Ipoparatiroidismo. Ipotiroidismo 11% 16% Diabete Mellito 41% Bassa Statura 56% Ipogonadismo 90% Osteoporosi/Osteopenia.

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1 Ruolo dell ormone della crescita nelle sindromi talassemiche Massimo Scacchi Università degli Studi di Milano Istituto Auxologico Italiano, Milano

2 COMPLICANZE ENDOCRINE nella TALASSEMIA Ipoparatiroidismo 5% Ipotiroidismo 11% Diabete Mellito IGT 16% Bassa Statura 41% Ipogonadismo 56% Osteoporosi/Osteopenia 90% Prevalenza % Casistica personale

3 TALASSEMIA Complicanze Endocrine IPOTIROIDISMO CONCLAMATO (12%) SUBCLINICO (4%) IPOPARATIROIDISMO (5-10%) OSTEOPOROSI (51%) OSTEOPENIA (45%) IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO (50%) RITARDATO o ASSENTE SVILUPPO PUBERALE (40.5%) BASSA STATURA (30.8%) IPOSURRENALISMO RIDOTTA TOLLERANZA GLUCIDICA (6.9%) DIABETE MELLITO (3.2%) (De Sanctis et al 2004, Jensen 1998)

4 ANEMIA EZIOPATOGENESI DELL IPOSTATURISMO. 1 SOVRACCARICO MARZIALE TOSSICITA DA FARMACI FERROCHELANTI CARENZA DI ZINCO, RAME, ACIDO FOLICO, CALCIO ESPANSIONE MIDOLLARE EPATOPATIA CRONICA CARDIOMIOPATIA IPOTIROIDISMO DIABETE MELLITO PUBERTA RITARDATA OSTEOPATIA ALTERAZIONI dell asse GH-IGF-I

5 EZIOPATOGENESI DELLA BASSA STATURA. 2 IPOGONADISMO: spurt puberale ridotto o assente soprattutto nei pazienti con maggiori valori di ferritina; picco di velocità di crescita durante la pubertà sotto il 10 percentile nel 68% dei pazienti con ridotti valori di emoglobina pre-trasfusionale e con tardiva introduzione di trattamento ferrochelante (De Sanctis et al,1994) De Sanctis, Horm Res 2002; 58 (suppl1):

6 EZIOPATOGENESI DELLA BASSA STATURA. 3 ALTERAZIONI dell ASSE GH-IGF-I: I: Disfunzione neurosecretoria di GH (Shehadeh et al, 1990) Ridotta azione del GH per la presenza di isoforme bioinattive (Roth et al, 1997) Ridotta sensibilità periferica al GH verosimilmente correlata ad alterazioni post-recettoriali (Low, 1998) che contribuiscono alla genesi dell iposomatomedinemia presente nella maggioranza dei soggetti talassemici Deficit di GH classico (prevalenza 8-50% dei pazienti in età pediatrica (De Sanctis et al, 2002; Oerter et al, 1993; Grundy et al, 1994)

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8 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Risposta del GH all'ipoglicemia insulinica (0,1 UI/kg) GH (pm ol/l) tempo (min) Soggetti Normali Pazienti Talassemici GH (ng/m l) Danesi et al, J Endocrinol Invest, 1992; 15: Risposta del GH all'ipoglicemia insulinica (0,1 UI/kg) tempo (min) Soggetti Normali Pazienti Talassemici Katzos et al, Eur J Ped, 1995; 154:

9 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Risposta del GH al test di stimolo con Clonidina (0,15 mg/m 2 ) GH (ng/ml) tempo (min) Soggetti Normali Pazienti Talassemici Katzos et al, Eur J Ped, 1995; 154:

10 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Risposta del GH a test di stimolo con GHRH (1 mcg/kg) Risposta del GH a test di stimolo con GHRH (1 mcg/kg) GH (ng/ml) Soggetti Normali GH (ng/ml) Soggetti Normali Pazienti Talassemici Pazienti Talassemici tempo (min) tempo (min) Pintor et al, JCE & M, 1986; 62(2): Risposta del GH a test di stimolo con GHRH (0,5 mcg/kg) Leger et al, JCE & M, 1989; 69(2): GH (pmol/l) tempo (min) Soggetti Normali Pazienti Talassemici Danesi et al, J Endocrinol Invest, 1992; 15:

11 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Paziente 1 GH (pmol/l) Risposta del GH in tre pazienti con GHD di verosimile origine ipotalamica Paziente 2 GH (pmol/l) GHRH Paziente 3 GH (pmol/l) ITT Tempo (min) Danesi et al, J Endocrinol Invest, 1992; 15:

12 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Scacchi et al, Clin Endocrinol, 1991; 35:

13 DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Scacchi et al, Clin Endocrinol, 1991; 35:

14 RISPOSTA al TRATTAMENTO con GH biosintetico nel DEFICIT di GH in ETA PEDIATRICA Low, Indian J Pediatr, 2005; 72 (2):

15 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI SCOPO dello STUDIO: ADULTI valutare la prevalenza di GHD in un ampia popolazione di pazienti talassemici adulti CASISTICA: 75 pazienti (59 con β-talassemia major, 16 con talassemia intermedia, 46 femmine, 29 maschi), età media 31.6 anni; BMI medio 22 kg/m 2 METODI: test di stimolo con GHRH + arginina per GH; determinazione dei valori plasmatici di ferritina e IGF-I

16 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI RISULTATI Prevalenza di GHD 20% GHD severo 16% GHD parziale 64% Normale secrezione somatotropinica

17 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI non significative differenze nella prevalenza di GHD tra pazienti affetti da talassemia major e intermedia differenza di ferritinemia tra talassemia major e intermedia ai limiti della significatività (p = 0,056) correlazione negativa tra picco di GH in risposta al test di stimolo e ferritinemia solo nel GHD parziale (p<0,05) differenza significativa di ferritinemia solo tra pazienti con normale riserva somatotropinica e affetti da GHD parziale

18 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI Correlation between IGF-I I SDS and GH peaks I IGF-I I SDS r r = 0.22, p< GH peak (µg/l) IGF-I I SDS Correlation between IGF-I I SDS and pseudocholinesterase r = 0.48, p < Pseudocholinesterase (U/l)

19 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI Correlazione fra picco di GH ed età Picc co GH (µg/l) Età Y = * X; R^2 =.127 Correlazione fra IGF-I I ed età IGF-I %limite inferiore di normalità Età Y = * X; R^2 =.187

20 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI Paziente FP Peggioramento della risposta del GH allo stimolo con GHRH + arginina con il progredire dell età GH (mcg/l) Tempo (min) età 25 anni età 27 anni GH (mcg/l) Paziente FC età 30 anni età 32 anni Tempo (min)

21 DEFICIT di GH neitalassemici ADULTI Distribuzione dell'igf-i, I, ridotta o normale, nei diversi gruppi di pazienti % Normale secrezione di GH GHD GHD severo parziale IGF-I I normale IGF-I I ridotta % Concentrazioni sieriche medie di IGF-I 91.8 ±7.22 Normale secrezione di GH p<0, ±12.01 GHD parziale 58.7 ±9.50 GHD severo

22 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI La prevalenza di GHD, severo o parziale, risulta francamente elevata nella popolazione degli adulti talassemici. Stante la correlazione positiva fra IGF-I I e picco di GH, quest ultimo sembra mantenere un ruolo nel controllo della produzione somatomedinica in questi pazienti. Tale ipotesi è confortata dall osservazione di valori di IGF-I I inferiori nei soggetti con GHD severo rispetto ai normosecretori. Nel % dei pazienti con un GHD di qualunque grado IGF-I I è normale. Viceversa, in quasi 3/4 dei normosecretori è ridotto. Nel primo caso, la situazione ricalca quanto osservato nel GHD dell adulto non talassemico. Nel secondo, è lecito ipotizzare che altri fattori, diversi dal classico GHD (danno epatico, ridotta sensibilità al GH stesso), contribuiscano all iposomatomedinemia.

23 DEFICIT di GH neitalassemici ADULTI Il sovraccarico marziale può contribuire alla genesi del GHD: nella nostra esperienza una correlazione negativa fra ferritinemia e picco di GH esiste nel solo sottogruppo di pazienti con GHD parziale. Questi ultimi presentano in effetti una ferritinemia significativamente superiore a quella dei talassemici normosecretori Quali che siano i fattori in gioco, la loro prolungata persistenza sembra determinante nell entità dei deficit somatotropinico e somatomedinico, data la significativa correlazione tra tali parametri e l età dei pazienti. In considerazione delle conseguenze cliniche della nota sindrome da GHD dell adulto la talassemia in età adulta va annoverata fra le patologie in cui appare mandatoria la valutazione dell asse GH - IGF-I

24 Severe GHD after a single test: 20% Severe GHD after two tests: 8%

25 Correlation with GH peak after GHRH + arginine (liver biopsy)

26 Severe GHD after glucagon test: 54.5%

27 Retesting di pazienti talassemici adulti 2nd GHRH + arginine test 20% 40% 40% 1st GHRH + arginine test 13.3% 2nd GHRH + arginine test 19.6% 21.6% 58.8% 26.7% 60% 27.2% 36.4% 36.4% 94th Annual Meeting of the Endocrine Society, Houston, June

28 DEFICIT di GH nei TALASSEMICI ADULTI La terapia sostitutiva con GH potrebbe assumere nei pazienti talassemici adulti valenze peculiari rispetto ai GHD adulti non talassemici, in considerazione del possibile effetto positivo su: OSSO CARDIOPATIA QUALITA DI VITA FABBISOGNO TRASFUSIONALE METABOLISMO INTERMEDIO

29 Femoral T- score RUOLO dell ASSE SOMATOTROPO nell OSTEOPOROSI della TALASSEMIA Correlation between femoral T-score and GH peak r = 0.38, p < GH peak (mcg/l) Femoral T-score Correlation between femoral T-score and IGF-I I SDS r = 0.39, p < IGF-I I SDS Femora al T-score Correlation between femoral T-score and age (r = , p < 0.05) Age

30 RUOLO dell ASSE SOMATOTROPO nell OSTEOPOROSI della TALASSEMIA Mean femoral T-score according to GH IGF-I I secretory status NS ± ± 0.15 Low IGF-I p< ± ± 0.12 Normal GH secretion Mean femoral T-score Mean femoral T-score in hypogonadal and eugonadal patients ± 0.15 Hypogonadal on sex steroids p< ± 0.16 Eugonadal Mean femoral T-score 0. 5

31 Compartimento periferico dell asse GH-IGF-I in 139 pazienti adulti talassemici IGF-I inferiore alla norma nell 86.7% dei soggetti in nessun paziente IGF-II ridotto

32 Osteoporosi femorale nel 58.1% e lombare nel 54.3% dei pazienti. Deficit severo di GH nel 27.9% dei soggetti. Correlazioni positive tra IGF-I circolante e markers del turnover osseo

33 Assenza di correlazioni tra IGF-II circolanti e marker del turnover osseo

34 Correlazione positiva tra picco di GH e T-score femorale (ma non lombare) p < 0.05 Assenza di correlazione tra picco di GH e markers del turnover osseo. Correlazionepositivatrapicco di GH e IGF-I. Correlazione negativa tra età ed entrambe le IGF.

35 Mancata correlazione tra IGFs e T-scores

36 CONCLUSIONI Si conferma una elevata prevalenza di osteoporosi e di deficit di GH/IGF-I nei talassemici adulti. Lo stato secretorio somatotropinico mantiene un ruolo determinante nel controllo della produzione epatica di IGF-I in tale condizione clinica. Al contrario si conferma la sostanziale indipendenza della sintesi epatica di IGF-II dal GH. IGF-I circolante, ma non IGF-II, risulta influenzare il turnover osseo nella talassemia. Si conferma l influenza dello stato secretorio somatotropinico sulla mineralizzazione femorale nel paziente talassemico, con un effetto verosimilmente mediato dall IGF-I locale piuttosto che dalle IGF circolanti. 18

37 Scompenso cardiaco cronico: meta-analisi dell efficacia del trattamento con ormone della crescita biosintetico Le Corvoisier et al., J Clin Endocrinol Metab 2007

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39 RINGRAZIAMENTI Ospedale San Luca IRCCS, Istituto Auxologico Italiano, Milano Francesco Cavagnini Leila Danesi Agnese Cattaneo Raffaella Radin Giovanna Sciortino Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano Maria Domenica Cappellini Laura Zanaboni Elena Cassinerio Clinica Pediatrica II, Fondazione Policlinico Mangiagalli Regina Elena, Milano Emanuela D Angelo Nadia Mirra UOC Medicina Trasfusionale, AO San Giovanni di Dio, Agrigento Crocetta Argento