ONORE AL MAESTRO VARESE 7-8 OTTOBRE 2011

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1 ONORE AL MAESTRO VARESE 7-8 OTTOBRE 2011 FORAME OVALE PERVIO E ICTUS PRESUNTO INNOCENTE diagnosi e terapia Andrea Bertolini U.O.C. Medicina 1 A.O. Ospedale di Circolo, Varese, Fondazione Macchi Università degli studi dell Insubria

2 TOAST Classification of Subtypes of Acute Ischemic Stroke 1) Aterosclerosi delle grandi arterie 2) Cardioembolismo (alto e medio rischio) 3) Occlusione delle piccole arterie (lacune) 4) Stroke ad eziologia rara (CADASIL, Moyamoya, m. di Fabry, malattie mitocondriali) 5) Stroke ad eziologia ignota o criptogenico ( due o più cause plausibili,valutazione incompleta, valutazione negativa)

3 TOAST Classification of High-and Medium-Risk of Cardioembolism Stroke Vol 24, N. 1 Jannuary 1993

4 6,5% 13,4% 29,3% TOAST classification atherosclerosis of large vessels cardioembolic small vessels occlusion stroke from other causes undetermined 26,2% 24,6%

5 Diagnosi di ictus cerebri cardioembolico Presenza di una fonte potenzialmente cardiaca in un paziente con un ictus cerebri non lacunare (Cerebral Embolism Task Force) Rende conto di circa il 20-25% di tutti gli ictus cerebri Di questi,la metà è causata da trombosi atriale sinistra secondaria a fibrillazione atriale E ritenuta una delle forme più prevenibili

6 CLASSIFICAZIONI EZIOLOGICHE DELL ICTUS CARDIOEMBOLICO LA CLASSIFICAZIONE SSS-TOAST EVIDENTE Presenza di fonti cardiache ad alto rischio di embolia cerebrale. PROBABILE 1- Evidenza di embolismo sistemico oppure 2- Presenza di infarti acuti multipli recenti nel territorio anteriore bilaterale o anteriore e posteriore, in assenza di stenosi occlusive o sub-occlusive dei grossi vasi; altre malattie che possono causare danni ischemici cerebrali multifocali come vasculiti e vasculopatie; non devono essere presenti disturbi dell emostasi o emodinamici. POSSIBILE 1- Presenza di condizioni cardiache con basso o incerto rischio primario di embolia cerebrale. 2- Prova evidente di embolismo cardioaortico in assenza di complete indagini diagnostiche per altri meccanismi

7 Lyketsos C, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick A, breitner J, DeKosky S Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Dementia and Mild Cognitive Impairment. Results from the cardiovascular health study. JAMA 2002, 15: pz età 44, ,21 con evento + FOP Distribution of Clinical presentation. SSS-TOAST Classification Clinical features and Classification of Acute Ischemic Events among PFO Carriers DeLodovici M.L., Carimati F., Coppola S., * Bertolini A.

8 Ictus cardioembolico riflessioni Definizione: episodio clinico chiaramente identificabile con lesione corrispondente alla RM/TC e con esclusione di tutte le altre cause Diagnosi differenziale e incertezze: La differenziazione radiologica tra quadri lacunari e quadri di microembolie multiple non è facile. Le lesioni da PFO sembrerebbero essere bilaterali, di piccole dimensioni e prevalentemente localizzate nella zona di confine tra sostanza bianca e grigia. Non esistono ancora criteri neuroradiologici univoci che consentano una diagnosi di certezza. Esiste inoltre il problema dei microinfarti cerebrali silenti o paucisintomatici,che meritano di volta in volta, una valutazione attenta del singolo paziente.

9 Trombo apicale sinistro In sede di infarto antero-apicale

10 Ateroma dell aorta toracica all ecocardiografia transesofagea

11 Potenziali fonti cardioemboliche all RM

12 ENDOCARDITE INFETTIVA

13 FIBRILLAZIONE ATRIALE

14 POTENZIALI FONTI EMBOLIGENE CARDIACHE Sulla base della maggiore o minore propensione a generare emboli Alto Rischio TROMBOSI ATRIALE Aritmie atriali Fibrillazione Atriale Flutter atriale Sick sinus syndrome Stenosi mitralica TROMBOSI ENDOVENTRICOLARE SINISTRA Infarto miocardico acuto recente (<4 settimane) Cardiomiopatie dilatative TUMORI CARDIACI Primitivi (mixoma, fibroelastoma) Metastasi VEGETAZIONI Infettive Non infettive (marantiche) PROTESI VALVOLARI ATEROMASIA AORTICA COMPLICATA Rischio Medio/Incerto ANOMALIE DEL SETTO INTERATRIALE PFO Difetto del setto interatriale Aneurisma del setto interatriale MALFORMAZIONI ARTERO-VENOSE POLMONARI ECOCONTRASTO SPONTANEO ( SMOKE ) PROLASSO VALVOLARE MITRALICO CON MIXOMATOSI CALCIFICAZIONI VALVOLARI Calcificazioni anulus mitralico Stenosi/sclerosi valvola Aortica Doufekias E et al. JACC 2008; 51:

15 Anatomia del FOP Il forame ovale è normalmente pervio nella circolazione fetale e generalmente si chiude alla nascita per fusione tra le 2 componenti del setto interatriale: septum primum e septum secundum. In alcuni individui può persistere una piccola comunicazione, conosciuta come forame ovale pervio (FOP). Secondo le casistiche autoptiche la prevalenza del FOP si aggira intorno al 15-35%. Studi in vivo basati sull ecocardiografia transeosafagea si allineano ai dati autoptici (24,3%) e non rilevano differenze in diversi gruppi etnici.

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17 Dimostrazione del FOP diverse metodiche a confronto TTE con contrasto è meno sensibile di TEE (50-60% vs 80-90%), con diversi dati di prevalenza (14,9% vs 24,3%). TCD mostra sensibilità di poco inferiore a TEE in alcune casistiche, sostanzialmente equivalente in altre. TEE è in ogni caso considerato il gold standard con sensibilità e specificità che toccano il 100% e il vantaggio della visualizzazione diretta del FOP e dello shunt, della possibilità di misurare la separazione tra septum primum e secundum, della visualizzazione delle vene polmonari e quindi della diagnostica differenziale tra FOP e shunt intrapolmonare (più difficile con TTE e non possibile con TCD).

18 Aneurisma del setto interatriale (ASA) ASA è una protrusione del setto interatriale in una delle due camere atriali; una protrusione di almeno mm con una base di almeno 15 mm è considerata diagnostica per ASA. La sua prevalenza nella popolazione è bassa (1-4%). Quando presente ASA è associato a FOP nel 60% dei casi. L ecocardiogramma transesofageo può identificare la sua presenza con elevata sensibilità.

19 DIA - OSTIUM I (10-15%) - SENO VENOSO (10-15%) -OSTIUM II (70-80%) OSTIUM II 7-10 % DEI VIZI CONGENITI 30% DEI VIZI CONGENITI DELL ADULTO

20 FOP, ASA e stroke possibili fattori associati 1 Sebbene gli studi prospettici sembrino non confermare l associazione messa in evidenza dagli studi caso-controllo, possono essere tratte alcune indicazioni sull esistenza di cofattori in grado di aumentare il rischio di stroke se asscociati a FOP. Tra questi le varianti anatomiche del FOP: le dimensioni del canale, il grado di shunt (inteso come numero di microbolle), la presenza di una valvola di Eustachio prominente (il residuo della valvola che dirige il sangue dalla vena cava inferiore alla fossa ovale), la presenza di una rete di Chiari (una serie di connessioni fibrose a rete tra la valvola di Eustachio ed altre strutture atriale destre). All esame transesofageo evidenza di un grosso trombo a carico della valvola d i E u s t a c h i o.

21 FOP, ASA e stroke possibili fattori associati 2 Fattori emodinamici: situazioni di aumentata pressione nelle camere destre può favorire in presenza di FOP uno shunt dx-sn (embolia polmonare, infarto dx, insufficienza tricuspidale ). TVP: può favorire il rischio di embolia paradossa; è stata evidenziata un aumentata prevalenza di TVP in pazienti con stroke criptogenico e FOP. Trombofilie: può rappresentare il substrato per la formazione di trombi ed embolie paradosse. In particolare è stata descritta l associazione tra la mutazione del fattore V di Leiden e la mutazione G20210A e ictus criptogenico FOP-correlato.

22 FOP

23 ASA + FOP

24 ASA + FOP

25 Piccolo DIA

26 DIA

27 Donna 49 anni DONNA, 49 ANNI Giunge all osservazione per TIA

28 Donna 70 anni,tia, plurime lesioni biemisferiche alla RM

29 Mi è parso di vedere un trombo

30 PFO Presente nel 25 % della popolazione sana senza variazioni L ASA si trova nel 1-4% degli individui sani Il PFO può essere trovato in più del 40% degli individui sotto i 55 anni dopo stroke ischemico

31 FOP, ASA e stroke studi caso-controllo L associazione tra FOP e ictus criptogenico è stata confermata in numerosi studi caso-controllo: i pazienti più giovani (<55 aa o < 40aa a seconda delle casistiche) colpiti da ictus presentano una prevalenza fino a 4-5 volte maggiore di FOP rispetto ai controlli sani. Recentemente uno studio basato su TEE ha confermato la importanza di tale eziologia anche nello coorti più anziane, dopo aggiustamento per tutti i consueti fattori di rischio per sindrome cerebrovascolare (NEJM 2007; 357: ). Sostanzialmente l associazione tra ictus cerebri e FOP sembra riguardare ogni fascia di età, anche se potrebbe essere più forte nei casi più precoci.

32 FOP, ASA e stroke studi prospettici SPARK study (TEE): FOP non indipendentemente associato a un aumentato rischio di stroke. NOMAS Study (contrast TTE): non aumento del rischio di stroke nei pazienti con FOP. Un o studio della Clinica Neurologica di Mùnchen, prospettico, dopo un follow-up medio di 4 anni disponibile per 639 pazienti con primo episodio ischemico, ha evidenziato un hazard ratio non significativo per recidiva di stroke nei pazienti con shunt dimostrato al TCD di 0.86 (CI ) (European Journal of Neurology 2010, 17: ).

33 Demographics Ischaemic strokes, age at event by sex 50% 40% patients percent 30% 20% 10% sex men women 0% age decade

34 Age and DVT Males Females Incidence Rate per 100, >79 Anderson FA, et al. Arch Intern Med. 1991;151:

35 DVT PE Arch Intern Med. 2004;164:

36 DVT PE Arch Intern Med. 2004;164:

37 Utilità del TEE in pazienti(dopo stroke)>45 anni Fukujima et al Arq Neuropsiquiatr 2005

38 L eco transesofageo di routine nell anziano con ictus ischemico cardioembolico Età media gruppo studio (491) 75.5 (66-95), gruppo di controllo (252) 76.3 (66-93) Vitbesky et al, ECHOCRDIOGRAPHY vol 22,No 9, 2005

39 Diagnosi ecocardiografica di potenziali fonti cardioemboliche in 775 pazienti con stroke ischemico distribuiti per età Wolber T. et al, J. Of Stroke and Cerebrovascular Disease, 2007

40 Un solo trial randomizzato: PICCS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study), un sottostudio del più grande WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) basato sulla metodica ecocardiografica transesofagea. FOP, ASA e stroke prevenzione delle recidive 630 pazienti sono stati sottoposti precocemente a TEE in seguito a stroke. In oltre 2 anni circa di follow up non sono state evidenziate differenze nelle recedive di eventi cerebrovascolari e morte in pazienti con e senza FOP (inoltre nessuna differenza relativa a dimensioni del FOP e presenza o meno di ASA). La terapia antitrombotica è pertanto egualmente efficace nella prevenzione dello stroke sia in pazienti con sia in pazienti senza FOP. Non disponibili dati relativi all efficacia relativa di Warfarin vs ASA (aspetto per cui lo studio non era disegnato) pertanto non è possibile evincere una raccomandazione a favore di uno dei 2 trattamenti.

41 PFO e stroke criptogenico nella popolazione anziana Eventi a 2 anni in pz > 65 anni Studio PICSS su 630 pz di cui 265 con stroke criptogenico Homma et all, Stroke, 2004

42 Antithrombotic Therapy for PFO-Associated Stroke The PICSS Sub-study of WARSS Group Stroke or Death (2 yrs) Warfarin (N = 97) 16.5% Aspirin (N = 106) 13.2% Nessuna differenza nel rischio di ricorrenza tra pazienti trattati con ASA vs TAO

43 PICSS recurrent stroke or death rate.3. Tong D C, Becker K J Stroke 2004;35: Copyright American Heart Association

44 Antithrombotic Therapy for PFO-Associated Stroke The PICSS Sub-study of WARSS Table 2. Two-Year Rates of Recurrent Stroke or Death in Patients With Different PFO Size From: Homma: Circulation, Volume 105(22).June 4, La ricorrenza di stroke non si correla alla presenza o dimensione del PFO

45 Confronto dei gruppi dello studio PICSS

46 FOP, ASA e stroke chiusura percutanea transcatetere Mediante accesso venoso femorale si introduce una guida dotata di disco ripiegato attraverso il FOP, e viene quindi rilasciato e tirato indietro contro il forame ovale. L intervento è completato dal rilascio attraverso la guida di un secondo disco sul versante destre del setto interatriale. La doppia antiaggregazione è raccomandata per i successivi 3 mesi, dopo cui la sola terapia con ASA deve essere proseguita per altri 3 mesi almeno. E inoltre raccomandata la profilassi antibiotica per almeno 6 mesi.

47 L altra faccia del ombrellino! Rischi periprocedurali (6%): sanguinamenti maggiori (1%)e embolizzazione dal device (1,7%) Eventi embolici a distanza (nello studio più numeroso,2001, l incidenza è stata del 4,3% ad un anno, Ma in un altro studio più ristretto, su 35 pazienti, 3 (8,6%) hanno presentato recidive ischemiche alla RM paucisintomatiche, dopo posizionamento. Nello studio randomizzato più ampio (267 pz), il trattamento con sola aspirina in presenza di PFO +/- ASA, ha visto una recidiva di TIA o stroke del 4,1%

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56 Complicanze periprocedurali in 8 pazienti (6.6%) Tachicardia in 4 Reazione allergica in 2 Stato settico in 1 Fibrillazione atriale cardiovertita farmacologicamente 1 Shunt residuo in 20 (16.5 %)

57 Commenti al registro FORI La chiusura del PFO sembrerebbe superiore alla terapia medica nel prevenire stroke ricorrenti A fronte, però, di complicanze periprocedurali Necessitano studi clinici randomizzati che confrontino la chiusura percutanea alla solo terapia medica

58 Ombrellini occludenti e non occludenti

59 Ombrellino non occludente

60 Ombrellino occludente, ma. Cortesia di Emilio Miglierina

61 Closure I Trial studio prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato volto a confrontare la chiusura del FOP + best medical therapy VS best medical therapy alone. STARFlex

62 Baseline Characteristics ITT STARFlex Medical P value N randomized Mean Age 46.3 (18-61) 45.7(18-61) Male 52.1% 51.5% White 89% 90% Index cryptogenic stroke 73% 71% Mod/substantial shunt* 58% (231/400) ASA > 10 mm* 38% (151/400) 51% (228/451) 35% (160/451) * modified ITT

63 2 Year Primary Endpoint ITT STARFlex n = 447 Composite 5.9% (n=25) Stroke 3.1% (n=12) TIA 3.3% (n=13) Medical n = % (n=30) 3.4% (n=13) 4.6% (n=17) Adjusted P value* *Adjusting performed using Cox Proportional Hazard Regression and adjusting for related patient characteristics including: age, atrial septal aneurysm, prior TIA/CVA, smoking, hypertension, hypercholesterolemia

64 Kaplan-Meier for Primary Endpoint ITT

65 Composite Primary Endpoint Baseline Shunt and Atrial Septal Aneurysm (TEE) STARFlex Medical P value N=400 N=451 Trace 7.0% 8.0% 0.75 shunt (n=8/114) (n=10/126) Moderate 5.3% 8.4% 0.31 shunt (n=7/132) (n=12/143) Substantial 3.6% 5.3% 0.62 shunt (n=3/84) (n=3/57) No atrial septal aneurysm 6.4% (n=15/236) 8.5% (n=20/236) 0.38 Atrial septal aneurysm 4.9% (n=7/142) 6.5% (n=9/139) 0.58

66 Adverse Events STARFlex N=402 Medical N=458 P value Major vascular complications* 3.2% (n =13) 0.0% <0.001 Atrial fibrillation 5.7% Major bleeding 2.6% (n= 14/23 periprocedural) (n=10) 0.7% (n=3) 1.1% (n=4) < Deaths (all non endpoint) 0.5% (n=2) 0.7% (n=3) ns Nervous system disorders 3.2% (n=12) 5.3% (n=20) 0.15 Any SAE 16.9% (n=68) 16.6% (n=76) ns *Perforation LA (1); hematoma >5cm at access site (4); vascular surgical repair (1); peripheral nerve injury (1); procedural related transfusion (3);retroperitoneal bleed (3)

67 CLOSURE I - Conclusioni Non è stata dimostrata la superiorità della chiusura con device (STARflex) del FOP: -nessun beneficio correlato alle dimensioni iniziali dello shunt; -nessun beneficio correlato alla presenza di ASA; -trend non significativo di superiorità del device VS tp medica nella prevenzione di TIA; -incidenza stroke a 2 anni essenzialmente identica. 3% di complicanze maggiori peri-procedurali. Maggiore incidenza di FA nel braccio di trattamento con device (5,7%, di cui il 60% periprocedurale).

68 Criteri per la chiusura del PFO Precedenti eventi ischemici cerebrali a probabile eziologia cardioembolica Età sotto i 60 anni in assenza di malattia aterosclerotica comprovata o più di un fattore di rischio cardiovascolare Esclusione di altre possibili fonti emboliche cardiache (fibrillazione atriale,endocarditi,protesi valvolari,tumori) o vascolari (stenosi carotidee,ateromi aortici,dissezioni carotidee o vertebrali) PFO con shunt spontaneo o inducibile destro-sinistro, in particolare in presenza di aneurisma del setto interatriale (ASA) Controindicazioni alla anticoagulazione PFO dimostrato in sub-acquei professionali F.A. Flashkampf, W.G. Daniel, Heart 2005

69 Ongoing trials RESPECT study: Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment

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72 Caratteristiche di un PFO ad alto rischio Fattori di tipo anatomico : Presenza di aneurisma del setto interatriale Ampio passaggio di microbolle (> 25 ) al TEE durante manovra di Valsalva Ampiezza del PFO > 4 mm Fattori clinici : Ictus durante/dopo Valsalva e/o lunga immobilità Ictus al risveglio in malattia delle apnee ostruttive Ictus in concomitanza di trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare

73 Reg Lazio 2010

74 Non sempre guardare significa vedere.

75 Grazie Professore!