TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA

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1 TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA I composti catecolici endogeni sono noradrenalina, adrenalina e dopamina. Sono caratterizzati da due ossidrili in posizione 3 e 4 dell anello benzenico SINTESI La sintesi ha luogo a partire dall aminoacido tirosina 1) La tirosina viene idrossilata dalla tirosina idrossilasi a 3-4 diidrossifenilalanina (DOPA). Questo rappresenta lo step limitante. L enzima viene attivato da stimolazione dei nervi adrenergici. 2) La DOPA è decarbossilata a dopamina ad opera della DOPA decarbossilasi. 3) La dopamina è idrossilata a noradrenalina dalla dopamina β-idrossilasi. Mentre le precedenti reazioni avvengono nel citoplasma, quest ultima si verifica dentro le vescicole sinaptiche in cui si accumula la dopamina citoplasmatica. 4) La sintesi di adrenalina avviene ad opera della feniletanolamina N-metiltrasferasi citoplasmatica, che ha la S-adenosil-metionina come donatore di gruppi metilici. Il substrato dell enzima è rappresentato dalla noradrenalina che lascia le vescicole e passa nel citoplasma, dove è localizzato l enzima. Gli enzimi sono sintetizzati nel corpo cellulare e migrano poi ai terminali nervosi. 1

2 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Biosintesi delle catecolamine. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 2

3 IMMAGAZZINAMENTO Le catecolamine presenti nelle terminazioni adrenergiche possono essere: a) In piccola quota libere nel citoplasma b) In piccola quota libere in vescicole o granuli c) In parte preponderante legate all interno di granuli all ATP in rapporto 1 di ATP: 4 di catecolamina. L ingresso nelle vescicole di deposito della catecolamina avviene per trasporto attivo ad opera di un carrier. Le catecolamine immagazzinate possono anche provenire dallo spazio extracellulare (reuptake 1). Simpaticomimetici indiretti (efedrina, tiramina e amfetamina) mobilizzano la noradrenalina immagazzinata nelle vescicole, facendola diffondere nel citoplasma. Questi farmaci non inducono esocitosi. LIBERAZIONE Le annessine citoplasmatiche (tra cui la calpactina I) in presenza di Ca ++ (la cui concentrazione aumenta all arrivo dell impulso nervoso per apertura di canali N) provocano fusione della membrana del granulo con quella plasmatica ed esocitosi del neurotrasmettitore catecolico. 3

4 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Sintesi, liberazione, ricaptazione e degradazione della noradrenalina dal neurone adrenergico. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA CESSAZIONE DELL AZIONE Avviene per: 1) Ricaptazione nelle terminazioni nervose (reuptake 1) Questo è il meccanismo principale ai fini della cessazione dell effetto. 2) Diffusione dalla fessura giunzionale 3) Captazione extragiunzionale (uptake 2) 4) Trasformazione metabolica ad opera delle MAO (mitocontriale) e della COMT (citoplasmatica) 4

5 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Metabolismo della noradrenalina e della dopamina. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA L acido vanillilmandelico è il principale metabolita urinario di adrenalina e noradrenalina. Il corrispondente prodotto del metabolismo della dopamina è l acido omovanillico. 5

6 DISTRIBUZIONE DELLE CATECOLAMINE Oltre che nel SNA, la noradrenalina e la dopamina sono ampiamente distribuite nel SNC. La noradrenalina è localizzata soprattutto in neuroni che originano da: locus coeruleus tegmento laterale nucleo del tratto solitario I neuroni noradrenergici svolgono un ruolo importante nel controllo del ciclo sonno-veglia, del comportamento alimentare, del tono dell umore. 6

7 I neuroni dopaminergici sono suddivisi in 3 gruppi principali: nigrostriatali (controllano tono muscolare e coordinazione motoria). La loro degenerazione è responsabile del morbo di Parkinson mesolimbici e mesocorticali (controllano funzioni emotive,psichiche e cognitive) tubero-infundibolari (controllano la prolattina) 7

8 RECETTORI ADRENERGICI Sono recettori di membrana accoppiati a proteine G. Li distinguiamo in recettori adrenergici (per noradrenalina ed adrenalina) e recettori dopaminergici Recettori α adrenergici Sono noti 3 sottotipi di recettori α1: α1a. Si trovano soprattutto in vasi, cuore e fegato α1b α1c I recettori α1 mediano gli effetti contratturanti sulla muscolatura liscia vasale, intestinale e del tratto genitourinario. Sono recettori postsinaptici accoppiati a proteine G di tipo Gq11, che agiscono sui fosfolipidi di membrana. Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori α 2 α 2A α 2B α 2C I recettori α 2 adrenergici inibiscono l adenilatociclasi tramite proteine Gi. Queste proteine G possono anche attivare la conduttanza del K + e inibire i canali del Ca ++. Sono recettori a localizzazione in parte postsinaptica, ma principalmente presinaptica. Questi recettori svolgono varie funzioni: -riduzione della liberazione di catecolamine -riduzione della liberazione di insulina -inibizione della attività della lipasi negli adipociti -inducono aggregazione piastrinica 8

9 Recettori β adrenergici Sono stati descritti 3 sottotipi di recettori β, tutti accoppiati a proteine Gs. In cellule muscolari e scheletriche queste proteine G possono stimolare la funzione di canali del Ca++, oltre a stimolare la adenilatociclasi. I recettori β 1 sono localizzati principalmente a livello del cuore (su cui esercitano effetti stimolanti) e della iuxtaglomerulare del rene (dove controllano la liberazione di renina) I recettori β 2 sono localizzati primariamente su cellule muscolari lisce di cui inibiscono la contrazione. Determinano: nei bronchi broncodilatazione sulla muscolatura genitourinaria, con particolare riferimento a quella uterina, provocano il rilassamento. a livello epatico inducono glicogenolisi I recettori β 3 sono localizzati per lo più nel tessuto adiposo,dove inducono lipolisi. 9

10 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig A) Sottotipi dei recettori adrenergici; B) Diversa affinità di adrenalina, noradrenalina ed isoprenalina per i recettori alfa e beta-adrenergici. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 10

11 EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE ADRENERGICA SU EFFETTORI DEL SNA (TABELLA A) Occhio: iride (radiale della pupilla) midriasi. Bronchi Broncodilatazione Cuore Effetto cronotropo, dromotropo, batmotropo ed inotropo positivo Vasi sanguigni Vasocostrizione Stomaco e intestino Diminuzione tono e motilità, Contrazione sfinteri Vescica urinaria Dilatazione detrusore, contrazione trigono e sfinteri Sistema riproduttivo maschile Eiaculazione Utero Rilassamento muscolatura Uterina Mastociti Ridotta liberazione di istamina e leucotrieni Insulina Minore liberazione Effetti metabolici Glicogenolisi e minore gluconeogenesi Stimolazione trigliceridolipasi 11

12 Funzioni degli α-adrenocettori recettore α 1 α 2 tessuto Muscolo radiale dell iride Muscolatura liscia dei vasi Muscolatura liscia degli sfinteri Fegato SNC Terminazioni SNV Piastrine SNC risposta Contrazione Contrazione Contrazione Glicogenolisi, gluconeogenesi Veglia, secrezione ACTH, LH Inibizione release NA e ACh Aggregazione Aumento ingestione di cibo Funzioni dei β-adrenocettori recettore β 1 β 2 β 3 tessuto Cuore Rene Muscolatura liscia dei vasi muscolari Muscolatura liscia di stomaco e intestino Muscolatura liscia dei bronchi Muscolatura scheletrica Fegato Tessuto adiposo risposta Effetto cronotropo, dromotropo, batmotropo e inotropo positivo Aumento secrezione renina Rilassamento Rilassamento Rilassamento Glicogenolisi Glicogenolisi Lipolisi 12

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14 Recettori dopaminergici Distinguiamo 2 famiglie di recettori dopaminergici: i D1-like (comprendono D1 e D5) I D2-like (comprendono D2, D3, D4) I recettori D1-like sono accoppiati a proteine Gs che stimolano la adenilatociclasi I recettori D2-like sono accoppiati a proteine Gi, che inibiscono la formazione di camp, ma agiscono anche aumentando le correnti in uscita di K+ ed inibendo quelle in ingresso di Ca++. La somministrazione di dopamina, agendo in strutture periferiche determina al salire delle dosi: Vasodilatazione, aumento del flusso ematico e della filtrazione renale (recettori D1 e D2 presinaptici che riducono la liberazione di noradrenalina dai terminali nervosi ed adrenalina dalla midollare del surrene. Effetto inotropo e cronotropo positivi per stimolazione di recettori β1 Infine effetto vasocostrittore per stimolazione dei recettori α1 adrenergici Molteplici sono gli effetti centrali della dopamina (vedere capitoli relativi a farmaci del SNC). 14

15 FARMACOLOGIA DEI RECETTORI ADRENERGICI: 15

16 SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE DIRETTA Ligandi endogeni Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina) ed Isoproterenolo AGONISTI α 1 SELETTIVI Metossamina, ossimetazolina, nafazolina,tetrizolina Fenilefrina Quest ultima attiva anche i recettori β. FARMACODINAMIA 16

17 Aumentano resistenze periferiche e pressione sanguigna per stimolazione dei recettori α1. La frequenza cardiaca scende per riflesso vagale. TOSSICITA Rischio di crisi ipertensive, soprattutto in soggetti che assumono contemporaneamente inibitori delle MAO o antidepressivi triciclici Infiammazione della mucosa nasale per uso ripetuto USI TERAPEUTICI Decongestionanti nasali ed oftalmici (usare il dosaggio minimo efficace) Vasocostrittori in caso di ipotensione AGONISTI α 2 SELETTIVI Clonidina, a-metildopa, Guanabenz e Guanfacina FARMACODINAMIA Iniziale aumento della pressione sanguigna per stimolazione dei recettori α 2 postsinaptici (vasocostrizione). Poi effetto ipotensivo per: -riduzione delle efferenze simpatiche centrali (effetto evocato nel midollo allungato) -stimolazione recettori α 2 presinaptici periferici, con inibizione del rilascio di noradrenalina 17

18 TOSSICITA sedazione impotenza sessuale nel maschio ipotensione ortostatica secchezza delle fauci (inibizione centri salivari) USI TERAPEUTICI Trattamento dell ipertensione (vedere farmaci antiipertensivi) Sindrome d astinenza da oppiacei ed alcool Trattamento della vampate di calore in menopausa 18

19 AGONISTI β-adrenergici NON SELETTIVI Stimolano sia i recettori β1 che i β2. Isoproterenolo E molto potente sui vari recettori β, ma è pressoché inattivo sui recettori α. FARMACODINAMIA -Effetti cardiovascolari Diminuisce le resistenze vascolari periferiche Diminuisce la pressione sanguigna Evoca effetto inotropo e cronotropo positivi Può indurre aritmie cardiache. -Effetti bronchiali broncodilatazione e ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai mastociti TOSSICITA Grosso rischio di aritmie; non è più usato in terapia Dobutamina La molecola ha un complesso spettro di azione. (-) dobutamina = potente agonista α (+) dobutamina = antagonista α (+) dobutamina = potente agonista β (-) dobutamina = agonista β FARMACODINAMIA Marcato affetto inotropo positivo 19

20 Modesto effetto cronotropo positivo Le resistenze periferiche sono poco influenzate Aumenta la velocità di conduzione e la automaticità (rischio di aritmie). USI TERAPEUTICI Trattamento di breve durata dello scompenso cardiaco dopo interventi chirurgici. AGONISTI β 2 SELETTIVI Presentano sostituenti voluminosi sul gruppo aminico che aumentano la selettività β2 vs β1 e riducono l affinità per i recettori α. Tra questi: -Metaproterenolo (resistente alle COMT) -Terbutalina (resistente alla COMT) -Salbutamolo (resistente alla COMT) -Salmeterolo e Formoterolo (durata di azione 12 ore) -Fenoterolo -Ritodrina FARMACODINAMIA Bronchi Broncodilatazione Ridotta liberazione di istamina e leucotrieni dai mastociti Accelerata funzione mucociliare 20

21 Utero Inibizione delle contrazioni uterine. Rispetto ai non selettivi causano minore stimolazione cardiaca TOSSICITA Aumentato ingresso di K+ nella muscolatura scheletrica (tremore ed ipopotassiemia). Tachicardia (è dovuta ad ipotensione ed a residua attività agonista su recettori β 1 ) Iperglicemia Graduale sviluppo di tolleranza USI TERAPEUTICI 1. Asma bronchiale 2. Minaccia di parto prematuro (la ritodrina è il farmaco di scelta) 21

22 SIMPATICOMIMETICI AD AZIONE INDIRETTA Amfetamina E una amina simpaticomimetica ad azione indiretta, con intense azioni centrali L isomero l- è più potente del d-. Dopo captazione nella terminazione nervosa (tramite il carrier per la noradrenalina) spiazza la noradrenalina dai siti di legame extravescicolari e dalle vescicole sinaptiche. La noradrenalina libera passa nello spazio sinaptico gradualmente (non per esocitosi). FARMACODINAMIA Effetti cardiovascolari Aumentano la pressione sistolica e diastolica. Cala la frequenza cardiaca per via riflessa. Sistema nervoso centrale Ha azione stimolante a livello del bulbo, della corteccia e della formazione reticolare ascendente. Produce: 1. Miglioramento delle prestazioni in condizioni di affaticamento e sonno. 2. Elevazione del tono dell umore. Compare sicurezza di sé, iniziativa ed anche euforia. 3. Insonnia. 4. Lieve effetto analgesico e potenziamento della analgesia da oppiacei. 5. Se la respirazione è depressa da farmaci ad azione centrale, l amfetamina fa aumentare la frequenza respiratoria. 22

23 6. Effetto anoressante. Viene ridotta la assunzione di cibo soprattutto per attivazione psicomotoria indotta dal farmaco. Si sviluppa tolleranza all effetto anoressante. MECCANISMO AZIONI CENTRALI Anche gli effetti centrali sono in gran parte dovuti a liberazione di amine biogene: noradrenalina (effetto anoressante ed aumentata vigilanza) dopamina (stimolazione locomotoria e azione di rinforzo) 5HT (manifestazione psicotiche ad alte dosi) TOSSICITA Per assunzione di elevate dosi di anfetamina si osserva: Irrequietezza ed irritabilità. Insonnia La stimolazione centrale è seguita da senso di affaticamento e depressione (anche grave). Intossicazioni letali generano convulsioni, coma ed emorragie cerebrali per ipertensione. Allucinazione paranoidi frequenti per uso cronico. L intossicazione acuta va trattata con: acidificanti delle urine Sedativi benzodiazepinici Ipotensivi 23

24 ABUSO DEL FARMACO In soggetti che abusano del farmaco è comune la somministrazione ripetuta di amfetamina ad intervalli di 3-4 ore (si parla in gergo di run ). La somministrazione endovenosa è preferita perché dà effetti più intensi, si arriva al rush caratterizzato da sensazione di intenso piacere. Il run può durare per molte ore, poi il soggetto crolla in un sonno profondo per ore. Si può abusare del farmaco anche per somministrazione orale, ma con minore intensità degli effetti psichici. MECCANISMO DELL AZIONE DI RINFORZO Aumentata liberazione di dopamina nel nucleus accumbens. TOLLERANZA Si istaura tolleranza anche per l effetto euforizzante, per cui si tende ad aumentare le dosi DIPENDENZA La dipendenza da amfetamina è soprattutto di tipo psichico La sindrome d astinenza è caratterizzata da: a) anedonia b) letargia c) depressione (pericolosa per la vita) USO TERAPEUTICO Attualmente viene sconsigliato il suo impiego nel trattamento della obesità 24

25 Metilfenidato E strutturalmente e farmacologicamente simile all amfetamina. Utilizzata per il trattamento dei deficit dell attenzione (ADD). Efedrina Oltre a liberare noradrenalina dai neuroni simpatici, attiva anche recettori α e β adrenergici. Sul SNC ha azione simile, ma meno intensa della amfetamina. In passato è stata molto usata come broncodilatatore, ma il suo impiego è ormai superato in relazione agli effetti centrali. Metilendiossimetamfetamina (Ecstasy) E stata sintetizzata all inizio del 900 in Germania ed usata inizialmente come farmaco anoressante. - Ne è stato fatto uso nella prima guerra mondiale, per combattere senso di fame e di affaticamento. - Poi è stata utilizzata in psichiatria come farmaco entactogeno, per favorire la comunicazione tra psichiatra e paziente. Questo uso è stato abbandonato verso la fine degli anni Attualmente è usata soltanto come farmaco di abuso per scopi ricreativi, soprattutto in discoteca. FARMACODINAMIA Sotto l azione dell Ecstasy il soggetto si sente: affabile, loquace, fiducioso, spensierato, euforico, in situazione di intimità con il prossimo. 25

26 La musica ritmata e le luci psichedeliche tendono ad esaltare gli effetti psicotropi dell Ecstasy. L Ecstasy ha minori proprietà di rinforzo rispetto ad eroina e cocaina. Consumatori di Ecstasy tendono a ricorrere ad altri farmaci di abuso. MECCANISMO DI AZIONE Ha la capacità di aumentare i livelli di serotonina e di dopamina a livello delle sinapsi neuronali. Probabilmemte l aumento di serotonina determina la maggior parte degli effetti psicotropi dell Ecstasy; la dopamina contribuisce a tali effetti. Il neurone reagisce alla perdita di serotonina attivando il suo metabolismo nel tentativo di ristabilirne i livelli interni. - Si formano grandi quantità di radicali liberi nei neuroni serotonergici, e la cellula va incontro a danno ossidativo. - L ipertermia accentua le reazioni radicaliche ed il danno neurotossico. TOSSICOLOGIA Tossicità acuta Si manifesta con: ipertermia e convulsioni crisi ipertensive e tachiaritmie rabdomiolisi insufficienza renale danni epatici edema polmonare coagulazione intravasale 26

27 morte (ogni consumatori fino a 5 morti/anno) Il rischio di manifestazioni tossiche aumenta per ridotto metabolismo dell Ecstasy da carenza di CYP2D6 Però anche CYP1A2 e CYP3A4 metabolizzano l Ecstasy Tossicità cronica Un pregresso uso di Ecstasy provoca: ridotta captazione di glucosio in varie aree cerebrali ridotta densità del trasportatore per la serotonina modificazioni elettroencefalografiche problemi di memoria danni ai neuroni serotonergici danni ai neuroni dopaminergici (morbo di Parkinson) danni cardiaci e muscoloscheletrici in bambini esposti prenatalmente all Ecstasy. Trattamento della intossicazione acuta: Lavanda gastrica Benzodiazepine per convulsioni Vasodilatatori per crisi ipertensive Antiaritmici per aritmie cardiache Dantrolene per ipertermia I danni neurotossici non sappiamo come farli regredire. 27

28 USI DEI FARMACI SIMPATICOMIMETICI 1) SHOCK Nello shock cardiogeno possono essere di grande utilità la dopamina e la dobutamina perché presentano: effetto inotropo; a dosi basse aumenta la gittata cardiaca senza produrre ulteriore vasocostrizione aumenta il flusso ematico renale In caso si shock settico vanno usati prima antibiotici, poi farmaci che correggono la disfunzione circolatoria (dopamina, dobutamina). Se lo shock è caratterizzato da intensa ipotensione sarà opportuno l uso di composti α-adrenergici. Questo può verificarsi in seguito ad anestesia o lesione spinale. 2) IPOTENSIONE I farmaci adrenergici possono esser opportuni per ridurre la marcata ipotensione da anestesia spinale o da overdose di antiipertensivo. 3) IPERTENSIONE Gli agonisti α 2 adrenergici ad azione centrale sono usati come farmaci antiipertensivi. 4) DECONGESTIONE NASALE L uso topico riduce gli effetti indesiderati sistemici, ma aumentano il rischio di congestione di rimbalzo. 5) ASMA E MINACCIA DI ABORTO Si usano agonisti β 2 selettivi. L uso di aerosol può ridurre effetti indesiderati sistemici. Possibile desensibilizzazione. 28

29 6) SHOCK ANAFILATTICO Adrenalina è il farmaco di scelta. 7) OBESITA Evitare l uso di questi farmaci: assuefazione, dipendenza, rapido recupero di peso, depressione residua. 29

30 ANTAGONISTI α ADRENERGICI ANTAGONISTI NON SELETTIVI Fenossibenzamina e dibenamina Sono aloalchilamine che bloccano irreversibilmente i recettori α 1 ed α 2. Fentolamina e tolazalina Sono delle imidazoline ad azione di blocco reversibile sui recettori α 1 ed α 2 Sono di interesse storico, non più in uso in Italia, perché il blocco dei recettori α 2 determina: Aumento delle efferenze simpatiche per effetto centrale Aumento della liberazione periferica di noradrenalina per blocco degli autorecettori α2. Questi effetti riducono quelli da blocco degli α1. ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI α 1 Questa classe di farmaci comprende: Derivati chinazolinici La Prazosina è il prototipo di questi farmaci. Ha affinità per i recettori α 1 è circa 1000 volte superiore a quella per gli α 2. Altri composti α1 selettivi sono: 30

31 Terazosina. Presenta il vantaggio di una durata di azione di 18 ore, per cui è possibile una somministrazione al giorno. Doxazosina. Ha T 1/2 di 20 ore e durata di azione di 36 ore. Trimazosina Ha caratteristiche farmacocinetiche molto simili alla prazosina. Derivati della 4-aminopiridina Indoramina. Presenta anche azione vasodilatatrice diretta. Il principale effetto indesiderato è l ipotensione ortostatica Derivati dell uracile Urapidile Oltre a bloccare i recettori α1, presenta anche una certa azione agonista sugli α2 ed antagonista sui β1. FARMACODINAMIA Blocco dei recettori α 1 sulle arteriole e sulle vene. Non influenzano il meccanismo di feedback della noradrenalina sul proprio rilascio Non aumentano frequenza e gittata cardiaca. Non viene attivato il sistema renina-angiotensina. Colesterolo totale e LDL diminuiscono. Aumentano le HDL. 31

32 FARMACOCINETICA La biodisponibilità dopo somministrazione orale è elevata Forte legame farmaco-proteico ed eliminazione per metabolismo epatico. Il T 1/2 nel plasma della prazosina è di 3 ore e la durata d azione è di 4-6 ore. La doxazosina ha emivita di 22 ore Indoramina ed urapidile hanno emivita di 3 e 5 ore, rispettivamente. TOSSICITA 1) Fenomeno della prima dose: forte ipotensione ortostatica e sincope (30-90 min) dopo la prima assunzione del farmaco o alla prima associazione con un altro antiipertensivo. 2) Ipotensione ortostatica durante tutta la terapia con α 1 bloccanti. 3) Cefalea e sonnolenza. USI TERAPEUTICI 1) Impiego come antipertensivi. Questi farmaci sono sufficienti nell ipertensione lieve o moderata. Possono essere associati a diuretici o ad antagonisti β- adrenergcici 2) Insufficienza cardiaca congestizia. Fanno aumentare la gittata cardiaca per riduzione del postcarico. Cala anche la pressione venosa. 3) Ipertrofia prostatica benigna. Riduzione della resistenza al deflusso dell urina in caso di ostruzione prostatica, per effetto sullo sfintere vescicale ed uretrale 32

33 ANTAGONISTI α 2 SELETTIVI Yohimbina E un antagonista competitivo dei recettori α 2 con effetti opposti a quelli della clonidina. Provoca infatti: -aumento della pressione sanguigna -aumento della frequenza cardiaca -E stato uno dei primi farmaci per la disfunzione erettile (effetto incerto) ANTAGONISTI β ADRENERGICI Si tratta di una classe di farmaci di grossa rilevanza in campo farmacoterapeutico Appartengono a questa classe di farmaci Antagonisti non selettivi nei confronti di recettori β1 e β2 adrenergici (propranololo, alprenololo, nadololo) Antagonisti β1 selettivi (metoprololo, esmololo, atenololo, bisoprololo) Antagonisti con attività simpaticomimetica intrinseca (ISA), ovvero agonisti parziali. Questi comprendono il pindololo e l oxprenololo (non selettivi) e l acebutololo (β1-selettivo) Antagonisti β-adrenergici con attività vasodilatanti accessorie. Ad esempio il labetatolo è anche agonista β2 ed antagonista α; il carvedilolo è antagonista dei recettori α. Possiede anche azione antiossidante ed antiapoptotica. 33

34 FARMACODINAMIA 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Principali bersagli farmacologici dei beta-bloccanti. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA -Sistema cardiovascolare A livello del cuore questi farmaci determinano: Riduzione della frequenza cardiaca e riduzione della forza di contrazione. Riduzione della velocità di conduzione atrioventricolare Riduzione della automaticità cardiaca. La gittata cardiaca diminuisce, soprattutto sotto sforzo. Gli agonisti parziali modificano molto poco la funzione cardiaca a riposo A livello vasale si osserva : 34

35 Aumento delle resistenze periferiche subito dopo somministrazione di β antagonisti non selettivi (rimozione del controllo β 2 ). In caso di somministrazione prolungata la resistenza vascolare periferica torna alla norma. Diminuisce però se gli antagonisti con ISA residua o hanno azione vasodilatatrice. L effetto antipertensivo di questi farmaci sembra essere il risultato dei seguenti effetti: riduzione della gittata cardiaca ridotta liberazione di renina blocco dei recettori β2 neuronali che facilitano la liberazione di noradrenalina riduzione delle resistenze vascolari periferiche per alcuni antagonisti 4 FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE Fig Principali ipotesi sul meccanismo dell azione antipertensiva dei beta-bloccanti. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA 35

36 Gli antagonisti β adrenergici fanno diminuire la capacità di lavoro per azione sui recettori β 1 cardiaci e sui β 2 vasali nella muscolatura scheletrica. In pazienti affetti da angina pectoris aumenta la tolleranza allo sforzo per ridotto consumo di ossigeno del cuore. -Bronchi Gli antagonisti che bloccano i recettori β 2 sulla muscolatura liscia bronchiale possono produrre broncocostrizione. L effetto si osserva soprattutto in soggetti affetti da asma o da broncopneumopatia cronica ostruttiva -Effetti metabolici I farmaci che bloccano i recettori β 2 riducono la glicogenolisi e quindi la ripresa dalla ipoglicemia. Cautela in soggetti diabetici. Viene ridotta la produzione di acidi grassi insaturi. Aumentano i trigliceridi e VLDL, mentre diminuiscono le HDL dopo somministrazione di β bloccanti non selettivi. FARMACOCINETICA Antagonisti liofili come il propanololo presentano rispetto a quelli più idrofili (ad esempio il metoprololo): maggiore metabolismo epatico breve emivita bassa biodisponibilità alto legame farmaco-proteico attraversamento della BBB. 36

37 TOSSICITA Bradiaritmia (aumentato rischio per associazione con calcio antagonisti o glicosidi cardioattivi). Diminuita tolleranza all esercizio fisico Rischio di precipitare scompenso in soggetti con funzione cardiaca compromessa. Sensazione di freddo alle estremità. La sospensione brusca del β bloccante può causare attacchi di angina ed aritmie cardiache. Broncocostrizione (antagonisti non selettivi). Insonnia e depressione. Rischio di ipoglicemia in diabetici. USI TERAPEUTICI Trattamento dell ipertensione. Cardiomiopatia ipertrofica, malattia caratterizzata da alta pressione telediastolica e componente ostruttiva all efflusso del sangue Trattamento dell angina pectoris da sforzo, non in quella vasospastica Trattamento delle aritmie sopraventricolari e ventricolari Prevenzione secondaria dell infarto miocardico. Dopo infarto cardiaco acuto riducono rischio di successivo infarto e riducono mortalità Scompenso cardiaco: in anni recenti è emersa questa indicazione, apparentemente paradossa. Per questa indicazione però i dosaggi di β-bloccanti sono notevolmente più bassi che per altre indicazioni. L effetto sembra dovuto a ridotto consumo di ossigeno e protezione dagli effetti aritmogeni delle catecolamine. 37

38 Emicrania: propranololo e timololo sono approvati dall FDA per la prevenzione dell emicrania Ipertiroidismo e tireotossicosi: riducono i sintomi legati alla iperattività adrenergica Nel glaucoma riducono la secrezione di umor acqueo e ne facilitano il drenaggio. I β 1 selettivi sono da preferire decisamente in soggetti con broncospasmo, diabete, vasculopatie periferiche, iperlipidemia. 38

39 FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI -La Dopamina trova impiego nello shock cardiogeno in cui l insufficienza cardiaca è associata ad ipotensione e ridotta per fusione renale. -Antagonisti dei recettori dopaminergici sono usati come farmaci anti-parkinson e come antipsicotici -Antagonisti D2 sono usati come farmaci antiemetici Gli antagonisti dopaminergici sono oggetto di trattazione tra i farmaci del SNC. 39