Patologia tumorale benigna e maligna del collo uterino

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1 Patologia tumorale benigna e maligna del collo uterino Prof. Marco Torella Tumori del collo Tumori epiteliali benigni Polipi cervicali Tumori connettivali benigni Leiomioma Emoangioma cervicale Tumori epiteliali maligni Cervicocarcinoma Neoplasia intraepiteliale maligna (CIN) Carcinoma invasivo Tumori connettivali maligni Leiomiosarcoma Sarcoma Linfoma maligno 1

2 Polipi cervicali Neoformazioni benigne molto frequenti Originano dalla mucosa della portio, dalla ZT, dal canale cervicale Spesso associati a cervicite Maggiore incidenza fra 40 e 50 anni > incidenza nelle nullipare Etiopatogenesi: - flogosi croniche, - iperestrogenismo, - traumatismi Unici o multipli Sessili o peduncolati Colore roseo o rosso vinoso Superficie a volte ulcerata e sanguinante Polipo cervicale: istologia Stroma centrale lasso e vascolare Superficie ricoperta da epitelio cervicale cilindrico (solo in qualche area da epitelio squamoso) A seconda della prevalenza del tipo di tessuto riscontrato Polipo fibroso Polipo adenomatoso Polipo fibrovascolare Polipo granulomatoso Polipo flogistico Possibile degenerazione maligna Asportazione completa consigliabile! 2

3 Polipo cervicale: terapia Asportazione completa esame istologico - Resezione del peduncolo - Enucleazione formazione sessile - Torsione sull asse Associazione irregolarità mestruali o bleeding uterino anomalo Isteroscopia Cervicocarcinoma Tumore dell epitelio pavimentoso della portio Colpisce le donne dai 20 anni all età senile Massima incidenza fra 30 e 50 anni 3

4 Quarta neoplasia per frequenza nel sesso femminile Circa 3700 nuovi casi per anno in Italia La mortalità si è ridotta negli ultimi anni grazie ad una diagnosi più precoce (maggiore sensibilità delle donne, campagne di screening) Il carcinoma in situ presenta la massima incidenza in età giovanile (25-35 anni) Il carcinoma invasivo aumenta dopo i 35 anni con un picco massimo tra i 55 ed i 65 anni La donne bianche presentano una minore incidenza rispetto alle donne nere 4

5 IL TUMORE DELLA CERVICE UTERINA Ha origine a livello della giunzione squamocolonnare nel canale endocervicale o sulla portio o dall epitelio superficiale delle cripte endocervicali adiacenti In genere si sviluppa da un area di neoplasia intraepitelilale (CIN) Il processo di trasformazione da CIN a carcinoma invasivo è in genere lento (molti anni) Cervicocarcinoma Fattori di rischio Attività sessuale molto precoce Promiscuità sessuale Infezioni da HPV Vaginiti recidivanti Cerviciti croniche Leucoplachia Razza negra Lacerazioni da parto 5

6 : IPOTESI ETIOPATOGENETICHE HPV LEGAME DI PROTEINE TRASFORMANTI PRODOTTE DAL VIRUS (E6,E7) CON GENI ONCOSOPPRESSORI (p53, RB) Steroidi (Adenoca) Fumo di sigarette Modificazione risposta immune CIN Cervical intraepithelial neoplasia Forme invasive Blocco apoptosi No controllo ciclo cellulare INFEZIONE DA HPV ETIOLOGIA Agente etiologico : HUMAN PAPILLOMAVIRUS Nel tratto genitale si riscontrano più di 35 tipi di HPV High Risk Low Risk associati a quadri istologici di media o grave displasia fino al carcinoma 6-11 riscontrati in più del 90% delle lesioni benigne Attualmente 86 genotipi interamente sequenziati, cui si sono aggiunte 30 sequenze parziali Riscontro dell HPV nel 99,7% dei casi di cervicocarcinoma HPV 16 e 18 presenti nel 70% delle CIN3 e nel 50% dei carcinomi invasivi HPV 6 e 11 presenti in circa il 30% delle lesioni lievi-moderate 6

7 INFEZIONE DA HPV Patogenesi Inoculazione del virus attraverso soluzioni di continuità dell epitelio Sedi più frequenti d infezione sono quelle suscettibili ai microtraumi durante il rapporto sessuale Possibili fomiti: guanti chirurgici, pinze da biopsia, indumenti intimi, fumi generati da Laser CO2 L HPV penetra nello strato basale dell epitelio pavimentoso, il genoma virale raggiunge il nucleo della cellula dove si stabilisce in forma episomale Incubazione variabile da 3 settimane ad 8 mesi (in media 3 mesi) L infezione si trasmette anche da lesioni subcliniche Il 50% delle donne con infezione vulvare presenta infezione cervicale INFEZIONE CLINICA DA HPV CONDILOMA ACUMINATO : escrescenze vegetanti a superficie crestiforme, biancastre, singole o confluenti in masse a cavolfiore CONDILOMA PAPULARE : lesioni rotondeggianti cupoliformi, a superficie rugosa, isolate o confluenti a formare placche CONDILOMA PAPILLOMATOSO :lesioni sessili, singolee o multiple, papille confluenti in una larga base di impianto 7

8 HPV e patogenesi del cervicocarcinoma INFEZIONE HPV Infezione persistente HPV alto rischio / progressione Epitelio normale attivazione protooncogeni perdita dei geni soppressori attività telomerasica Clearance HPV lesioni CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivo (20%) + 13 anni Non lesioni (>80%) La scomparsa dell HPV e la regressione del CIN dipendono da: -grado CIN -stato immunitario -caratteristiche HPV Cancro pre-invasivo Cervicocarcinoma Distinzione clinico-prognostica Cancro invasivo Epitelio Lamina basale Stroma Tumore confinato all epitelio (No superamento della lamina basale) Tumore che invade lo stroma 8

9 Cervicocarcinoma: forma preinvasiva CIN: cervical intraepithelial neoplasia CIN1 Displasia lieve CIN2 Displasia moderata CIN3 Displasia grave Cervicocarcinoma Forma preinvasiva Classificazione sec. sistema Bethesda Introduzione definizione di SIL (squamous intraepithelial lesion) CIN1 low(l)sil (coilocitosi) CIN2 CIN3 High(H)SIL (Carcinoma in situ) 9

10 Cervicocarcinoma Aspetti macroscopici a) Forma vegetante o esofitica b) Forma nodulare endofitica c) Forma ulcerativa eso-endofitica CERVICOCARCINOMA ISTOLOGIA CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE (90%): - a grandi cellule cheratinizzanti - a grandi cellule non cheratinizzanti - a piccole cellule non cheratinizzanti - verrucoso ADENOCARCINOMA (5-10%): - a cellule endocervicali - endometrioide - sieroso - mucinoso (di tipo intestinale) - a cellule chiare (paramesonefrico) - a cellule chiare (mesonefrico) CARCINOMI MISTI: - adenosquamosi - muco-epidermoidali - a cellule vitree - adenocistico CARCINOIDI CARCINOMI NEUROENDOCRINI MELANOMI MALIGNI LINFOMI 10

11 MODALITA DI DIFFUSIONE La diffusione locale avviene per continuità o contiguità (canale cervicale, corpo uterino, fornici vaginali); La diffusione a distanza si verifica per via linfatica (l. iliaci est., otturatori, ipogastrici, iliaci comuni e successivamente paraortici e paracavali) e per via ematica (in genere tardiva, interessa polmoni, pleura e scheletro) Cervicocarcinoma Sintomatologia Fase iniziale Asintomatica Leucorrea Piccole perdite ematiche Dolore Fase avanzata Pollachiuria Ematuria Stipsi alternata a diarrea Rettorragia Tenesmo 11

12 Cervicocarcinoma Diagnosi Pap-test (esame citologico) Colposcopia (test di Schiller) Endocervicoscopia (microcolpoisteroscopia) Biopsia cervicale (esame istologico) DIAGNOSI E STADIAZIONE VISITA GINECOLOGICA COLPOSCOPIA CON BIOPSIA MIRATA RX TORACE TAC, RMN SCINTIGRAFIA OSSEA, ESAMI ENDOSCOPICI (CISTOSCOPIA, RETTOSCOPIA: NEI CASI SOSPETTI) 12

13 Cervicocarcinoma STADIAZIONE Stadio 0 Ca intraepiteliale Stadio 1 Invasione dello stroma (microcarcinoma) Stadio 2 Infiltrazione dei fornici vaginali e dei parametri Stadio 3 Invasione massiva per via linfatica dei connettivi pelvici Stadio 4 Invasione organi pelvici, vescica e retto 0 Carcinoma in situ I Carcinoma limitato alla cervica FIGO IA IA1 IA2 IB IB1 IB2 II IIA IIB III Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamente Invasione stromale <3mm ed estensione orizzontale<7 mm Invasione stromale >3mm<5 mm ed estensione orizzontale<7 mm Lesioni clinicamente visibili confinate alla cervice o lesioni microscopiche > IA2 <4 cm >4 cm Carcinoma esteso oltre la cervice, ma non fino alla parete pelvica o al terzo inf vagina Senza infiltrazione del parametrio Con infiltrazione del parametrio Tumore esteso alla parete pelvica e/o al terzo inferiore della vagina IIIA Estensione al terzo inferiore della vagina,senza estensione alla parete pelvica IIIB Estensione alla parete pelvica IVA IVB Tumore infiltrante la mucosa della vescica, retto e/o esteso fuori la pelvi Metastasi a distanza 13

14 GRADING G1: tumore squamoso ben differenziato G2: tumore squamoso moderatamente differenziato G3: Tumore squamoso scarsamente differenziato PROGNOSI STADIO INTERESSAMENTO LINFONODI PELVICI E PARAORTICI VOLUME TUMORALE (>4 cm) GRADO TIPO ISTOLOGICO DIFFUSIONE LINFATICA E VASCOLARE 14

15 TERAPIA IN BASE ALLO STADIO CIN 1 e talune CIN 2: controlli periodici ogni 4-6 mesi (possibilità di regressione); in caso di persistenza escissione con ansa diatermica CIN3 e STADI Ia1-Ia2 (carcinoma microinvasivo): escissione radicale (conizzazione con bisturi, ansa diatermica o laser a CO 2 ), isterectomia (la scelta dipende dall età, dal desiderio riproduttivo e/o di conservare l utero) STADI Ib-IV (carcinoma francamente invasivo): -Stadi dal Ib al IIa: chirurgia demolitiva (isterectomia radicale) ± radioterapia ± chemioterapia -Stadi dal IIb al IV: radioterapia ± chemioterapia CONIZZAZIONE DEL COLLO UTERINO A A: schema della tecnica B C D B: cono corto nel caso di donna in età riproduttiva e lesione solo esocervicale molto estesa C: cono lungo nel caso di donna in postmenopausa o di lesione endocervicale D: conizzazione incompleta: margini di resezione interessati da neoplasia residua 15

16 OPZIONI CHIRURGIA DEMOLITIVA - Isterectomia radicale per via addominale sec. Wertheim- Meigs: asportazione di utero, parte della vagina, parametri, paracolpi, linf. pelvici (±linf. paraortici e paracavali) - Isterectomia radicale per via vaginale sec. Schauta- Amreich - Eviscerazione pelvica anteriore posteriore totale RADIOTERAPIA - ESTERNA O TRANS-CUTANEA: acceleratore lineare e betatrone - INTRACAVITARIA O BRACHITERAPIA O CURIETERAPIA: applicatori endouterini-vaginali caricati con 137 Cs, 192 Ir e 60 Co) CHEMIOTERAPIA Cisplatino Vincristina Bleomicina Adriamicina 16

17 FOLLOW-UP I controlli clinico-strumentali devono essere effettuati ogni 3-4 mesi per i primi due anni, ogni 6 mesi dal terzo al quinto anno e poi ogni anno fino al decimo-dodicesimo anno PREVENZIONE PAP TEST ANNUALE DALL ETA DI 18 ANNI O DOPO INIZIO DELL ATTIVITA SESSUALE (Linee guide American Cancer Society) 17

18 Possibilità di vaccinazione EFFICACY OF A BIVALENT L1 VIRUS-LIKE PARTICLE VACCINE IN PREVENTION OF INFECTION WITH HUMAN PAPILLOMAVIRUS TYPES 16 AND 18 IN YOUNG WOMEN: A RANDOMISED CONTROLLED TRIAL. Harper DH et al. Lancet 2004; 364: Gardasil: vaccino quadrivalente anti HPV tipi 6, 11, 16 e 18 L Advisory Committee on Immunization Practices del CDC ha raccomandato la vaccinazione di routine di tutte le pre-adolescenti di anni di età prima dell'inizio dell'attivita' sessuale 18