TUMORI UROLOGICI: % SUI NUOVI CASI DI NEOPLASIE ANNO Tumori urologici nel sesso maschile= 34,5% Tumori urologici nel sesso femminile= 5,4%

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3 TUMORI UROLOGICI: % SUI NUOVI CASI DI NEOPLASIE ANNO 2014 Tumori urologici nel sesso maschile= 34,5% Tumori urologici nel sesso femminile= 5,4%

4 CaP: Stima dei trend tumorali di INCIDENZA E MORTALITA (Anni ) Incidenza Tassi standardizzati Popolazione Europea X Mortalità (AIOM-AIRTUM - I numeri del cancro in Italia 2014) L aumento di incidenza registrato dagli anni 90 agli inizi del 2000 è legato alla diffusione del test del PSA. Attualmente siamo in una fase di riduzione di incidenza.

5 NEOPLASIE IN ITALIA PREVALENZA al 1 GEN Maschi e Femmine (Rapporto AIRTUM,2014) Prevalenza

6 SOPRAVVIVENZA (%) RELATIVA 5 ANNI DOPO LA DIAGNOSI PER PERIODO DI INCIDENZA (AIRTUM, 2011) Prostata Rene Via escretrice S. Vescica Testicolo Rene Via escretrice S. Vescica

7 Il CaP ORIGINA PREVALENTEMENTE NELLA ZONA PERIFERICA DELLA PROSTATA A DIFFERENZA DELLA IPB RIMANE A LUNGO ASINTOMATICO.

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9 ETA : CaP è presente in forma latente nel 15-30% dei maschi oltre 50 anni e nel 70% degli ottantenni FAMILIARITA E FATTORI GENETICI: storia familiare di CaP si rileva nel 25% dei casi. Il rischio raddoppia in presenza di un parente di 1 grado affetto da CaP e aumenta ulteriormente se due o più parenti di 1 grado sono colpiti. 9% dei CaP sono ereditari. RAZZA: la razza nera e gli afroamericani hanno un rischio più elevato. FATTORI ORMONALI: hanno un ruolo permissivo e favorente la crescita tumorale. FATTORI AMBIENTALI E OCCUPAZIONALI: Interferenti endocrini???

10 Infiammazione cronica di basso grado, evenienza frequente nei tessuti prostatici, si associa ad IPB ed al CaP, specialmente di alto grado, e ne aumenta il rischio, suggerendo un possibile percorso di prevenzione che riparte dal controllo della infiammazione. (De Marzo et al. Nat Rev Cancer 2007; 7: Gurel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: Sfanos et al. Adv Exp Med Biol 2014:816: ). De Marzo et al., 2007

11 Passaggio da cellula normale a carcinoma invasivo attraverso le fasi di PIA (Atrofia Infiammatoria Proliferativa) e PIN (Neoplasia Prostatica Intraepiteliale)(De Marzo et al., 2007)

12 Studi epidemiologici e clinici evidenziano un legame fra Sindrome Metabolica (SM) e patologia prostatica (IPB e CaP) ed un incremento di rischio di CaP. Nei soggetti con SM sono più frequenti CaP di alto grado (Gleason score = 7) e più aggressivi (De Nunzio et al., 2011; Ozbek et al., 2014). Obesità, specie nella razza nera, si associa ad incremento di incidenza di CaP aggressivi, al rischio di ricorrenza e di mortalità per Cancro (Allott et al. Eur Urol 2013;63: ; Barrington et al. Cancer Epidem. 2015; 24:765.) SM può manifestarsi nei Pz. con CaP in deprivazione androgenica e condizionare l evoluzione della neoplasia favorendo l ormonoindipendenza e, nei soggetti di età avanzata, esporre al rischio di complicanze cardiovascolari e danno renale. Elevati livelli di trigliceridi e ipercolesterolemia aumentano il rischio di recidiva neoplastica negli operati di prostatectomia per CaP (Allott et al.,2014).

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14 CaP E POSSIBILE LA PREVENZIONE PRIMARIA?, e lipossigenasi, Statine, Metformina). :inibitori ciclossigenasi

15 PREVENZIONE ALIMENTARE L ALIMENTAZIONE QUOTIDIANA DOVREBBE BASARSI PREVALENTEMENTE SU CIBI DI PROVENIENZA VEGETALE CON UN AMPIA VARIETA DI CEREALI INTEGRALI NON RAFFINATI, LEGUMI, VERDURE, FRUTTA LIMITANDO AL MASSIMO I CIBI AD ALTA DENSITA CALORICA, LE CARNI ROSSE, QUELLE TRATTATE, LE CARNI CONSERVATE, IL LATTE ED I LATTICINI ASSUMERE I NUTRIENTI NECESSARI DA CIBI E NON DA INTEGRATORI. Le evidenze: l adesione alla dieta mediterranea tra maschi americani si associa a riduzione del rischio di CaP, di forme più aggressive e di mortalità da CaP. (Kenfield et al., 2014)

16 ATTIVITA FISICA Nei soggetti con CaP una regolare attività fisica è associata a riduzione della mortalità in generale e della mortalità cancro specifica, ma anche a riduzione del rischio di carcinomi aggressivi. (Kenfield et al. J Clin Oncol 2011; 29: ). MECCANISMI : -diminuzione dei lipidi sierici, dei livelli di adipochine (Leptina), di citochine infiammatorie (IL-6) e dei markers dell infiammazione; -incremento dei livelli di adiponectina (azioni antinfiammatoria e antimitogena); -diminuzione della resistenza insulinica e dell attività di IGF-I (potente mitogeno) -diminuzione di ormoni sessuali (estradiolo, testosterone libero) -miglioramento dell attività del sistema immunitario, delle cellule NK (Natural Killer), riduzione dell angiogenesi tumorale.

17 CHEMIOPREVENZIONE -FINASTERIDE e DUTASTERIDE riducono il rischio di CaP ma nei pazienti trattati con tali farmaci si è avuto lo sviluppo di un maggior numero di CaP di alto grado rispetto al placebo. -lo studio SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) condotto con Vitamina E e Selenio ha dimostrato un incremento del rischio di CaP nei Pz. trattati con alfa-tocoferolo (incremento del rischio del 17%), mentre la supplementazione con Selenio non ha effetti sul rischio di CaP. Questo studio è la dimostrazione che la supplementazione continua con alte dosi di micronutrienti, molto popolare negli Stati Uniti, potrebbe essere causa di un incremento di incidenza del CaP (Thompson et al., ASCO Educational Book, 2014) -inibitori delle ciclossigenasi e lipossigenasi -modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni di tipo alfa implicati nella trasmissione dello stimolo proliferativo neoplastico.

18 Particolare attenzione è rivolta ai POLIFENOLI sorgente primaria di antiossidanti nella alimentazione umana. Più di 8000 polifenoli sono contenuti nella frutta, verdura, cereali integrali, legumi, spezie, cioccolato fondente ed in alcune bevande (vino rosso, Tè, caffè). Si distinguono in flavonoidi, acidi fenolici, stilbeni, lignani che si differenziano fra loro in base al numero degli anelli fenolici e degli elementi che legano gli anelli fra loro. Azioni antitumorali dei polifenoli -attività antiossidante protezione dall azione dei radicali liberi (ROS =Reactive Oxygen Species RNS =Reactive Nitrogen Species), prodotti durante i processi metabolici dell organismo, che alterano la struttura del DNA e delle membrane cellulari -attività pro-ossidante (in certe condizioni i polifenoli generano ROS, cioè specie reattive dell ossigeno, e possono indurre apoptosi e blocco della proliferazione cellulare) -inibizione enzimatica (ciclossigenasi, lipossigenasi, etc.) -interazione con i segnali di trasduzione e vie di segnale cellulare -inibizione di fattori di crescita e di fattori di trascrizione -interazione con rettori cellulari -regolazione del ciclo cellulare e dei geni regolatori dell apoptosi.

19 POLIFENOLI DIETETICI Flavonoidi Antocianine, Antocianidine Frutti di bosco Flavanoli: Catechine del Tè verde Epigallo-Catechina-Gallato Catechine e proantocianidine del cacao Isoflavoni della Soia (fitoestrogeni) Genisteina, Daidzeina, Gliciteina Flavanoni degli Agrumi Esperidina, limonene, etc. Silibina del cardo mariano Flavoni dei frutti Apigenina, baicaleina, tangeretina, etc. Flavonoli Quercetina (cipolla rossa, mele, broccoli, mirtilli) Acidi Fenolici Acido Ellagico Melograno, frutti di bosco Acido Caffeico Caffè Oleocantale Olio extravergine di oliva Curcuminoidi Curcumin e analoghi Curcuma longa Stilbeni Resveratrolo vitis vinifera e polygonum cuspidatum Lignani Sono metabolizzati a Enterolattone (fitoestrogeno) dalla flora batterica intestinale. (Semi di lino e di Sesamo) L associazione Curcumin-EGCG, a basse concentrazioni, ha dimostrato azione sinergica, un maggior assorbimento e biodisponibilità del curcumin senza effetti collaterali tanto da poter essere proposta per un azione chemiopreventiva ma anche modulatrice del microambiente tumorale.

20 Altri composti con azioni antitumorali: Isotiocianati delle verdure crocifere (broccoli, cavoletti di Bruxelles, cavolo verza, etc.) Indolo-3-Carbinolo (I3C) Sulforafano Fenil-etil-isotiocianato (PEITC) Carotenoidi del pomodoro Licopene Derivati dell allicina (aglio)

21 RESTRIZIONE CALORICA E METFORMINA Una moderata restrizione calorica svolge benefici effetti nella prevenzione oncologica per inibizione delle vie di segnale insulina/igf-1 e mtor (mammalian Target of Rapamycin) ed incremento degli enzimi Sirtuine e attivazione di AMPK (AMP- Activated Protein Kinase) mtor è una chinasi citoplasmatica lungo la via di segnale PI3K/Akt/mTOR Regola il tasso di crescita e di proliferazione cellulare e risulta iperregolato in numerose neoplasie. Un particolare interesse è rivolto alla Metformina, farmaco antidiabetico derivato dalla Galega Officinalis. E stato osservato come i diabetici trattati con questo composto presentano rischio ridotto di varie neoplasie. Il farmaco agisce riducendo l iperinsulinemia, ma anche per azione diretta sulle cellule tumorali. Infatti attiva AMPK cioè la stessa molecola attivata dalla restrizione calorica che inibisce il sistema mtor.

22 mtor GLUCOSIO ematico Restrizione dei carboidrati con la dieta IGF-1 IGF1R insulina IR Restrizione calorica recettori cell. METFORMINA PI3K AMPK SIRTUINE INIBITORI NATURALI TUMORIGENESI AMPK Akt mtorc1 Autofagia Longevità

23 In conclusione: In attesa che trials clinici facciano luce su composti chemiopreventivi da impiegare in soggetti a rischio le indicazioni da dare ai pazienti dovrebbero essere quelle di mantenere il peso forma, contrastare l obesità e la sindrome metabolica, esercitare regolare attività fisica, non fumare dal momento che le cause di morte più frequenti nei soggetti con CaP sono quelle cardiovascolari (Vidal, 2014) «Heart healthy equals prostate healthy»

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25 PSA: IMPIEGO CLINICO 1-screening opportunistico -Screening di popolazione? 2-indicazioni prognostiche nella malattia localizzata 3-diagnosi di tessuto prostatico residuo ad intervento/malattia persistente/ recidiva locale dopo terapia loco-regionale 4-diagnosi di resistenza alla castrazione (insieme alla determinazione della testosteronemia e ad imaging diagnostico) 5-prognosi nel CaP metastatico 6-valutazione della risposta al trattamento

26 CaP: Stima dei trend tumorali di INCIDENZA E MORTALITA (Anni ) TEST DEL PSA Incidenza Tassi standardizzati Popolazione Europea X Mortalità (AIOM-AIRTUM - I numeri del cancro in Italia 2014) L aumento di incidenza registrato dagli anni 90 agli inizi del 2000 è legato alla diffusione del test del PSA. Attualmente siamo in una fase di riduzione di incidenza.

27 INDAGINI DIAGNOSTICHE ER, PSA, Ecografia, Rm Agobiopsia prostatica Grading: Gleason score Staging Gleason 6 CARCINOMA DELLA PROSTATA (CaP) PREVENZIONE SECONDARIA PSA Screening Allo stato delle conoscenze non è opportuno adottare politiche di screening della popolazione in soggetti asintomatici utilizzando il dosaggio periodico del PSA. Risulta infatti un elevato rischio di sovradiagnosi (circa il 50%). (Studio ERSPC=European Randomized Study) Gleason 7 L'anticipazione diagnostica ottenibile con lo screening in soggetti asintomatici è elevata tuttavia la gran parte dei CaP diagnosticati non è destinata a manifestarsi clinicamente per la limitata aspettativa di vita dei candidati allo screening. Esiste inoltre un reale rischio di sovratrattamento non potendo distinguere fra forme latenti o potenzialmente aggressive di CaP. Gleason 8 Gleason 9

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29 microrna Un interessante svilupo della ricerca è rivolto allo studio di microrna (mirna) circolanti come biomarkers del cancro della prostata. mirna sono piccole molecole di RNA non codificante che modulano l espressione dei geni umani bersaglio con target RNA. Questi regolatori dell espressione genica si ritrovano nei fluidi organici (siero, plasma, urine) e possono essere misurati con varie tecniche. Queste molecole risultano disregolate in numerose neoplasie fra cui il CaP e possono rappresentare utili indicatori di neoplasia, ma anche indicatori prognostici e predittivi. La determinazione nel siero di mirna può essere utile nel differenziare carcinomi prostatici indolenti dalle forme aggressive e quindi rappresentare un discriminante per i soggetti da sottoporre a sorveglianza attiva o da trattare (Mihelich et al. PLOS 2015).

30 Rm multiparametrica della prostata

31 Rm multiparametrica della prostata fornisce immagini morfologiche ad elevata risoluzione spaziale (<1 mm) e funzionali, con informazioni su cellularità e vascolarizzazione di eventuali lesioni.

32 AGOBIOPSIA PROSTATICA STANDARD PRELIEVI GUIDATI DALL ECOGRAFIA

33 FUSION BIOPSY Si basa sulla fusione di immagini di Rm multiparametrica con l ecografia tradimensionale attraverso un particolare software. CONSENTE L ESECUZIONE DI AGOBIOPSIE MIRATE PER VIA ENDORETTALE PERMETTE DI RIDURRE IL NUMERO DEI PRELIEVI INCREMENTA LA DIAGNOSI DI CaP AD ALTO RISCHIO E QUINDI DA TRATTARE

34 AGOBIOPSIA PROSTATICA PER FUSIONE FUSION BIOPSY

35 GLEASON SCORE 3+3 La gran parte dei CaP diagnosticati grazie al PSA rientra fra i tumori a basso grado (Gleason score 3+3), Indolenti, che hanno un rischio di mortalità specifica a 5 anni minore del 5% e quindi possono beneficiare di atteggiamenti quali la sorveglianza attiva.

36 GLEASON SCORE Prostatectomia robotica >8 Prostatectomia «open»

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38 DEPRIVAZIONE ANDROGENICA: RISCHIO POTENZIALE DI EVENTI CARDIOVASCOLARI (CV) E DANNO RENALE (AKI) Keating et al, 2006 : ha riportato per primo il rischio cardiovascolare legato alla terapia con agonisti LHRH. Oggi sappiamo che esiste un significativo incremento di rischio di malattia cardiaca, infarto del miocardio, morte improvvisa da cause cardiache nei Pz in trattamento con agonisti LHRH. Incrementa anche il rischio di danno renale (Crawford e Moul. Oncology 2015;29:55-58).

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