Inossidabile ASA (I parte)

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1 osservatorio farmaceutico Inossidabile ASA (I parte) a cura di: G. Brazzale - Farmacista A.P.S.S. di Trento; P. Bovi - Neurologo, Ospedale B.go Trento,Verona;R. Rossi - Cardiologo, Ospedale S. Bonifacio,Verona Quanto importante è oggi l acido acetilsalicilico nella pratica clinica? La comunissima aspirina, universalmente conosciuta come analgesico ed antipiretico, ha fatto molta più strada come antiaggregante. Studiata ed analizzata sotto questo aspetto, può vantare un dossier così ampio e variegato di studi clinici, studi in ambito cardiovascolare, metanalisi e revisioni sulla sua efficacia e tollerabilità, da far sicuramente sfigurare le altre, nuove e vecchie, più o meno rampanti molecole antiaggreganti. Questo articolo (che non pretende di commentare tutto lo scibile oggi disponibile..., impossibile in così poche pagine!) si propone di fare una sintesi sull impiego dell ASA nella terapia in acuto dell infarto e dello stroke, in prevenzione primaria e secondaria in campo cardiovascolare e cerebrovascolare. Si accennerà anche al suo impiego per la prevenzione della pre-eclampsia. In questa prima parte ciò verrà affrontato in modo molto schematico evidenziando gli studi che hanno valutato il suo impiego nei diversi ambiti clinici, le dosi utilizzate, la durata della terapia ed i farmaci che andrebbero eventualmente associati. Nella seconda parte (che sarà pubblicata nel prossimo numero), dal momento che non c è rosa senza spine,si analizzeranno i suoi limiti dal punto di vista della tollerabilità e le alternative farmacologiche disponibili. Alla fine del testo il lettore converrà che il vecchio ed economico ASA non è stato scalfito dal passare del tempo e dalla concorrenza di altre molecole, confermando di essere ancora oggi un antiaggregante di primissimo piano, e appunto definibile proprio con l aggettivo di... inossidabile. 1. L ASA NELLA TERAPIA IN ACUTO 1-A. Nell infarto acuto del miocardio (IMA) DOSE: mg/die in associazione con la terapia trombolitica e/o eparinica. Dose media abituale di ASA 300 mg. iniziare entro 24 ore dal sospetto di IMA. STUDI: lo studio ISIS 2 del 1988 coinvolse pazienti con infarto acuto che furono randomizzati a ricevere streptochinasi 1,5 MU, 160 mg di ASA, entrambi o nessun trattamento. Nel gruppo trattato con solo ASA risultò che, ogni pazienti, si evitavano 25 morti e da 10 a 15 reinfarti non fatali o stroke. L associazione di streptochinasi con ASA fu ancora più efficace dei due trattamenti singoli. EFFETTI COLLATERALI: in questo studio non furono evidenziate per l ASA complicazioni emorragiche maggiori; nessun aumento di emorragie cerebrali o bisogno di trasfusioni. TERAPIE ASSOCIATE ALL ASA Controverso il ruolo dell eparina in associazione ad ASA nel ridurre la mortalità o il reinfarto negli studi GISSI 2 e ISIS 3. Non è stata fatta piena luce sulla reale efficacia e vi è un aumento delle complicanze di tipo emorragico. Comunque, l associazione ASA + eparina è usata attualmente come terapia standard nei più recenti trial clinici (GUSTO V). - ISIS-2: Lancet 1988; 2: GISSI-2: Lancet 1990; 336: ISIS-3: Lancet 1992; 339: GUSTO V: Lancet 2001; 357: B. Nelle sindromi coronariche acute, nell angina instabile e nell infarto miocardico non-q DOSE: mg/die. continuativa (un anno e più). STUDI: nello studio RISC 796 pazienti furono randomizzati e trattati con 75 mg/die di ASA o placebo. Si ebbe la riduzione del peggioramento dell angina grave (necessitante cateterizzazione cardiaca) del 40% a 3 mesi e del 29% a 12 mesi. Basse dosi di ASA (75 mg/die) diminuiscono anche il rischio di infarto miocardico o morte in pazienti con ischemia asintomatica dopo un episodio di angina instabile o infarto non-q. Nella review Antiplatel Trialist Collaboration, che ha preso in considerazione circa pazienti con angi- 216 n. 5 Settembre-Ottobre 2001

2 na instabile trattati con ASA verso placebo, si è calcolato che si possono evitare 50 eventi vascolari ogni pazienti in terapia con ASA per 6 mesi. TERAPIE ASSOCIATE ALL ASA Eparina non frazionata o eparine a basso peso molecolare: una revisione di 12 studi clinici randomizzati con un totale di pazienti con sindromi coronariche acute ha dimostrato che il trattamento con eparina non frazionata od eparine a basso peso molecolare per 7 giorni nei pazienti già in terapia con ASA riduce l incidenza di infarto non fatale o morte di circa il 50%. Impieghi a lungo termine di eparine a basso peso molecolare non hanno dimostrato benefici addizionali rispetto all ASA, se non addirittura un aumento del rischio di emorragie (circa 10 eventi emorragici maggiori in più ogni pazienti trattati). Non esistono per il momento differenze convincenti di efficacia e tollerabilità tra eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare. Fibani e abciximab: il loro utilizzo è in associazione all uso di ASA + eparina in condizioni cliniche selezionate, tenendo conto della loro non facile maneggevolezza e del rischio di complicazioni emorragiche. Nei più recenti studi l ASA è stato anche usato come trattamento standard con eparina (TACTICS e GUSTO IV-ACS). Nello studio TAR- GET all ASA è stato associato il clopidogrel. Clopidogrel: dallo studio CURE, appena pubblicato, emerge che nelle sindromi coronariche acute, senza innalzamento del tratto ST, l associazione di ASA con clopidogrel riduce il rischio di infarto del miocardio e di recidive ischemiche gravi. È stato inoltre rilevato nel gruppo in trattamento con clopidogrel un aumento delle emorragie maggiori e minori, ma non di stroke emorragici. - RISC Trial: J Am Coll Cardiol 1991; 18: Studio sull ischemia asintomatica: Lancet 1992; 340: Antiplatelet Trialists Collaboration: BMJ 1994; 308: Revisione sulle eparine: Lancet 2000; 355: Studio TACTICS: N Engl J Med 2001; 344: Studio GUSTO IV-ACS: Lancet 2001; 357: Studio TARGET: N Engl J Med 2001; 344: Studio CURE: N Engl J Med 2001; 345: C. Nell ictus ischemico acuto DOSE: mg/die. somministrare ASA entro le 48 ore dallo stroke e successivamente continuare. Gli studi si riferiscono a terapie di 2-4 settimane. STUDI: sono stati condotti due grossi trial che hanno coinvolto in totale più di soggetti (IST e CAST). La somministrazione di ASA entro le 48 ore dall insorgenza dei sintomi neurologici ha dimostrato la diminuzione del rischio di recidive di stroke e dell incidenza combinata di morte e stroke non fatale. Dopo 2-4 settimane di terapia con ASA si possono evitare 10 morti o stroke ricorrenti ogni pazienti. EFFETTI COLLATERALI: non ci furono aumenti significativi di stroke emorragici (solo tendenziali). TERAPIE ASSOCIATE: l associazione di ASA con eparina non frazionata non sembra dare particolari vantaggi, anzi aumenta il rischio di complicazioni emorragiche (meno frequenti con il dosaggio moderato di eparina: UI sottocute due volte al giorno). ALTERNATIVE ALL ASA: nello stroke ischemico viene praticata la trombolisi in casi selezionati secondo precisi protocolli desunti dagli studi NINDS, ECASS I e ECASS II (somministrazione di alteplase alla dose di 0.9 mg/kg somministrata entro 3 ore dall esordio dell evento cerebrovascolare, sospendendo per 24 ore le terapie antiaggreganti o anticoagulanti già in uso). Questo trattamento comporta complicazioni emorragiche che non lo rendono superiore rispetto al placebo in termini di mortalità, anche se la prognosi dei pazienti sopravvissuti risulta più favorevole. Studi sull ASA - CAST: Lancet 1997; 349: IST: Lancet 1997; 349: Alternative all ASA - NINDS: N Engl J Med 1995; 333: ECASS I: JAMA 1995; 274: ECASS II: Lancet 1998; 352: n. 5 Settembre-Ottobre

3 2. L ASA IN PREVENZIONE SECONDARIA 2-A. Dopo l infarto del miocardio DOSE: mg/die. STUDI: molti studi hanno dimostrato l efficacia dell ASA in prevenzione secondaria indipendentemente da età, sesso e presenza di malattie come diabete e ipertensione dei pazienti. La revisione Antiplatelet Trialists Collaboration del 94 ha preso in considerazione studi che hanno coinvolto circa pazienti. Di questi furono considerati ad alto rischio di eventi cardio- e cerebrovascolari ed è stato dimostrato che l ASA ha determinato la riduzione di circa 1/3 di infarto miocardico non fatale, di 1/3 di stroke non fatale e di 1/6 di quello di morte per cause di tipo vascolare. Di questi, circa soggetti con precedente storia di infarto miocardico hanno beneficiato della terapia con ASA con la diminuzione di 36 eventi ogni pazienti trattati. EFFETTI COLLATERALI: gli effetti collaterali a carico del sistema gastrointestinale sono più frequenti alle dosi più elevate usate cronicamente. Iniziare con dosi da mg e continuare con mg. ALTERNATIVE ALL ASA: cumarolici, ticlopidina, clopidogrel (vedi la seconda parte nel prossimo numero). - Antiplatelet Trialists Collaboration: BMJ 1994, 308, B. Dopo rivascolarizzazione DOSE: mg/die. continuativa (dimostrazioni ad un anno). Associazione di ASA 325 mg/die con ticlopidina 500 mg/die (o clopidogrel 75 mg/die) per un mese dopo stenting coronarico. STUDI Inserimento di bypass aortocoronarico - nel mese seguente un intervento di bypass aortocoronarico con l impianto di vena safena la frequenza di occlusione del vaso trapiantato va dal 5 al 15%. La somministrazione di ASA nell immediato periodo post-operatorio diminuisce di circa il 50% l incidenza di queste occlusioni.l associazione di ASA con dipiridamolo o l uso di anticoagulanti orali non si sono dimostrati superiori all ASA da solo. Angioplastica coronarica - l ASA è ancora il farmaco di scelta per ridurre le complicazioni dopo rivascolarizzazione. Angioplastica coronarica con stenting - l associazione per un mese di ASA (325 mg/die) con ticlopidina (500 mg/die) ha dimostrato di diminuire l end point combinato di morte, rivascolarizzazione e trombosi angiografica o di infarto, rispetto ad ASA da solo o associato a warfarin. Nello studio CLASSICS (studio che confronta sicurezza e tollerabilità tra ticlopidina e clopidogrel), l associazione di 325 mg di ASA con 75 mg di clopidogrel (con eventuale prima somministrazione di una dose di carico di 300 mg) comporta, a parità di efficacia, rispetto a ticlopidina+asa, un numero inferiore di effetti collaterali complessivi, tra i quali disordini cutanei, gastrointestinali ed allergie. EFFETTI COLLATERALI: non più praticata la somministrazione preoperatoria di ASA poichè comportava un aumento delle complicazioni emorragiche (Circulation 1991, 84: ). Inserimento bypass - Circulation 2000; 101: Angioplastica coronarica - N Engl J Med 1988; 318: Angioplastica coronarica con stenting - Circulation 2000; 101: CLASSICS: Circulation 2000; 102: C. Dopo stroke o TIA DOSE: mg. STUDI: Considerando i singoli trial, ci si trova di fronte a risultati contrastanti. Le revisioni della letteratura hanno invece fatto emergere risultati a favore dell ASA. Nella revisione Antiplatelet Trialists Collaboration vennero considerati 12 trial controllati con più di pazienti con precedenti episodi di stroke o TIA, trattati con ASA (da 50 a 1500 mg/die) ed alcuni anche con altri antiaggreganti da soli o in associazione con ASA. È stata dimostrata una riduzione significativa del rischio di stroke non fatale e di tut- 218 n. 5 Settembre-Ottobre 2001

4 ti gli eventi cardiovascolari: stroke non fatale o infarto del miocardio o morte per cause vascolari. La durata media del trattamento era di 33 mesi. In un altra metanalisi di pazienti con patologie cerebrovascolari, la somministrazione di ASA per un periodo prolungato ha dimostrato la riduzione significativa del 13% di rischio di stroke rispetto al placebo. TERAPIE ASSOCIATE: ASA + dipiridamolo. ALTERNATIVE ALL ASA: ticlopidina, clopidogrel, dipiridamolo. - Antiplatelet Trialists Collaboration: BMJ 1994; 308, Neurology 1998; 51 (suppl. 3), S 15- S L ASA IN PREVENZIONE PRIMARIA 3-A. Cardiovascolare e cerebrovascolare DOSE: 75 mg/die ( mg/die). STUDI: l ASA in prevenzione primaria non ha portato all entità dei risultati dimostrati per la prevenzione secondaria, soprattutto per quanto riguarda la prevenzione dello stroke. Lo studio Phycician s Health Study del 1989 effettuato su medici americani senza storie di eventi cardiovascolari tra i 40 e gli 84 anni in trattamento a giorni alterni con dosi di ASA di 325 mg ha dimostrato la riduzione significativa dell incidenza di infarto del miocardio (0,25% per anno contro lo 0,44% per anno del placebo), soprattutto nei soggetti sopra i 50 anni, diabetici e ipertesi. Non vi furono benefici sull incidenza di stroke e sulla mortalità cardiovascolare e totale ed aumentarono dello 0,06% per anno le ulcere gastroduodenali e dello 0,22% per anno l incidenza di melena. I soggetti inclusi nello studio erano comunque a basso rischio di eventi cardiovascolari. Nel British Physicians Study la terapia con ASA aveva apportato la diminuzione del rischio di TIA,ma si era avuto un aumento del rischio di stroke disabilitante. Nel più recente studio HOT vennero analizzati gli effetti dell ASA 75 mg/die rispetto al placebo in soggetti ipertesi in terapia antiipertensiva sopra i 50 anni e di entrambi i sessi.si dimostrò che l ASA riduceva l incidenza globale di eventi coronarici, stroke e morte cardiovascolare (0,89% per anno contro l 1,05% per anno del placebo; p = 0,03). La mortalità cardiovascolare e quella totale non venivano ridotte e vi era un aumento dell incidenza di gravi emorragie, generalmente gastrointestinali. Interessanti i risultati dello studio italiano, il Primary Prevention Project (PPP), nell ambito della pratica in medicina generale, che ha arruolato pazienti di entrambi i sessi con età uguale o maggiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (ipertensione, ipercolesterolemia, età 65 anni, diabete mellito, obesità, storia familiare di infarto miocardico prima dei 55 anni di età in almeno uno dei genitori o dei fratelli). La somministrazione di 100 mg di ASA gastroprotetta ha dimostrato una diminuzione significativa di morte cardiovascolare (da 1,4% senza ASA a 0,8% con ASA, RR = 0,56, IC = 0,31-0,99) e della totalità degli eventi cardiovascolari, quali morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, stroke non fatale, angina pectoris,tia, arteriopatie periferiche e interventi di rivascolarizzazione (da 8.2% senza ASA a 6.3% con ASA, RR= 0,77, IC= 0,62-0,95). Considerando i singoli end point si verifica una tendenziale, ma non significativa, diminuzione degli eventi con il trattamento con ASA. Lo studio è stato però interrotto prima del tempo, per motivi etici, visto le acquisizioni a favore dell ASA in altri studi, tra cui lo studio HOT, e perché nello stesso studio PPP è stata comunque dimostrata l efficacia dell ASA in prevenzione primaria. È stato anche qui evidenziato che i sanguinamenti gravi, anche se rari, sono significativamente più frequenti nel gruppo in trattamento con ASA. L efficacia dell ASA aumenta all aumentare del rischio di eventi cardiovascolari. La decisione di intraprendere una terapia antiaggregante con ASA va quindi valutata soppesando i fattori di rischio del paziente ed il rischio di complicazioni emorragiche associato all impiego di questo antiaggregante. EFFETTI COLLATERALI: aumento del rischio di emorragie gastrointestinali. ALTERNATIVE ALL ASA: Clopidogrel e ticlopidina (vedi seconda parte nel prossimo numero). - Physician s Health Study: N Engl J Med 1989; 321: British Physicians Study: BMJ 1988; 926: HOT study: Lancet 1998; 351: PPP study: Lancet 2001; 357: n. 5 Settembre-Ottobre

5 4. L ASA NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE DOSE: 325 mg/die. STUDI In prevenzione primaria: molti studi clinici hanno confrontato l efficacia di ASA (o anche di altri antiaggreganti) verso gli anticoagulanti orali con risultati a volte contrastanti. Una recente metanalisi afferma la necessità di condurre ulteriori studi su larga scala per verificare se sia migliore una terapia anticoagulante a lungo termine od una antiaggregante. Infatti dall analisi degli studi clinici disponibili, che hanno confrontato direttamente il trattamento anticoagulante con quello antiaggregante, emerge che non vi sono forti evidenze a favore della terapia anticoagulante a lungo termine. Nella pratica... - Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) di età inferiore a 65 anni e senza fattori di rischio associati, va in primo luogo considerata la possibilità di un ripristino del ritmo sinusale; in secondo luogo è indicata la terapia con ASA alla dose di 325 mg/die. - Nei pazienti con FANV di età compresa tra 65 e 75 anni è indicata la terapia anticoagulante, mantenendo l INR tra 2 e 3, anche in assenza di fattori di rischio associati. - Nei pazienti con FANV di età superiore a 75 anni e con fattori di rischio tromboembolico (diabete, ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco) è indicata la terapia anticoagulante con INR tra 2 e 3. In alternativa alla terapia anticoagulante è indicato l ASA alla dose di 325 mg/die, nelle seguenti condizioni: dove sia controindicata la terapia anticoagulante, dove prevalga il rischio emorragico su quello tromboembolico, nei casi in cui sia prevedibile una scarsa compliance da parte del paziente. In prevenzione secondaria: nello studio EAFT, con pazienti con fibrillazione atriale e recente storia di TIA oppure stroke ischemico minore, sono stati confrontati ASA 300 mg/die verso placebo e un anticoagulante orale. La terapia anticoagulante si è dimostrata più efficace nel prevenire eventi vascolari. L A- SA risulta un alternativa, seppur meno efficace, quando l anticoagulante è controindicato. Nella pratica... -Nell ictus o TIA embolico associato a FANV è indicata la terapia anticoagulante con INR tra 2 e 3,5. Nei pazienti dove è controindicata la terapia anticoagulante, è indicato l ASA alla dose di 325 mg/die ed in quelli che non possono essere sottoposti né a terapia anticoagulante, né a terapia con ASA, è indicata la terapia con altri antiaggreganti. -Nei pazienti con FANV associata a miocardiopatia dilatativa, è indicata la terapia anticoagulante con INR tra 2 e 3. - Nei pazienti con fibrillazione atriale e valvulopatia o protesi valvolare è indicata la terapia anticoagulante con INR tra 2,5 e 3,5 o tra 3 e 4,5 a seconda del tipo di protesi applicata. EFFETTI COLLATERALI: aumento del rischio di stroke emorragico. - Revisione sistematica: BMJ 2001;322: R.Rossi: Cuore e stroke Dialogo sui farmaci 1999 n.6 pag Fibrillazione atriale e stroke o TIA - Studio EAFT: Lancet 1993; 342: L ASA NELLA PREVENZIONE DELLA PRE-ECLAMPSIA DOSE: inferiore od uguale a 75 mg/die. iniziare intorno alla 16ª settimana di gestazione. STUDI: La pre-eclampsia, ipertensione associata a proteinuria durante la gestazione, è una complicazione riscontrabile tra il 2 e l 8% delle gravidanze e può essere causa, anche se rara,di morte della madre o del bambino. Pur essendo sconosciuta la causa, sembra comunque legata ad un aumento della produzione di trombossani, vasocostrittori e stimolanti l aggregazione piastrinica. Controversi sono i risultati degli studi clinici finora effettuati che hanno testato una terapia antiaggregante per contrastare questa malattia. Una metanalisi presente nella Cochrane Library ha però evidenziato che in quest ambito vi è un moderato beneficio nell utilizzo di antiaggreganti, in particolare ASA. Sono stati considerati 39 trial che hanno arruolato più di donne a rischio elevato o moderato di sviluppare pre-eclampsia. L uso di antiaggreganti ha comportato la riduzione del 15% del rischio di sviluppare pre-eclampsia, la diminuzione del 14% di morte del bambino e dell 8% di nascite pretermine. Sono comunque necessari ulteriori studi per identificare quali siano i sottogruppi di donne che possono beneficiare maggiormente della terapia antiaggregante, per definire con maggior precisione la dose di ASA da utilizzare e se è sicura ed efficace la sua somministrazione in tempi più precoci, cioè prima della 12ª settimana di gestazione. - BMJ 2001; 322: n. 5 Settembre-Ottobre 2001