

27 I RECETTORI DELLE IMIDAZOLINE La loro presenza è stata ipotizzata dopo lo sviluppo di nuovi composti, chiamati appunto IMIDAZOLINE ottenuti dalla fusione della struttura feniletilaminica dell adrenalina con l anello imidazolico dell istamina Questi composti si legano ai recettori α 2, ma con un affinità minore rispetto alla clonidina E stato successivamente osservato che i composti imidazolinici riducevano la pressione arteriosa e avevano minori effetti collaterali mediati dall attivazione dei recettori α 2 rispetto alla clonidina E stata quindi ipotizzata la presenza di siti di legame specifici per le imidazoline, distinti dai recettori α 2

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29 Studi successivi hanno dimostrato la presenza di tre distinti siti di legame per le imidazoline: i recettori I 1, localizzati nel midollo allungato e nel nucleo del tratto solitario, dove inibiscono la scarica simpatica, la cui identità molecolare è ancora sconosciuta i recettori I 2, ubiquitariamente distribuiti nel SNC e alla periferia. Sono localizzati sugli enzimi MAO-A e MAO-B, ed esercitano una modulazione allosterica dell attività enzimatica i recettori I 3, localizzati nelle cellule β del pancreas. La loro attivazione aumenta la secrezione di insulina, tramite un interazione diretta con i canali al K +.

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31 A questo punto si è cercato il ligando endogeno per i recettori delle imidazoline e nel 1994, è stata identificata l AGMATINA, anche se sembrano esserci anche altri ligandi SINTESI DELL AGMATINA urea L-arginina NO arginasi arginina decarbossilasi CO 2 sintetasi del NO citrullina Citrullina (ciclo dell urea) agmatinasi AGMATINA diamino-ossidasi putrescina urea acido guanido butanoico

32 Rappresentazione schematica di un neurone contenente agmatina TiPS 2000, vol 21

33 MOXONIDINA Agonista dei recettori I 1 delle imidazoline, debole agonista α 2. Riduce la pressione arteriosa, tramite riduzione della scarica simpatica periferica. Si osserva la riduzione delle resistenze periferiche e dell ipertrofia ventricolare. E stato dimostrato che, con monitoraggio di 24 ore, la riduzione della pressione arteriosa con moxonidina è sovrapponibile a quella osservata con enalapril La dose abitualmente utilizzata è mg in unica somministrazione giornaliera Sembra avere meno effetti collaterali centrali rispetto alla clonidina

34 FARMACI SIMPATICOLITICIAD AZIONE PERIFERICA Farmaci antagonisti dei recettori adrenergici Farmaci α antagonisti Non selettivi α 1 selettivi α 2 selettivi fenossibenzamina (H) fentolamina prazosina terazosina doxazosina alfuzosina (BPH) tamsulosin (BPH) urapidil yoimbina (non in commercio in Italia)

35 FARMACI α 1 ANTAGONISTI (introdotti in terapia negli anni 50) Inibiscono la vasocostrizione mediata dai recettori α 1 sulle arteriole e sulle venule RIDUZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA PER RIDUZIONE DELLE RESISTENZE PERIFERICHE ATTIVAZIONE RIFLESSA DEI BAROCETTORI (ancora più marcata con a antagonisti non selettivi) aumento della frequenza cardiaca aumento della gittata cardiaca ritenzione di liquidi Questi effetti, tuttavia, tendono a ridursi nel corso di trattamento cronico, mentre l effetto ipotensivante permane. Classicamente sono stati definiti come farmaci antagonisti competitivi e reversibili, che non discriminano tra i diversi sottotipi α 1. In realtà, per tutti questi farmaci, che appartengono alla classe delle quinazoline, è stata dimostrata in vitro la proprietà di agonista inverso.

36 at rest, the inactive state isomerizes with the active state to set up an equilibrium between the two states. an agonist, which has a preferential affinity for the active state, stabilizes the receptor in this conformation and, consequently, causes a shift in the equilibrium towards the activated state. an inverse agonist, which has a preferential affinity for the inactive state, stabilizes the receptor in this conformation and, consequently, causes a shift in the equilibrium towards the inactive state.

37 PRAZOSINA lipofila: dà scarsa tachicardia riflessa probabilmente per azione anche sul centro midollare, con riduzione della scarica simpatica è la molecola più potente, con uguale affinità per i tre sottotipi recettoriali α 1 buon assorbimento dopo somministrazione orale legame con le proteine plasmatiche è molto alto: 92% - 97% The affinity for a1-acid glycoprotein is 16-fold over that of albumin and is independent of sex and drug concentration (Vincent et al, 1985). Protein binding is not affected by age (Andros et al, 1996). metabolismo epatico per il 30% e tutti i metaboliti prodotti sono attivi, ma meno potenti O-demethylated metabolites account for 75% to 80% of elimination; minor metabolites account for about 2% to 10% of elimination (Althuis, 1977; Althuis & Hess, 1977). All metabolites are less potent than prazosin in lowering blood pressure (Althuis & Hess, 1977). Little unchanged drug is excreted with urine. breve emivita, circa 2-4 ore

38 DOXAZOSINA assorbimento variabile quando somministrata per os (non influenzato dal cibo) con una biodisponibilità tra il 60 ed il 70% quasi totalmente legata alle proteine plasmatiche: 98% to 99% metabilizzata dal fegato per il 35% circa ed eliminata per via biliare emivita di circa 20 ore uguale affinità per i tre sottotipi recettoriali α 1

39 TERAZOSINA elevato assorbimento orale, con una biodisponbilità del 90%: Terazosin is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (Sonders, 1986). Food does not appear to affect the extent of absorption but, it does delay the time to peak concentration by approximately 40 minutes. elevato legame con le proteine plasmatiche: 90% to 94% idrosolubile estensivamente metabolizzata dal fegato emivita: circa 3,5 ore uguale affinità per i tre sottotipi recettoriali α 1

40 TAMSULOSIN dal punto di vista chimico è una benzensulfonamide, con proprietà farmacologiche di antagonista competitivo ha un affinità maggiore per i sottotipi α 1 A e α 1D rispetto ad α 1B breve emivita, circa 2-4 ore, presente come preparazione a lento rilascio con unica somministrazione giornaliera utilizzato nel trattamento dell ipertrofia prostatica benigna ALFUZOSINA dal punto di vista chimico è una quinazolina, quindi con proprietà di agonista inverso, con un affinità uguale per i sottotipi α 1. breve emivita, circa 3-5 ore, presente come preparazione a lento rilascio con unica somministrazione giornaliera utilizzato nel trattamento dell ipertrofia prostatica benigna

41 La doxazosina ha un emivita lunga ed è sufficiente un unica somministrazione giornaliera, tuttavia, per evitare l ipotensione ortostatica è commercializzata come preparazione retard (GITS) La prazosina ha un emivita breve, che comporta la necessità di più somministrazioni al giorno per evitare la brusca caduta dei livelli plasmatici e quindi la possibilità di bruschi rialzi pressori (effetto rebound). Per ovviare a questo effetto, è commercializzata anche come formulazione GITS GITS: gastrointestinal therapeutic system

42 EFFETTO DI PRIMA DOSE FIRST DOSE PHENOMENON (FDP) E caratterizzata da una marcata ipotensione posturale con tachicardia, astenia e sincope, che si manifesta in seguito all assunzione della prima dose dei farmaci a antagonisti. Una titolazione troppo rapida o l associazione con altri farmaci antiipertensivi può indurre sincope. Il meccanismo di questo fenomeno non è ancora molto chiaro. L ipotensione ortostatica si verifica dopo minuti dalla prima somministrazione può durare fino a 4-8 ore. E dose-dipendente e va in tolleranza con la somministrazione cronica. Syncopal episodes can be minimized by limiting the initial dose to 1 mg, administering the first dose at bedtime, and increasing the dosage slowly (Hasford et al, 1991; Stanoszek et al, 1983; Moulds & Jauernig, 1977; Thien et al, 1977; Turner, 1976; Rosendorff, 1976; Graham et al, 1976; Gabriel, 1975b; Bendall et al, 1975).

43 ALTRI EFFETTI COLLATERALI ipotensione ortostatica attivazione simpatica riflessa con tachicardia vertigini disfunzioni sessuali

44 Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia in Hypertensive Men J. Clin Hypertens 7;4: , 2005 Evidence from outcome trials suggests that a 1 blockers should not be used as first-line antihypertensive therapy. Although some clinicians previously recommended a 1 blocker monotherapy for patients with both hypertension and benign prostatic hyperplasia, the most recent AUA and JNC 7 guidelines recommend independent treatment with the most appropriate pharmacologic agents for each condition. When treating patients with benign prostatic hyperplasia, clinicians should be aware of the potential impacts that a 1 blockers may have on blood pressure and potential adverse events in patients who are normotensive as well as in patients with treated hypertension.

45 FARMACI SIMPATICOLITICI AD AZIONE PERIFERICA FARMACI α 1 e α 2 ANTAGONISTI: FENOSSIBENZAMINA Forma un legame covalente irreversibile con i recettori α. Come per gli α 1 antagonisti, si ha riduzione delle resistenze periferiche Attivazione simpatica riflessa Aumento della frequenza cardiaca Aumento della gittata cardiaca Ritenzione di liquidi Effetti più intensi per il blocco del feed back negativo presinaptico mediato dai recettori α 2.

46 La fenossibenzamina, inoltre, è un antagonista non selettivo anche per i recettori per l istamina, la serotonina e l acetilcolina L unica applicazione terapeutica è nel trattamento del feocromocitoma: MARCATA IPOTENSIONE POSTURALE FARMACI α 1 e α 2 ANTAGONISTI: FENTOLAMINA E un antagonista competitivo reversibile Ha effetti molto simili alla fenossibenzamina ed anche l uso terapeutico è lo stesso. E in grado di indurre liberazione di istamina dalle mast cells: ATTENZIONE ALL USO IN PZ ALLERGICI

47 Protocol: Blood pressure lowering efficacy of alpha blockers for primary hypertension Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 alpha blockers are widely used as pharmacological agents for the treatment of hypertension. However, evidence also suggests the blood pressure lowering effects of different classes of antihypertensive agents may not always parallel the reductions in mortality or cardiovascular morbidity (ALLHAT). alpha blockers are still widely used as second- or third-line agents and perhaps as first-line agents in hypertensive patients with concomitant benign prostatic hyperplasia.

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