PERCHE E COSI IMPORTANTE SEGNALARE GLI EFFETTI AVVERSI

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1 PILLOLE DI FARMACOVIGILANZA Newsletter a cura di Azienda Ospedaliera Nazionale SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo Numero 5/2015 Aprile 2015 PERCHE E COSI IMPORTANTE SEGNALARE GLI EFFETTI AVVERSI La nuova normativa di Farmacovigilanza ha come primo interesse la tutela del benessere del paziente e questo avviene soprattutto attraverso la segnalazione delle reazioni avverse. Attraverso le segnalazioni si ricevono importanti informazioni sul profilo di sicurezza del prodotto che vengono inserite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e nel foglietto illustrativo. I foglietti illustrativi aggiornati permettono al paziente un uso più consapevole del farmaco Gli RCP aggiornati permettono al medico una prescrizione più appropriata, al fine di massimizzare i benefici e minimizzare i rischi. I medici e gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare tempestivamente le sospette reazioni avverse SERIE e NON SERIE di cui vengono a conoscenza nell ambito della propria attività. La segnalazione avviene attraverso la compilazione della scheda cartacea ed elettronica. Una volta compilate vanno inviate al Responsabile di Farmacovigilanza che verifica la congruità dei dati e provvede all inserimento nelle Rete di Farmacovigilanza. Effetto nocivo e non voluto conseguente all uso di un medicinale In ottemperanza alla nuova normativa di Farmacovigilanza con tale definizione, che è indipendente dal tipo di uso di un medicinale, sono state oggetto di segnalazioni le reazioni avverse derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso, uso improprio, sovradosaggio, uso off-label ed esposizione professionale. Inoltre sono state oggetto di segnalazioni ADR provenienti da farmaci per uso compassionevole, farmaci sottoposti a monitoraggio AIFA e monitoraggio addizionale e ADR osservate in studi osservazionali. 1

2 In questo numero Aprile 2015: Rassicurante il profilo di sicurezza del ferro Il fenomeno sommerso dell uso di alte dosi di benzodiazepine RASSICURANTE IL PROFILO DI SICUREZZA DEL FERRO Principio attivo: Preparati a base di ferro Reazione: reazione avversa Un revisione sistematica condotta da ricercatori israeliani ridimensiona l impatto delle reazioni avverse dopo somministrazione di ferro per via endovenosa. Sono stati presi in considerazione 103 studi pubblicati tra il 1965 e il 2013 che avevano coinvolto sia pazienti trattati con ferro ( per via endovenosa, per bocca, 155 per via intramuscolare) sia pazienti di controllo (1.329 con terapie diverse dal ferro e con placebo). Gli autori segnalano una notevole eterogeneità nelle caratteristiche delle popolazioni studiate e nelle formulazioni di ferro utilizzate, dati questi che rendono più difficile trarre delle conclusioni certe. L analisi si è concentrata in primo luogo sulla determinazione degli eventi avversi gravi (per definizione un evento che ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina incapacità o invalidità gravi o prolungate, o determina un anomalia congenita o un difetto alla nascita) e secondariamente sulla mortalità per tutte le cause e gli eventi avversi nel loro insieme. Anzitutto non c'è stato un aumento del rischio di eventi avversi gravi con il ferro endovena (rischio relativo 1,04, limiti di confidenza al 95% da 0,93 a 1,17). Emerge invece con il ferro per via endovenosa un aumento del rischio di reazioni infusionali gravi (rischio relativo 2,47, limiti di confidenza al 95% da 1,43 a 4,28) Non è aumentato il rischio di infezioni (rischio relativo 1,17, limiti di confidenza al 95% da 0,83 a 1,65), un effetto negativo temuto per la possibile supplementazione di ferro ad agenti patogeni. Si è inoltre osservata una riduzione degli eventi avversi gastrointestinali (rischio relativo 0,55, limiti di confidenza al 95% da 0,51 a 0,61) anche perché questo è più tipicamente associato all assunzione per bocca. L analisi per sottogruppi in base alle indicazioni all impiego per patologia rileva una riduzione del rischio di eventi avversi gravi quando il ferro veniva utilizzato nei pazienti con scompenso cardiaco (rischio relativo 0,45, limiti di confidenza al 95% da 0,29 a 0,7) e un aumento quando impiegato nell ambito dell ostetricia-ginecologia 2

3 (rischio relativo 2,00, limiti di confidenza al 95% da 1,15 a 3,62). Dal punto di vista pratico, questi risultati suggeriscono che il ferro per via endovenosa, che resta comunque la modalità di somministrazione più efficace per ripristinare il patrimonio di questo oligoelemento nell organismo, è nell insieme sicuro (secondo gli autori più della trasfusione). La maggiore cautela riguarda la possibilità di importanti reazioni infusionali. E verosimile che le nuove formulazioni garantiscano un miglior profilo rischi-benefici, ma questo aspetto va ulteriormente valutato. Tomer A, Amir B, et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc 2015;90: IL FENOMENO SOMMERSO DELL USO DI ALTE DOSI DI BENZODIAZEPINE Focus Farmacovigilanza 2015;86(1):3 La terapia con benzodiazepine ad alte dosi va sconsigliata. La sospensione da eseguire in ospedale richiede sempre molta cautela per i possibili gravi sintomi d astinenza Le benzodiazepine sono da più di 50 anni dei veri best seller. La chiave del loro successo duraturo è riconducibile non solo alla maneggevolezza e alla diffusa prescrizione, ma anche alla loro potenzialità di indurre dipendenza e tolleranza, motivo per cui il loro uso è raccomandato per un tempo molto limitato. Tali raccomandazioni sono però state largamente disattese dai medici pratici, dagli enti di controllo governativi e, non va dimenticato, dai pazienti stessi. Non è facile ignorare i rapidi benefici che tali farmaci apportano a condizioni molto diffuse come ansia e insonnia con effetti avversi limitati. Una delle chiavi per comprendere l enorme diffusione delle benzodiazepine sta nella loro sostanziale assenza di tossicità acuta (salvo i casi di sovradosaggio). Contemporaneamente, però, l uso cronico spesso comporta numerosi effetti avversi rilevanti tra cui deterioramento cognitivo, rischio di incidenti stradali e di cadute, dipendenza. Uno degli ostacoli alla corretta comprensione del problema della dipendenza dalle benzodiazepine è stata la tacita accettazione, da parte di medici e pazienti, dell uso a lungo termine di tali farmaci, fenomeno che coinvolge tra il 2 e il 7,5 % della popolazione dei paesi ad alto sviluppo economico. Inoltre è stata sottovalutata la situazione di quanti stabilmente usano alte dosi di benzodiazepine, fenomeno conosciuto ma sbrigativamente relegato al mondo marginale dei disturbi psichiatrici maggiori e dei tossicodipendenti. Questa visione è limitativa. La tolleranza, nel caso delle benzodiazepine, ha alcune caratteristiche peculiari rispetto ad altri farmaci d abuso. La tossicità molto bassa delle benzodiazepine (diversa dagli oppiacei o dall alcol) e la capacità di indurre tolleranza possono infatti portare a un sovradosaggio a volte davvero sorprendente. Per motivi non ancora chiariti (genetici? legati a determinati tipi di benzodiazepine?) esiste una quota significativa di utilizzatori di alte dosi di benzodiazepine monodipendenti che sviluppa tolleranza ma che non presenta disturbi psichiatrici maggiori. La ricerca epidemiologica ha sostanzialmente trascurato gli utilizzatori di alte dosi di benzodiazepine. A oggi sono pochi gli studi che hanno valutato la qualità di vita in coloro che assumono benzodiazepine a lungo termine e ancor meno negli utilizzatori di alte dosi nella popolazione generale, nonostante le dimensioni significative del fenomeno. Dai pochi dati esistenti, un uso superiore alle dosi massime 3

4 consentite riguarda l 1,6% della popolazione svizzera, paese dove è molto più difficile ottenere una benzodiazepina senza ricetta rispetto all Italia. Questi dati applicati alla popolazione italiana farebbero presumere che siano coinvolte, con intensità e gravità diverse, alcune centinaia di migliaia di italiani. Una quota rilevante di questi farmaci sfugge inoltre alla prescrizione medica, trovando nella concessione senza regolare ricetta la propria fonte di approvvigionamento. La mancata focalizzazione della dipendenza da benzodiazepine ha portato a indicare la pratica di scalare gradualmente le benzodiazepine come unico sistema per la sospensione. Generalmente la diminuzione lenta, se correttamente applicata, funziona negli utilizzatori a lungo termine, molto meno nel caso degli utilizzatori di alte dosi. In altre parole, se il decalage per i dipendenti da dosi terapeutiche è lungo e piuttosto impegnativo, diviene quasi impossibile negli utilizzatori di alte dosi. Il problema è rilevante perché l astinenza nei pazienti che prendevano alte dosi di benzodiazepine è un fenomeno molto mal tollerato e rischioso per la salute, con disturbi a livello della sfera ansiosa e del sensorio. In alcuni casi possono verificarsi eventi maggiori come crisi epilettiche, potenzialmente (in via diretta o indiretta) letali. Per gli utilizzatori di alte dosi di benzodiazepine dovrebbe imporsi un ricovero ospedaliero per gestire la sospensione della terapia. L impostazione tradizionale prevede in questi casi, generalmente, una sostituzione con benzodiazepine a lunga emivita a dosi decrescenti, ma tale procedura è gravata da alti costi per la lunghezza dei ricoveri e da un alta percentuale di abbandoni e di ricadute. E questo l ambito dove trova indicazione l uso del flumazenil in infusione lenta. Il flumazenil, somministrato per via parenterale rapida, viene usato in tutto il mondo per trattare l overdose da benzodiazepine. E considerato infatti un antagonista delle benzodiazepine. Dati sperimentali hanno però provato che se il flumazenil viene somministrato lentamente e in modo prolungato a pazienti tolleranti alle benzodiazepine, la sua azione è di agonismo parziale sui recettori delle benzodiazepine, riducendo in modo significativo sintomi e segni dell astinenza da sospensione. Quando utilizzato nella disintossicazione da benzodiazepine in pazienti tolleranti, il flumazenil ha mostrato le seguenti azioni farmacologiche: rapida attenuazione dei sintomi e segni di astinenza; rapida normalizzazione e up-regulation dei recettori delle benzodiazepine; riduzione del craving (desiderio insaziabile); limitati tassi di ricaduta. Dalle prime esperienze negli anni ottanta su piccole serie di pazienti a oggi sono stati pochi i lavori in letteratura e ancor meno i centri che hanno praticato la disintossicazione con flumazenil. La disintossicazione con infusione lenta di flumazenil stenta a divenire una good practice, forse per la carenza di letteratura o per disinteresse del mondo accademico, nonostante che la dipendenza da benzodiazepine sia la più tipica forma di dipendenza iatrogena. Inoltre l industria farmaceutica non ha alcun interesse ad approfondire questi problemi legati alle benzodiazepine: queste vecchie molecole sono infatti ancora tra i farmaci più venduti al mondo. Bibliografia: Addiction 2011;106: CDI Int Clin Psychopharmacol 2007;22: Br J Clin Pharmacol 2014;77: CDI 4

5 Per concludere... Il significativo risultato raggiunto nella nostra struttura in merito alla numerosità e qualità del dato delle reazioni avverse nei primi dieci mesi dell anno corrente 2014 dipende dalla spinta data dai progetti di Farmacovigilanza attiva finanziati da AIFA e coordinati dalla Regione, ma anche grazie alla sensibilizzazione continua degli operatori sanitari da parte di chi opera nel settore, al fine di stimolare la comunicazione delle reazioni avverse di cui sono venuti a conoscenza. Tuttavia affinchè la crescita e la diffusione della cultura della farmacovigilanza diventi parte integrante delle attività sanitarie è necessario una continua attività di formazione/informazione degli operatori sanitari. Newsletter a cura della S.C. Farmacia Redazione a cura di: Dott.ssa Caravaggio E., Dott.ssa Cammarata R. Per contattarci : farmacia@ospedale.al.it 5