Le patologie cardiovascolari rappresentano la principale

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1 con il patrocinio di edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Nuove opzioni terapeutiche per la gestione dell'iperlipidemia Revisore: Professor Stefano Bellosta, Docente di Farmacologia, Lab. Farmacologia cellulare dell'arteriosclerosi, Dip. di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano Autore: Patricia Rozek Wigle, PharmD, BCPS, Assistant Professor of Pharmacy Practice, University of Cincinnati College of Pharmacy, Cincinnati, Ohio In caso di mancato recapito inviare a CMP di VERONA per la restituzione al mittente previo pagamento resi. Le patologie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte in Italia. Secondo i più recenti dati epidemiologici forniti nell'ambito del progetto Cuore, coordinato dall'istituto Superiore di Sanità, esse sono responsabili del 44% di tutti i decessi. La prevalenza di cittadini affetti da invalidità cardiovascolare è pari al 4,4 per mille (dati ISTAT) ed il 23,5% della spesa farmaceutica italiana è destinata a farmaci per il sistema cardiovascolare (Relazione sullo stato sanitario del Paese, 2000). Negli Stati Uniti, ogni 26 secondi si verifica un episodio coronarico 1. La coronaropatia (CAD, Coronary Artery Disease) - che negli Stati Uniti è la prima causa di morte in entrambi i sessi e che nel 2001 è stata responsabile di 1 decesso su 5 - è la principale causa di Nucleus Medical Figura 1 Immagine di arteria normale ed arteria ateriosclerotica invalidità precoce e permanente tra i lavoratori statunitensi adulti. Il costo stimato della CAD e dell'ictus per l'anno 2004 negli Stati Uniti era pari a 187 miliardi di dollari 1. Considerando i costi, la morbilità e la mortalità, i medici e le linee-guida terapeutiche stanno diventando progressivamente più aggressivi nella gestione e nella profilassi della malattia. L'iperlipidemia è il principale fattore di rischio di CAD e ictus. Secondo l'atlante italiano delle malattie cardiovascolari, il 57% degli uomini e il 58% delle donne hanno livelli di colesterolo totale superiore ai 200 mg/dl, mentre i valori raccomandati sono notoriamente inferiori a 200 mg/dl 1. La percentuale sale rispettivamente al 66% e al 63% prendendo in considerazione le persone di anni. Il 61-62% della OBIETTIVI: Al termine di questa monografia di aggiornamento il farmacista dovrebbe essere in grado di: identificare i fattori di rischio dell'iperlipidemia; elencare le strategie più appropriate per effettuare i programmi di screening di massa per l'iperlipidemia; spiegare gli approcci non farmacologici per la gestione della malattia; descrivere le monoterapie e i trattamenti combinati per la condotta terapeutica dell'iperlipidemia, compresi i rischi e i benefici; discutere il ruolo del farmacista nel consigliare ed educare i pazienti affetti da iperlipidemia. COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi Prof. Ubaldo Conte Prof. Umberto Maria Marinari ANNO 4 NUMERO 6 BIMESTRALE NOVEMBRE/DICEMBRE 2007

2 Tabella 1. Le iperlipoproteinemie primitive e secondarie Classe di lipoproteine Fenotipo secondo Nome generico Forme primitive Forme secondarie presente in eccesso l'o.m.s. nel plasma CHILOMICRONI I lperlipidemia esogena Deficit LPL Paraproteinemie Deficit apo-cii LES LDL IIa lpercolesterolemia lperct familiare Nefrosi lperct poligenica lpotiroidismo lperlipidemia a Paraproteinemie fenotipi multipli Sindrome di Cushing Porfiria acuta intermittente LDL+VLDL IIb lperlipidemia combinata lperlipidemia a fenotipi Nefrosi multipli lpotiroidismo Paraproteinemie Sindrome di Cushing ß-VLDL III Malattia della larga lperlipoproteinemia lpotiroidismo banda beta di tipo III LES VLDL IV lperlipidemia endogena lpertg familiare Diabete lperlipidemia a fenotipi Glicogenosi-tipo I multipli Lipodistrofia lpertg sporadica Paraproteinemie Uremia VLDL+CHILOMICRONI V lperlipidemia mista lpertg familiare lpotiroidismo lpertg sporadica Nefrosi Alcoolismo Estrogeni Glucocorticoidi Stress Obesità popolazione presenta elevati valori di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità). Da uno studio epidemiologico condotto in una provincia italiana, si stima che solo il 20% dei pazienti con livelli di colesterolo elevati sia in trattamento e di questi solo il 18% raggiunga i suoi obiettivi terapeutici 24. Negli Stati Uniti quasi 105 milioni di adulti (49 milioni di uomini e 56 milioni di donne) hanno livelli di colesterolo totale pari o superiori a 200 mg/dl 1, mentre i livelli auspicabili dovrebbero essere al di sotto di questo valore. Gli adulti con livelli pari o superiori a 240 mg/dl sono considerati ad alto rischio, mentre i soggetti con valori nel range mg/dl sono definiti a rischio medio-alto. Circa 37 milioni di americani con livelli elevati di colesterolo totale fanno registrare valori pari o superiori a 240 mg/dl, il che significa che vanno considerati soggetti ad alto rischio di CAD 1. Alcune modifiche dello stile di vita, fra cui una sana alimentazione, l'esercizio fisico e l'abbandono del fumo, influenzano positivamente i livelli di colesterolo e limitano il rischio di malattia cardiovascolare. È da considerarsi benefica ogni modifica dello stile di vita che comporti una riduzione del colesterolo, non importa quanto importante o radicale essa sia. Uno studio ha valutato che una riduzione del 10% dei livelli di colesterolo totale può diminuire l'incidenza della CAD del 30% 2. 2 Keywords Iperlipidemia, colesterolo, acidi grassi saturi, obesità, LDL, lipoproteine a bassa densità, HDL, lipoproteine ad alta densità L'eziologia dell iperlipidemia I fattori alimentari (colesterolo, acidi grassi saturi e obesità) influenzano negativamente i livelli di colesterolo totale e sono cause importanti di ipercolesterolemia medio-alta. Tuttavia, vi sono altri elementi cui si associano i valori limite di ipercolesterolemia LDL: fra questi il declino inspiegabile dell'attività del recettore per le LDL che si osserva nell'invecchiamento, la perdita della sintesi estrogeno-dipendente del recettore per le LDL dopo la menopausa e altri difetti genetici. Eccezion fatta per la forma eterozigote familiare, la maggior parte dei casi di ipercolesterolemia grave dipende dalla coesistenza di almeno due difetti nel metabolismo del colesterolo. Generalmente, questi casi si trattano con successo solo ricorrendo ai farmaci ipocolesterolemizzanti ad alte dosi o a terapie combinate. Le lipoproteine sono responsabili del trasporto del colesterolo e di altri grassi nella corrente sanguigna. Le due lipoproteine più controllate tramite gli esami del sangue sono le LDL (Low Density Lipoprotein; lipoproteine a

3 Key Point I danni prodotti dall'iperlipidemia si instaurano lentamente e sono spesso silenti: è quindi essenziale comprendere le differenze esistenti tra le lipoproteine a bassa densità e quelle ad alta densità. Key Point L'associazione delle LDL con altre sostanze può favorire la formazione di placche, con il conseguente consistente aumento del rischio di infarto e di ictus. Al contrario, le HDL rimuovono il colesterolo nocivo dalla parete vasale, contribuendo così a prevenire l'accumulo di grasso e la formazione delle placche nelle pareti arteriose. bassa densità) e le HDL (High Density Lipoprotein; lipoproteine ad alta densità). Le LDL trasportano la maggior quantità di colesterolo nel sangue e sono responsabili sia del trasporto verso i tessuti extraepatici sia del deposito nella parete delle arterie. La quantità di colesterolo associata alle HDL oscilla tra un terzo e un quarto. Si ritiene che le HDL siano responsabili del trasporto inverso del colesterolo attraverso la circolazione sanguigna dalle pareti arteriose fino al fegato, per l'escrezione. I danni prodotti dall'iperlipidemia si instaurano lentamente e sono spesso silenti: è quindi essenziale comprendere le differenze esistenti tra le lipoproteine a bassa densità e quelle ad alta densità. L'associazione delle LDL con altre sostanze può favorire la formazione di placche, con il conseguente consistente aumento del rischio di infarto e di ictus. Al contrario, le HDL rimuovono il colesterolo nocivo dalla parete vasale, contribuendo così a prevenire l'accumulo di grasso e la formazione delle placche nelle pareti arteriose. E' dimostrato che livelli elevati di colesterolo HDL aiutano a contrastare l'insorgenza della coronaropatia. Esistono sei forme di iperlipidemia, che si differenziano per il tipo di lipidi che superano i livelli raccomandati nel sangue (vedi Tabella 1 di pag. 2). Alcune sono causate da disordini primari, come l'iperlipidemia familiare, altre sono dovute a eziologie secondarie. Le cause secondarie di iperlipidemia si associano a fattori di rischio patologici, fattori di rischio alimentari e farmaci correlati all'iperlipidemia (vedi Tabella 2 di pag. 3). Negli obesi si osservano livelli elevati di colesterolo totale, bassi valori di colesterolo HDL, ipertensione e diabete 3. Sebbene sia un fattore di rischio di CAD, l'obesità non è indicata come tale nelle linee-guida del National Cholesterol Education Program (NCEP)/Adult Treatment Panel (ATP) III. I fattori di rischio elencati dal NCEP/ATP III sono il fumo, 3 l'ipertensione o una terapia antipertensiva in atto, un'anamnesi familiare positiva per CAD precoce in parenti di primo grado (cardiopatia coronarica [CHD, Coronary Heart Disease] in un parente di primo grado di età inferiore a 55 anni se maschio o 65 se femmina), l'età ( 45 per gli uomini e 55 per le donne) e valori di colesterolo HDL <40 mg/dl. I livelli di colesterolo HDL 60 mg/dl sono considerati protettivi e permettono di sottrarre un fattore di rischio dal computo totale. I valori ottimali di colesterolo LDL dipendono dai fattori di rischio individuali e dall'eventuale presenza di cardiopatia coronarica o di un suo equivalente, come il diabete. Le tabelle di Framingham (studio eseguito dal 1949 al 1953 nella cittadina di Framingham su 5209 persone di età tra i 35 e i 65 anni, sia sane che ammalate, con l'obiettivo di scoprire se, ed in che misura, questo o quel fattore di rischio come la pressione alta, il fumo di sigaretta, ecc. influenzassero lo sviluppo, magari dopo anni, di eventi cardiovascolari tipo infarto, angina, ictus) che sono incorporate nelle linee-guida del NCEP, calcolano il rischio decennale di CAD (angina pectoris, infarto del miocardio o morte per patologie coronariche) in base a numerose variabili paziente-specifiche 4. Sono stati preparati moduli per il calcolo del punteggio secondo il sesso di appartenenza. Le variabili utilizzate per stimare il rischio sono l'età, i livelli di colesterolo totale, i valori di colesterolo HDL, la pressione arteriosa e la condizione di fumatore o non fumatore. Recentemente sono state pubblicate le Linee Guida Europee sulla Prevenzione Cardiovascolare 25 e, a cura dell'oms, le Linee Guida per la Valutazione e la Gestione del Rischio Cardiovascolare 26 che si basano essenzialmente sulle raccomandazioni NCEP/ATP III citate in questo articolo. Fisiopatologia della placca ateromasica. La maggioranza degli eventi clinici legati all'aterosclerosi deriva da lesioni causa di stenosi e tali lesioni possono essere rallentate, fermate e addirittura fatte regredire. L'endotelio rappresenta un organo vero e proprio con attività endocrina, autocrina e paracrina. L'inizio e la progressione delle lesioni e degli eventi clinici dell'aterosclerosi sono regolati dallo scambio attivo di messaggi tra vari tipi cellulari. La ridondanza e la molteplicità dei meccanismi di trasmissione di questi segnali suggeriscono un livello di complessità che ostacola interventi terapeutici mirati, ad esempio, su un singolo fattore di crescita o una citochina. D'altro canto la semplice diminuizione dei livelli di lipidi rappresenta un intervento efficace su questi meccanismi, come dimostrato dal fatto che livelli plasmatici elevati di colesterolo totale e di colesterolo LDL contri-

4 Tabella 2 - Fattori di rischio MODIFICABILI Colesterolo LDL Colesterolo HDL Trigliceridi Il fumo Ipertensione Diabete mellito Ipertrofia ventricolare sinistra Obesità Sedentarietà Esiste una stretta correlazione, dimostrata da studi di coorte molto estesi, tra livelli plasmatici di colesterolo LDL e probabilità di sviluppare cardiopatia coronarica (CHD). I dati finora raccolti suggeriscono che, indipendentemente dalla concentrazione del colesterolo nella popolazione generale, differenze assolute nella concentrazione del colesterolo sono associate a differenze nell'incidenza di CHD, in particolare: al 10% di variazione dei livelli di colesterolo corrisponde una differenza del 38% nella mortalità per CHD; ad una variazione di 23 mg/dl della concentrazione plasmatica di colesterolo LDL corrisponde una differenza di mortalità del: 54% a 40 anni di età, 39% a 50 anni di età, 27% a 60 anni di età, 20% a 70 anni di età; il rischio di CHD diminuisce del 2-3% per ogni 1% di calo del colesterolo totale. Esiste una relazione inversa tra livelli di colesterolo HDL e rischio di CHD, in particolare ogni 1mg/dl aumento della concentrazione di colesterolo HDL è associato con calo del 2% nell'uomo e del 3% nella donna del rischio di CHD. La relazione tra alti livelli di trigliceridi e l'aterotrombosi è complessa. Lo stato ipertriglicerico è eterogeneo rispetto alle alterazioni metaboliche sottostanti ed il potenziale aterogenico è variabile. Il metabolismo dei trigliceridi è strettamente collegato a quello delle LDL e HDL ed anche con la coagulazione del sangue ed i processi fibrinolitici. Vari studi hanno confermato il ruolo dei trigliceridi come fattore di rischio per CHD. Il fumo duplica/quadruplica il rischio di CHD (è responsabile di metà delle morti per CHD), inoltre, agisce in sinergia con ipertensione, ipercolesterolemia, intolleranza al glucosio e diabete. Il vizio del fumo è associato a un aumento del rischio di aneurisma aortico, ictus, infarto e altre patologie. Il rischio è proporzionale alla dose, importante anche il fenomeno di accumulo (età di inizio e durata). Non esiste un consumo "sicuro" di tabacco, infatti, l'aumento del rischio si ha già a partire da 1-4 sigarette al giorno. L'interruzione del consumo di tabacco porta a una rapida regressione degli effetti avversi, in 2-3 anni il rischio per gli ex fumatori è circa pari a quello delle persone che non ha mai fumato. Molti studi prospettici hanno evidenziato una relazione tra l'aumento della pressione sistolica e diastolica e rischio di ictus, infarto, insufficienza cardiaca e insufficienza renale. La pressione arteriosa media tende ad aumentare con l'età e frequentemente è causa di eventi coronarici. Il rischio associato all'ipertensione indipendente dal sesso. Il marcato aumento del rischio associato al diabete mellito rende l'intervento mirato alla riduzione degli altri fattori di rischio più importante rispetto ai pazienti non diabetici. L'ipertrofia ventricolare sinistra è un fattore di rischio importante che spesso passa inosservato; può portare a ischemia, aritmia e disfunzioni ventricolari. È associata ad un aumento in morbosità e mortalità per CHD. Seconda causa di morte negli Stati Uniti dopo il fumo. Il rischio di CHD ha un andamento lineare con l'obesità sia per i maschi che per le femmine. La perdita di peso porta grandi benefici nella riduzione del rischio, portando, tra le altre cose, un calo generale dei lipidi plasmatici, di colesterolo totale e colesterolo LDL ed un incremento di colesterolo HDL. L'inattività fisica è un fattore di rischio indipendente per CHD. L'esercizio fisico agisce direttamente su vari fattori di rischio (obesità, ipertensione, ecc). L'esercizio esercita parecchi cambiamenti positivi sul metabolismo lipidico tra cui l'aumento di colesterolo HDL e diminuzione di colesterolo LDL. NON MODIFICABILI Storia di aterosclerosi Familiarità per CAD Età e sesso Precedenti clinici di aterosclerosi all'aorta, carotidi o arterie degli arti, conferiscono un più alto rischio di morte per infarto del miocardio e CHD. Una familiarità per episodi di CAD prematuro costituisce un alto rischio indipendente da altri fattori di rischio. L'aumento del rischio avviene per stadi sia nei maschi che nelle femmine, la maggioranza degli episodi di nuova insorgenza di CHD avviene dopo i 65 anni. 4

5 buiscono all'aterosclerosi. L'aterosclerosi è considerata come una risposta dell'intima di tipo immune/infiammatorio ad un danno tissutale. Le fasi precoci della lesione si sviluppano sotto l'endotelio vascolare e non sono associate a morte cellulare ma sono caratterizzate da una modulazione delle funzioni dell'endotelio stesso che si traduce in un aumento dell'adesività dei monociti circolanti alle pareti del vaso. L'ingresso dei monociti nello spazio subendoteliale rappresenta infatti la prima risposta all ipercolesterolemia e porta alla formazione di cellule schiumose (foam cell, provviste di vacuoli lipidici nel citoplasma). Altri fattori che contribuiscono all'iniziazione e progressione della lesione includono l'ipertensione, il fumo, meccanismi immunologici ed infezioni virali. Lo stato di infiammazione cronica può evolvere in un evento clinico acuto, la trombosi, per la rottura della placca aterosclerotica. Le componenti genetiche dell'aterosclerosi determinano l'insorgenza o meno della malattia a parità di fattori ambientali. I geni candidati nello studio delle componenti genetiche dell'aterosclerosi sono parecchie centinaia ma spesso le componenti genetiche significative in un gruppo di soggetti non lo sono nella popolazione generale. Lo screening per l iperlipidemia Lo screening per l'iperlipidemia può aiutare a identificare Keywords Iperlipidemia, screening, colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL i soggetti a rischio di CAD 5. Sebbene le linee-guida relative ai livelli di colesterolo vengano frequentemente aggiornate in base alle più recenti scoperte di studi e sperimentazioni cliniche, si considerano normali valori di colesterolo LDL <130 mg/dl e di colesterolo HDL >40 mg/dl. Va però ricordato che si tende a preferire livelli di colesterolo HDL >50 mg/dl nelle donne. Secondo l'american Heart Association (AHA), minore è il livello individuale di colesterolo LDL, o maggiore è il valore di colesterolo HDL, inferiore è il rischio di CAD 1. L'American Heart Association sostiene che lo screening di massa aiuta ad identificare un grande numero di persone affette da iperlipidemia, oltre a quelle diagnosticate tramite gli esami clinici di routine. Lo screening di massa serve anche a diffondere la consapevolezza che i livelli elevati di colesterolo sono un fattore predisponente alle malattie cardiache. Tale presa di coscienza è il primo passo per arrivare alle modifiche dello stile di vita utili per diminuire il rischio. Tuttavia, lo screening di massa deve rispondere a criteri accettabili per quanto concerne il reclutamento 5 dei partecipanti, l'affidabilità delle misurazioni dei livelli di colesterolo, l'appropriatezza del materiale informativo, la competenza del personale e la disponibilità di specialisti di riferimento 1. È consigliabile misurare sia i valori di colesterolo HDL, sia i livelli di colesterolo totale. Qualora durante lo screening (a digiuno o non a digiuno) fosse impossibile misurare i valori di colesterolo HDL, i livelli di colesterolo totale potranno essere utilizzati per la gestione dell'ipercolesterolemia. I soggetti con valori di colesterolo totale 200 mg/dl o di colesterolo HDL <40 mg/dl devono sottoporsi ad un ulteriore controllo a digiuno dei lipidi per valutare i livelli di colesterolo LDL. L'American Heart Association non raccomanda lo screening di massa per i bambini e gli adolescenti. Gli screening su bassa scala hanno maggiori probabilità di identificare gli individui ad alto rischio 1. Le farmacie attrezzate per lo screening dovrebbero poter offrire il servizio a prezzi ragionevoli e in locali che garantiscano la qualità dell'esame e il rispetto della privacy. Essenziali sono la determinazione del pubblico da sottoporre a screening, la disponibilità di uno spazio adeguato, la preparazione del materiale informativo, l'addestramento del personale in merito all'effettuazione del test, all'interpretazione dei risultati e al servizio di counseling, la pubblicità e la disponibilità economica iniziale per l'acquisto di un misuratore portatile e del materiale necessario per il suo utilizzo. Lo screening si può effettuare in diversi ambienti: in farmacia, in centri messi a disposizione dalle comunità locali o in occasione di eventi dedicati alla salute. È importante avere a disposizione informazioni e pubblicazioni educative sui livelli di colesterolo da distribuire al pubblico. Ogni forma di counseling dovrebbe insistere sull'importanza di una dieta a basso tenore di grassi, sull'esercizio fisico regolare e sull'opportunità di rivolgersi allo specialista in caso di necessità. Le linee-guida del NCEP/ATP III consigliano il primo screening all'età di 20 anni, seguito da controlli regolari a cadenza quinquennale. I soggetti con storia familiare di ipercolesterolemia e/o CAD precoce (<56 anni per gli uomini e <66 per le donne) dovrebbero sottoporsi allo screening più frequentemente 6. Uno studio pubblicato nel 1998 ha evidenziato che meno del 15% dei pazienti con diagnosi di CHD aveva valori di colesterolo LDL <100 mg/dl, il livello raccomandato dalle linee-guida 4. Identificando i soggetti con livelli elevati di ipercolesterolemia LDL e consigliando un'appropriata terapia ipolipemizzante, i farmacisti possono giocare un ruolo importante nella prevenzione di eventi o decessi cardiovascolari tra i loro pazienti.

6 Keywords Modifiche dello stile di vita, dieta, calo ponderale, abbandono del fumo, esercizio fisico Key Point Oltre a ridurre i livelli di colesterolo LDL, l'adozione di nuovi stili di vita aumenta i valori di colesterolo HDL, diminuisce i livelli di trigliceridi, migliora il diabete. 6 La dieta e l esercizio fisico Sono molte le strategie da adottare per contrastare l'ipercolesterolemia. I cambiamenti degli stili di vita, che hanno un impatto considerevole sul benessere individuale, incoraggiano anche una partecipazione attiva alle cure. Oltre a ridurre i livelli di colesterolo LDL, l'adozione di nuovi stili di vita aumenta i valori di colesterolo HDL, diminuisce i livelli di trigliceridi, migliora il diabete e riduce l'infiammazione 1. Il calo ponderale e l'abbandono del fumo sono i due interventi principali per contrastare l'iperlipidemia e diminuire il rischio di coronaropatia. Il dimagrimento si può ottenere adottando una dieta salutare e incrementando l'attività fisica. Mangiare sano. Compiere scelte alimentari corrette è il primo passo per ottenere una diminuzione dei livelli di colesterolo. Lo U.S. Department of Agriculture and Health and Human Services sostiene che il rischio di malattie cardiache diminuisce seguendo una dieta varia che comprenda i cibi presenti nei cinque principali gruppi di alimenti 7. Le verdure, le carni magre, il pollame e il pesce lessati, cotti al vapore, al forno o scottati sono scelte alimentari migliori rispetto ai fritti e sarebbe anche importante che sui cibi fosse indicato il loro contenuto in colesterolo. Una buona regola empirica è che se un alimento proviene da un essere vivente, probabilmente contiene colesterolo. Ovviamente, è buona norma evitare i cibi con abbondanti grassi saturi, come il burro. Gli oli alimentari ad alto tenore di acidi grassi monoinsaturi, come l'olio di oliva o di arachidi, sono alternative accettabili. Preferendo i cibi sani senza eliminare completamente il consumo di certi alimenti, i pazienti hanno maggiori probabilità di aderire alla dieta nel tempo e di pervenire a un controllo duraturo dei livelli di colesterolo. Le linee-guida del NCEP/ATP III raccomandano un approccio multifattoriale alle modifiche degli stili di vita utili a ridurre il rischio di CHD. Nel programma Therapeutic Lifestyle Changes (TLC), la dieta sostituisce gli stadi 1 e 2 delle precedenti linee-guida del NCEP. La dieta del programma TLC si occupa dei grassi saturi e di quelli trans. Il NCEP ribadisce la necessità di coinvolgere un dietologo specialista nell'educazione dei pazienti, per aiutarli ad orientarsi nelle spesso contraddittorie raccomandazioni alimentari (diete alla moda, AHA, American Heart Association, NCEP, piramide alimentare). Ciò è particolarmente importante perché si discute se la piramide alimentare sia adatta a tutti i pazienti (per esempio, cardiopatici e diabetici) e questo dibattito probabilmente non si esaurirà nel breve periodo. L'attività fisica. Ai soggetti affetti da sindrome metabolica si consiglia di seguire la dieta prescritta, di incrementare l'attività fisica quotidiana e di perdere peso. La condizione cardiovascolare può migliorare anche con aumenti molto modesti dell'esercizio fisico 8. Il modo più semplice per diventare attivi è camminare. Idealmente, bisognerebbe svolgere un'attività fisica per almeno 30 minuti più volte a settimana, ma per spronare i sedentari a muoversi di più è sufficiente consigliare di iniziare salendo le scale, parcheggiando lontano dalla propria destinazione e di spostarsi a piedi nei dintorni di casa e ufficio. Iscriversi a una palestra, trovare un amico con cui esercitarsi e provare nuovi sport sono altri modi per diventare sempre più attivi. Gli sport che impegnano i grandi gruppi muscolari, come il nuoto o il ciclismo, sono opzioni eccellenti. Indipendentemente dall'attività scelta, la chiave per il successo è stabilire un programma di allenamento e attenervisi scrupolosamente. È buona norma alternare diversi schemi di allenamento o sport per evitare un affaticamento eccessivo. Prima di iniziare o cambiare un'attività fisica è necessario consultare il proprio medico curante. Le opzioni farmacologiche Nonostante l'adozione di un regime alimentare corretto Keywords Inibitori della HMG - CoA riduttasi, enzima epatico responsabile della produzione di colesterolo, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, colestiramina, colestipolo, acipimox, acido nicotinico (cioè una dieta a basso tenore di grassi saturi e colesterolo), l'attività fisica regolare e il calo ponderale, alcuni pazienti continuano a far registrare livelli elevati di colesterolo nel sangue. In questi casi è opportuno associare una terapia farmacologica ipocolesterolemizzante alle modifiche dello stile di vita. Il trattamento dell'iperlipidemia è basato sul modello con approccio a stadi (vedi Tabella 3 di pag. 7) 9. Questo metodo consiste nel classificare la gravità dell'iperlipidemia e i fattori di rischio del paziente al momento di

7 Key Point Nonostante l'adozione di un regime alimentare corretto, l'attività fisica regolare e il calo ponderale, alcuni pazienti continuano a far registrare livelli elevati di colesterolo nel sangue. Key Point Il trattamento dell'iperlipidemia è basato sul modello con approccio a stadi. Questo metodo consiste nel classificare la gravità dell'iperlipidemia e i fattori di rischio del paziente al momento di iniziare il trattamento con la dieta, per poi passare, se necessario e in modo graduale, a opzioni terapeutiche più aggressive. iniziare il trattamento con la dieta, per poi passare, se necessario e in modo graduale, a opzioni terapeutiche più aggressive. I soggetti che non hanno mai apportato modifiche alla loro alimentazione e che non presentano un rischio elevato di malattie vascolari possono generalmente iniziare con la dieta del programma TLC per sei settimane. La dieta è così distribuita: <25%-35% di grassi totali, <7% di grassi saturi, 10% di grassi polinsaturi, 20% di grassi monoinsaturi; 50%-60% di carboidrati; 15% di proteine; g/die di fibre e <200 mg/die di colesterolo. I pazienti che non migliorano con la terapia alimentare, beneficiano talvolta dell'aggiunta di stanoli/steroli vegetali e di un incremento dell'apporto di fibre per 6 settimane. I soggetti che, dopo 12 settimane di programma TLC, non sono riusciti a raggiungere i valori desiderati di colesterolo LDL, sono da considerarsi candidati alla farmacoterapia. I pazienti ad alto rischio hanno meno probabilità di continuare con il solo programma TLC rispetto alle loro controparti con rischio meno elevato, dati i diversi livelli soglia relativi all'aggiunta di una farmacoterapia in questa popolazione di pazienti. Di conseguenza, questi soggetti possono iniziare il programma TLC prima o durante la farmacoterapia (vedi Tabella 4 di pag. 8). I farmaci di prima scelta per l'ipercolesterolemia sono gli inibitori della idrossimetil glutaril-coenziama A (riduttasi HMG-CoA) - o statine - (lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina), le resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo e colesevelam) e i farmaci del gruppo dell'acido nicotinico (acipimox e acido nicotinico). La prescrizione secondo il SSN dei farmaci ipolipemizzanti è regolamentata dalla Nota 13 dell'aifa che comprende le statine, i fibrati e gli omega 3 etilesteri, che riportiamo di seguito in forma sintetica: 7 Tabella 3. Approccio a stadi - Modello di stadi nel programma Therapeutic Lifestyle Changes Visita 1 Iniziare a modificare lo stile di vita Insistere sulla necessità di ridurre l'apporto di grassi saturi e di colesterolo. Incoraggiare un'attività fisica moderata. Eventualmente, consigliare una visita dal dietologo. Visita 2 Valutare la risposta del colesterolo LDL (dopo In caso non sia stato raggiunto il livello 6 settimane) prefissato di colesterolo LDL, intensificare la terapia ipocolesterolemizzante. Ribadire la necessità di ridurre l'apporto di grassi saturi e di colesterolo. Prendere in considerazione la somministrazione di stanoli/steroli vegetali. Aumentare l'assunzione di fibre. Valutare l'opportunità di un consulto con un dietologo. Visita 3 Valutare la risposta delle colesterolo LDL (dopo In caso non sia stato raggiunto il livello 6 settimane) prefissato di colesterolo LDL, valutare la necessità di iniziare una terapia farmacologica. Prescrivere la terapia per la sindrome metabolica. Intensificare il controllo del peso e l'attività fisica. Valutare l'opportunità di un consulto con un dietologo. Visita 4 (ogni 4-6 mesi) Tratta dalla referenza 9 Controllare la compliance al programma TLC Nota 13 AIFA La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: dislipidemie familiari: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe; omega 3 etilesteri; ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell'istituto Superiore di Sanità) (prevenzione primaria); - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria): atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe; - in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria): omega 3 etilesteri;

8 Key Point Gli inibitori della HMG-CoA riduttasi (lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina) - o statine - riducono molto efficacemente il colesterolo LDL e sono ormai considerati i principi attivi di prima scelta per la gestione dell'ipercolesterolemia. iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: - indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi); - in pazienti con insufficienza renale cronica: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe; bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil; omega 3 etilesteri. L'ultima revisione della nota 13 è stata caratterizzata dall'introduzione delle carte di rischio italiane prodotte dall'istituto Superiore di Sanità all'interno del Progetto Cuore (sito Internet: Nelle carte di rischio italiane si fa riferimento al rischio cardiovascolare globale assoluto (RCGA) stimato a 10 anni sia per gli uomini sia per le donne per eventi fatali e non fatali riferibili a malattia cardiovascolare maggiore (in particolare infarto del miocardio sicuro e possibile, morte coronarica, morte improvvisa, ictus e interventi di rivascolarizzazione). A questo proposito è importante ricordare che il calcolo del RCGA per la rimborsabilità delle statine in prevenzione primaria si è basato fino al 2004 su differenti carte di rischio sviluppate su popolazioni statunitensi, carte che tendevano a sovrastimare il RCGA nella popolazione italiana. Le resine sequestranti gli acidi biliari, tra le quali attualmente solo la colestiramina si trova in commercio in Ita- Tabella 4. Approccio a stadi - Progressione della terapia farmacologica nella prevenzione primaria 1. Iniziare la terapia ipocolesterolemizzante con una statina, con l'acido nicotinico o con una resina sequestrante gli acidi biliari. 2. Dopo 6 settimane, controllare il valore del colesterolo LDL. In caso non sia stato raggiunto il livello prefissato di colesterolo LDL, potenziare la terapia ipolipemizzante. Valutare la necessità di aumentare la dose di statine o di aggiungere l'acido nicotinico o una resina che sequestri gli acidi biliari. 3. Dopo 6 settimane, controllare il valore del colesterolo LDL. In caso non sia stato raggiunto il livello prefissato di colesterolo LDL, potenziare la terapia ipocolesterolemizzante o rivolgersi a uno specialista. Al contrario, se è stato raggiunto il valore desiderato di colesterolo LDL, trattare gli altri fattori di rischio lipidici. 4. Ogni 4-6 mesi monitorare la risposta e la compliance alla terapia. Tratta dalla referenza 9 8 lia, sono efficaci, ma hanno fastidiosi effetti collaterali che richiedono una corretta educazione del paziente per migliorare la compliance. Queste molecole sono controindicate come monoterapia nei soggetti con trigliceridi elevati 10. Tra i farmaci del gruppo dell'acido nicotinico, l'acido nicotinico (non in commercio in Italia), che è efficace per ridurre i livelli di colesterolo LDL e di trigliceridi, è il principio attivo di scelta nei pazienti con ipertrigliceridemia (>200 mg/dl). L'acido nicotinico, relativamente poco costoso e facilmente reperibile, si è dimostrato in grado di innalzare i livelli di colesterolo HDL. Purtroppo, anche questo principio attivo si associa a fastidiosi effetti collaterali, fra cui le vampate di calore al viso. L'acipimox sembra avere meno effetti collaterali ma anche una minore efficacia di modulazione sui lipidi. Altri farmaci disponibili per il trattamento dell'iperlipidemia sono il gemfibrozil, il fenofibrato e il bezafibrato. Sebbene siano particolarmente efficaci per abbassare i livelli elevati di trigliceridi, queste molecole tendono a ridurre solo moderatamente l'ipercolesterolemia LDL. Secondo il quadro clinico dei pazienti, si può ricorrere anche a principi attivi che non necessitano di prescrizione medica. L'acido folico e le vitamine del gruppo B sono indicati nei soggetti con iperomocisteinemia. Gli steroli vegetali, i cosiddetti fitosteroli, e gli stanoli si possono utilizzare per ridurre i livelli di colesterolo LDL. Gli acidi grassi omega-3 contribuiscono ad abbassare i trigliceridi, a patto di assumere 3 g/die di acido docoesaenoico in associazione all'acido eicosapentenoico. La dose raccomandata si raggiunge consumando pesci grassi (granchio, salmone, tonno, passera di mare) o ricorrendo agli integratori. Gli inibitori della HMG-CoA riduttasi (lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina) riducono molto efficacemente il colesterolo LDL e sono ormai considerati i principi attivi di prima scelta per la gestione dell'ipercolesterolemia. È stato dimostrato che le statine sono efficaci per ridurre i livelli di colesterolo LDL, mentre hanno effetti più modesti sulla diminuzione dei trigliceridi (7%-30%) e sull'aumento del colesterolo HDL (5%-15%). Le statine hanno sensibilmente migliorato i profili lipidici e contribuito a ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare 11. Questi farmaci hanno il vantaggio di essere efficaci producendo pochi effetti indesiderati immediati o a breve termine. Le statine, che sono i farmaci ipolipemizzanti più potenti disponibili per le monoterapie, hanno caratteristiche diverse secondo le molecole. In particolare, alcune sono più potenti (atorvastatina e rosuvastatina) di altre. L'atorvastatina, la lovastatina e la simvastatina pos-

9 siedono dei metaboliti che contribuiscono a un'ulteriore diminuzione del colesterolo LDL. L'atorvastatina e la fluvastatina sono meno influenzate dalle alterazioni della funzione renale, ma va sottolineato che le dosi di fluvastatina >40 mg/die non sono mai state studiate in pazienti con grave insufficienza renale. La pravastatina e la fluvastatina non sono metabolizzate dal sistema del citocromo P450 3A4 e sono quindi meno inclini a provocare interazioni farmaco-farmaco a livello epatico. Inoltre, la pravastatina ha percentuali inferiori di interazioni farmacologiche perché è meno legata alle proteine rispetto ad altre statine. Indipendentemente dalla via di metabolizzazione, di ogni inibitore della HMG-CoA riduttasi andrebbero valutati l'adeguatezza del dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. È buona norma sottoporre a test della funzionalità epatica tutti i pazienti in terapia con le statine. Le raccomandazioni per il test variano da statina a statina, ma in genere questi si dovrebbero effettuare all'inizio della terapia, dopo 12 settimane, all'aumento del dosaggio e in seguito periodicamente. Tenendo presenti le differenze esistenti fra le molecole di questa classe, è possibile scegliere il farmaco più adatto a ciascun paziente 12. Gli effetti indesiderati associati alle statine sono blandi disturbi gastrointestinali, eruzioni cutanee, insonnia e alterazioni della funzione epatica. Si sono verificati anche casi di rabdomiolisi e di mioglobinuria ed è quindi importante monitorare l'eventuale comparsa di dolori muscolari, edema e/o dolorabilità al tatto o alla compressione. La rabdomiolisi si può monitorare misurando i livelli della creatinfosfochinasi, mentre il controllo della mioglobinuria si ottiene con un veloce esame delle urine. Considerando che la rabdomiolisi è una forma di tossicità dose-correlata, i pazienti vanno monitorati per le interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia che potrebbero comportare un aumento di concentrazione delle statine. Gli inibitori della HMG-CoA riduttasi hanno dimostrato di ridurre gli eventi coronarici e i decessi da CHD sia nelle sperimentazioni cliniche sulla prevenzione primaria, sia in quelle sulla prevenzione secondaria 13,17. Lo studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) consiglia l'uso di 10 mg di atorvastatina per la prevenzione primaria dell'ictus e della CHD. I maggiori benefici in questo studio sono stati osservati negli ipertesi di sesso maschile 17. Il PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) ha dimostrato che 40 mg di pravastatina sono efficaci per ridurre l'incidenza dell'infarto del miocardio e della CHD 18. I maggiori benefici in questa sperimentazione si sono rilevati nei pazienti più anziani di sesso maschile. I risultati di questi e altri studi recenti hanno portato all'aggiornamento delle linee-guida del NCEP/ATP III 6,11. La Tabella 5 riporta i livelli raccomandati di colesterolo LDL e i valori indicati per l'inizio del programma TLC vs. i trattamenti farmacologici. Le linee-guida aggiornate sottolineano l'importanza di una terapia ipocolesterolemizzante più aggressiva e suggeriscono livelli di colesterolo LDL Tabella 5. Valori obiettivo di colesterolo LDL e soglia per il programma TLC e il trattamento farmacologico per categorie di rischio Categoria di rischio Valore obiettivo di Valori di colesterolo LDL Valori di colesterolo LDL colesterolo LDL per l'inizio del programma TLC per l'inizio del trattamento farmacologico CHD o un equivalente <100 mg/dl (<70 mg/dl >100 mg/dl >130 mg/dl (la terapia della CHD* per i pazienti a rischio si può iniziare anche a livelli molto elevato) inferiori, secondo il parere del medico) 2 o più fattori di <130 mg/dl >130 mg/dl >130 mg/dl rischio** con un rischio decennale di CHD compreso tra il 10% e il 20% 2 o più fattori di <130 mg/dl >130 mg/dl >160 mg/dl rischio** con un rischio decennale di CHD <10% 0-1 fattori di rischio** <160 mg/dl >160 mg/dl >190 mg/dl * CHD (cardiopatia coronarica), altre condizioni di CHD fra cui infarto del miocardio, angina, interventi coronarici come l'angioplastica e il by-pass. Equivalenti della CHD (arteriopatie periferiche, diabete mellito, aneurisma dell'aorta addominale, rischio decennale di CHD secondo le tabelle di Framingham >20%) ** Fattori di rischio (età >45 anni per gli uomini o >55 per le donne; ipertensione, fumo, storia familiare di malattia cardiaca precoce (parenti di primo grado di sesso maschile <55 anni o parenti di primo grado di età <65 anni per le donne, colesterolo HDL <40 mg/dl). In caso il valore di colesterolo HDL sia >60 mg/dl, è possibile sottrarre un fattore di rischio dal computo totale. Tratta dalla referenza 9. 9

10 <100 mg/dl nei pazienti ad alto rischio e <70 mg/dl nei soggetti a rischio molto elevato. Negli individui con rischio moderatamente alto, i valori di colesterolo LDL dovrebbero essere <130 mg/dl, mentre un livello <100 mg/dl è considerato un obiettivo terapeutico. Stanno però aumentando le preoccupazioni per un potenziale ampliamento degli effetti collaterali con il ricorso a terapie più aggressive e con dosaggi più elevati di statine. Sono in corso sperimentazioni cliniche per rispondere a queste preoccupazioni e va anche ricordato che i trattamenti farmacologici combinati sono valide alternative alle monoterapie. La proteina C reattiva è un marcatore, abitualmente non utilizzato per il profilo lipoproteico, che è stato correlato al rischio di eventi coronarici. Si è dimostrato che le statine sono in grado di ridurre i livelli di proteina C reattiva, oltre a quelli del colesterolo LDL 14. In uno studio di prevenzione primaria, la proteina C reattiva è stata misurata all'inizio della terapia e dopo un anno di trattamento con la lovastatina, per valutare se la diminuzione della proteina C reattiva nei pazienti senza un rapporto elevato colesterolo totale/colesterolo HDL fosse in grado di prevenire gli eventi coronarici acuti. Nei partecipanti allo studio vi era una correlazione tra i valori elevati di proteina C reattiva all'inizio della terapia e l'incidenza degli eventi coronarici. Oltre ai cambiamenti nel profilo lipoproteico, la lovastatina ha ridotto in percentuali clinicamente significative i livelli di proteina C reattiva 14. Indipendentemente dal rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, il farmaco è in grado di prevenire gli eventi coronarici nei pazienti con livelli elevati di proteina C reattiva. Sulla base di queste scoperte i ricercatori hanno concluso che la terapia con le statine può prevenire gli eventi coronarici nei soggetti con livelli elevati di proteina C reattiva anche in presenza di un normale rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL. Anche dosaggio e potenza possono giocare un ruolo importante. Nella sperimentazione Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) 40 mg di pravastatina (dose moderata) sono stati confrontati con 80 mg di atorvastatina (trattamento intensivo). I ricercatori hanno scoperto che la progressione verso l'aterosclerosi coronarica, i livelli di colesterolo LDL e i valori di proteina C reattiva si riducevano maggiormente nel gruppo di trattamento intensivo Terapia combinata Molti pazienti in trattamento per l'iperlipidemia non rispondono in modo soddisfacente alle monoterapie. Uno dei motivi per cui non riescono a raggiungere gli obiettivi di colesterolo LDL prefissati è spesso l'inadeguato aggiustamento della dose di inibitori della HMG-CoA riduttasi. Esiste un legame tra le concentrazioni/dosi elevate di statine e le reazioni avverse e ciò spiega la cautela con cui i medici procedono all'innalzamento del dosaggio verso la dose massima raccomandata 15. La cosiddetta regola del sei indica che, con qualsiasi statina, il raddoppio della dose ridurrebbe il livello di colesterolo LDL di un ulteriore 6%. Nei pazienti in cui l'iperlipidemia persiste nonostante la somministrazione di dosi moderate di statine, le uniche opzioni sono la prescrizione di una statina più potente e/o il ricorso alla terapia combinata. Secondo il NCEP/ATP III, l'associazione statina + niacina o statina + una resina sequestrante gli acidi biliari è potenzialmente più efficace per ridurre l'ipercolesterolemia rispetto alle statine in monoterapia nei pazienti affetti da iperlipidemia grave 18. Un'altra associazione che potrebbe essere presa in considerazione per i soggetti con ipercolesterolemia correlata a valori elevati di trigliceridi è la niacina + un derivato dell'acido fibrico 18. Un aspetto chiave è che alcune associazioni ipocolesterolemizzanti aumentano il rischio di effetti collaterali e ciò vale anche per la combinazione statina + niacina o statina + un derivato dell'acido fibrico. Studi recenti hanno convalidato l'uso della simvastatina associata all'ezetimibe, un relativamente nuovo inibitore selettivo dell'assorbimento intestinale del colesterolo Questa combinazione di farmaci è indicata come terapia di appoggio alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale e di colesterolo LDL e per aumentare il colesterolo HDL nei soggetti con ipercolesterolemia primaria o con iperlipidemia mista. A differenza di quanto accade con le statine in monoterapia, che agiscono prevalentemente nel fegato per ridurre la produzione di colesterolo, la nuova associazione farmacologica inibisce l'assorbimento del colesterolo nell'intestino tenue, limitandone contemporaneamente la sintesi nel fegato e favorendone la rimozione dalla circolazione sanguigna. Sono stati effettuati studi sulle seguenti associazioni farmacologiche: colestiramina e pravastatina, lovastatina e colestipolo, niacina e colestipolo, colesevelam e simvastatina. Ognuna di queste combinazioni ha ridotto l'ipercolesterolemia più efficacemente delle monoterapie. Considerando il meccanismo sinergico che si osserva nell'associazione ezetimibe/simvastatina, si potrebbe ipotizzare che l'ezetimibe avrà effetti simili in associazione con qualsiasi statina. L'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina è bioequivalente alle cosomministrate ezetimibe e simvastatina. Ha quindi un forte legame con le proteine e non

11 è influenzato dall'assunzione con il cibo 22. L'ezetimibe è metabolizzato prevalentemente nell'intestino tenue e viene eliminato lentamente dal plasma, con un'emivita di circa 22 ore. La simvastatina subisce una notevole estrazione di primo passaggio nel fegato, il suo sito di azione primario, con conseguente escrezione degli equivalenti farmacologici nella bile. La nuova associazione ezetimibe/simvastatina farmacologica è stata approvata per l'uso ai seguenti dosaggi: 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg e 10/80 mg. L'ezetimibe resta costante a 10 mg, mentre la simvastatina oscilla tra i 10 mg e gli 80 mg. La dose iniziale raccomandata dell'associazione ezetimibe/simvastatina è pari a 10 mg/20 mg. Il dosaggio iniziale da 10 mg/10 mg/die è indicato nei casi che necessitano di riduzioni meno aggressive dei livelli di colesterolo LDL. I soggetti che richiedono percentuali maggiori di diminuzione (>55%) possono iniziare la terapia alla dose da 10 mg/40 mg/die. Dopo l'inizio del Principio attivo Statine Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina* Fibrati Bezafibrato Fenofibrato Gemfibrozil* Tabella 6 - Farmaci ipolipemizzanti citati in questo articolo Resine a scambio anionico Colestiramina Nome commerciale Torvast, Totalip Lescol, Lipaxan, Primesin Lovinacor, Rextat, Tavacor Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin Crestor, Provisacor, Simestat Alpheus, Lipenil, Liponorm, Medipo, Omistat, Simbatrix, Sinvacor, Sinvat, Sivastin, Xipocol, Zocor Bezalip Fulcro, Fulcrosupra, Lipofene, Lipsin, Nolipax, Tilene Gemlipid, Genlip, Genlip Tc, Lopid, Lopid Tc Questran Gruppo dell'acido nicotinico Acipimox Olbetam Olio di pesce Esteri etilici degli acidi omega-3 Esapent, Eskim, Seacor Associazioni farmacologiche Ezetimibe + simvastatina Inegy, Vytorin * Disponibile come farmaco generico 11 trattamento o dopo l'aggiustamento posologico, i livelli lipidici andrebbero controllati a distanza di 2 o più settimane e la dose regolata, se necessario. Le controindicazioni alla terapia farmacologica combinata sono l'ipersensibilità a uno dei componenti, la malattia epatica attiva, la gravidanza, l'allattamento o la persistente e inspiegabile elevazione delle transaminasi 22. Queste controindicazioni riguardano soprattutto la simvastatina e si dovrebbero applicare a tutte le statine associate all'ezetimibe. Sebbene nelle sperimentazioni cliniche l'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina non abbia provocato percentuali eccessive di miopatia o di rabdomiolisi rispetto ai gruppi di controllo (placebo o statina in monoterapia), è noto che queste condizioni si annoverano tra le reazioni avverse alle statine e agli altri farmaci ipolipemizzanti 22. Analogamente a quanto accade con gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, la simvastatina può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolori muscolari, dolorabilità al tatto o alla compressione e debolezza 22. Considerando che l'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina contiene simvastatina, il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta somministrando il farmaco con gli inibitori del CYP3A4 (come la ciclosporina, l'eritromicina, il ketoconazolo, l'itraconazolo, la claritromicina, gli inibitori della proteasi dell'hiv o il succo di pompelmo), altri ipolipemizzanti (come il gemfibrozil, i fibrati o la niacina), l'antiaritmico amiodarone o l'antipertensivo verapamil. Di conseguenza, l'uso dell'associazione ezetimibe/simvastatina con queste molecole è controindicato. In caso di associazione con la ciclosporina, la dose massima di simvastatina non deve eccedere i 10 mg/die 22. In combinazione con l'amiodarone o il verapamil, la dose massima di simvastatina è pari a 20 mg/die 22. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi per la simvastatina è dose-dipendente 22. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con l'associazione ezetimibe/simvastatina o quelli in cui il dosaggio è stato incrementato andrebbero messi al corrente del rischio di miopatia e dovrebbero essere sollecitati a riferire prontamente al farmacista o al medico curante l'insorgenza di dolori muscolari, debolezza o dolorabilità al tatto o alla compressione. In presenza di miopatia sospetta o conclamata, il farmaco va immediatamente sospeso. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dei livelli di transaminasi (1,7%-3,6%). Questi incrementi erano generalmente asintomatici, non dipendevano dalla colestasi e le transaminasi tornavano al valore iniziale con la sospensione della terapia o con la prosecuzione del trat-

12 tamento. Gli esami del sangue per evidenziare eventuali problemi epatici vanno effettuati prima di iniziare la terapia con l'associazione ezetimibe/simvastatina e ad intervalli regolari nel corso del trattamento nei casi clinicamente rilevanti (soprattutto nei soggetti che assumono dosi da 80 mg di simvastatina). Le stesse raccomandazioni valgono per la monoterapia con le statine o per l'associazione statine + ezetimibe. Sebbene l'associazione ezetimibe/simvastatina diminuisca l'ipercolesterolemia in modo netto, non si sa ancora se sia in grado di ridurre la mortalità o di influenzare l'incidenza degli attacchi cardiaci. Un'altra associazione studiata prevede la combinazione di una statina + una resina. Si tratta di un'associazione efficace, cui si può aggiungere la niacina per un triplice trattamento ipolipemizzante. Le statine associate all'ezetimibe si sono dimostrate particolarmente promettenti come terapie ipocolesterolemizzanti. Gli inibitori della HMG-CoA riduttasi + i derivati dell'acido fibrico sono indicati nei pazienti con iperlipidemia mista. Tuttavia, il rischio di miopatia aumenta ed è quindi necessario un attento monitoraggio dei soggetti trattati. Un'altra opzione consiste nell'associare le statine alla niacina: questa combinazione è utile perché la niacina ha un buon impatto sul colesterolo HDL e sui trigliceridi, effetto che tradizionalmente manca alle statine. È però necessario tenere presente il profilo degli effetti collaterali e i pazienti vanno monitorati per l'eventuale insorgenza di reazioni avverse e miopatia. Il ruolo del farmacista Le patologie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte in Italia. I farmacisti possono aiutare a migliorare la compliance dei pazienti incoraggiandoli a continuare la terapia prescritta e in particolare monitorando gli aspetti relativi ai costi e agli effetti collaterali. A volte, i malati decidono autonomamente di sospendere un farmaco, comunicando questa scelta al medico curante solo alla visita successiva. Il problema è che, spesso, i controlli avvengono a mesi di distanza. Il progetto IMPACT, uno studio condotto dall'american Pharmacists Association, ha valutato l adesione dei pazienti ai protocolli terapeutici 23. La ricerca ha evidenziato come l'aderenza ai trattamenti diminuisca se i malati non vengono coinvolti attivamente nelle cure. L'adesione alle terapie e il raggiungimento degli obiettivi terapeutici si ottengono più facilmente se il farmacista è parte attiva all'interno del team sanitario. In media, solo il 40% dei pazienti con CAD segue scrupolosamente la dieta, l'esercizio fisico e le terapie farmacologiche prescritte dal medico curante (vs. il 90% dei soggetti che si 12 consultano contemporaneamente con i farmacisti). La prevenzione degli eventi cardiaci avversi si potrà migliorare incrementando il numero di professionisti della sanità che diagnosticano e trattano i pazienti con ipercolesterolemia. I farmacisti sono tra gli operatori sanitari più disponibili e preparati. In effetti, come professione sono in grado di controllare i livelli di colesterolo, suggerire le opzioni terapeutiche, monitorare le reazioni indesiderate e informare i pazienti e le persone incaricate della loro assistenza sui processi patologici e i farmaci. Conclusioni Più della metà della popolazione italiana è affetta da iperlipidemia, presentando valori di colesterolo totale e colesterolo LDL elevati. L'iperlipidemia è uno dei principali fattori di rischio di CAD, infarto del miocardio e ictus. Fortunatamente, nella maggior parte dei casi è possibile ridurre i livelli elevati di colesterolo con alcune semplici modifiche dello stile di vita, come smettere di fumare, incrementare l'esercizio fisico, perdere peso se necessario e seguire una dieta a basso tenore di grassi saturi e colesterolo. In altri casi, invece, può essere necessario ricorrere ai farmaci ipocolesterolemizzanti. La duplice inibizione del colesterolo, garantita dall'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina, permette sensibili riduzioni dell'ipercolesterolemia LDL con un numero inferiore di aggiustamenti posologici, rispondendo in tal modo alle preoccupazioni dei medici sugli effetti collaterali attribuibili alle terapie con alte dosi di statine. Ulteriori diminuzioni dell'ipercolesterolemia LDL sono state osservate con l'associazione ezetimibe + statine, fra cui l'atorvastatina e la pravastatina. Questo fornisce numerose opzioni per quei pazienti e/o medici che vorrebbero continuare il trattamento con la statina in uso e che viene ben tollerata dal paziente senza rischiare di avere un impatto negativo sui test di funzionalità epatica o senza doversi preoccupare per l'eventuale insorgenza di mialgia. I farmacisti giocano un ruolo assistenziale importante nella gestione dei disturbi dei profili lipidici. Il loro compito può essere assolto sviluppando pratiche individuali o associative in diversi ambienti sanitari.

13 Siti Internet Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presentiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet segnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto all'argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti in lingua italiana. < Sito che contiene i risultati del Progetto Cuore nato nel 1998 e finanziato dal 1% del Fondo Sanitario Nazionale ed e coordinato dall Istituto Superiore di Sanità con l obiettivo di valutare l impatto delle malattie cardiovascolari nella popolazione. Sul sito si possono trovare notizie riguardanti la valutazione del rischio di malattie cardiovascolari, consigli sulla prevenzione, dati epidemiologici che concernono queste patologie e notizie che riguardano convegni su questo tema. Sito dell American Heart Association, agenzia nazionale di volontari fondata negli Stati Uniti nel 1948, con lo scopo di ridurre l incidenza delle malattie cardiovascolari e l infarto. All interno del sito si trovano informazioni su come riconoscere i primi sintomi correlati all infarto. Sito della SISA, società che mette insieme esperti sul tema dell Arteriosclerosi, fondata nel 1964, che si occupa di ricerca e formazione ed è membro dell International Atherosclerosis Society. Nel sito sono presenti le Linee Guida SISA relative all identificazione ed al trattamento delle dislipidemie nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Sezione del sito dell organizzazione National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dedicato al National Cholesterol Education Program (NCEP) lanciato nel novembre Scopo del programma è ridurre la malattia e morte per malattie cardiache causate da colesterolo troppo alto, attraverso consigli dati da medici specialisti. 1. American Heart Association: Heart disease and stroke statistics-2004 update. Available at: Accessed August CDC/NCHS: High blood cholesterol and other lipids- Statistics. MMWR. Aug 25, 2000;49(33). 3. Anderson KM, Odell PM, Wilson PWF, Kannel WB. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J. 1991;121: Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97: Garber AM, Browner WS, Hulley SB. Cholesterol screening in asymptomatic adults, revisited. Part 2. Ann Intern Med. 1996;124: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110: The Food Guide Pyramid. US Department of Agriculture's Center for Nutrition Policy and Promotion. Washington, DC: Department of Health and Human Services, Bibliografia Lee IM, Hsieh CC, Paffenbarger RS Jr. Exercise intensity and longevity in men: the Harvard Alumni Health Study. JAMA. 1995;273: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285: Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, et al.when to start cholesterol-lowering therapy in patients with coronary artery disease. Circulation.1997;95: Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291: Chong PH, Seeger JD, Franklin C. Clinically relevant differences between the statins: implications for therapeutic selection. Am J Med. 2001;111:

14 13.Crouch MA. Effective use of statins to prevent coronary heart disease. Am Fam Phys. 2001;63: , Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med. 2001;344: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infection 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288: Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthan- average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2003;361: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360: Feldman T, Koren M, Insull Jr W, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin coadministration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol. 2004;93: Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al: Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2002;40: Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2004;93: Vytorin (ezetimibe/simvastatin) prescribing information. North Wales, PA: Merck/Schering- Plough Pharmaceuticals; July National survey of pharmacists about coronary heart disease, hypercholesterolemia, nonprescription statin therapy, and pharmacists' services. J Am Pharm Assoc. September/September/October Clicmedicina.it/pagine-n-30/indagine-erisko.htm 25.De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al.; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24: WHO. 24 agosto

15 Questionario di valutazione apprendimento Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. 1. Una riduzione del 10% dei livelli di colesterolo totale può indurre una riduzione di incidenza della CAD pari al: a. 10% b.20% c.30% d.40% 2. Indicate quali lipoproteine trasportano la maggior quantità di colesterolo nel sangue: a.le LDL b.le HDL c.i trigliceridi d.le lipoproteine B 3. L'obesità si associa: a.a livelli elevati di colesterolo totale b.a bassi livelli di colesterolo HDL c.a ipertensione d.a, b e c 4. Livelli di colesterolo HDL inferiori a quale valore si associano ad un maggior rischio di CAD?: a.20 mg/dl b.30 mg/dl c.40 mg/dl d.50 mg/dl 5. Indicate a quali requisiti devono rispondere i programmi di screening per l'iperlipidemia: a. criteri di reclutamento ragionevoli b.affidabilità degli strumenti per la misurazione dei livelli di colesterolo c.adeguata preparazione del personale d.a, b e c 6. Secondo le linee-guida del NCEP/ATP III, il primo screening per l'iperlipidemia dovrebbe essere effettuato a: a.15 anni b.20 anni c.25 anni d.40 anni 7. Uno studio pubblicato nel 1998 ha scoperto che i pazienti con diagnosi di CHD che hanno livelli di colesterolo LDL <100 mg/dl come raccomandato sono meno del: a.5% b.10% c.15% d.25% 8. Le due modifiche dello stile di vita che contribuiscono maggiormente a ridurre i livelli di colesterolo sono il calo ponderale e: a.l'allenamento con i pesi b.smettere di fumare c.l'esercizio aerobico d.la liposuzione 9. Indicate quale fra i seguenti farmaci non è consigliato come monoterapia in presenza di valori elevati di trigliceridi: a.le resine sequestranti gli acidi biliari b.le statine c.l'acido nicotinico d.il bezafibrato 10. Il gemfibrozil e il fenofibrato sono le molecole più efficaci per ridurre l'ipertrigliceridemia, ma sono solo moderatamente efficaci per ridurre: a.l'ipertensione b.il colesterolo LDL c.il colesterolo totale d.né a, né b, né c 11. La statina che provoca i maggiori cambiamenti nei livelli di colesterolo LDL è: a.l'atorvastatina b.la pravastatina c.la fluvastatina d.la nistatina 12. Indicate quale statina non è metabolizzata tramite il sistema del citocromo P450 (3A4): a.la pravastatina b.l'atorvastatina c.la simvastatina d.la lovastatina 13. I recenti aggiornamenti delle linee-guida del NCEP/ATP III indicano che i livelli ottimali di colesterolo LDL nei pazienti a rischio molto alto devono essere inferiori a: a.50 mg/dl b.70 mg/dl c.90 mg/dl d.100 mg/dl 14. Numerose sperimentazioni cliniche dimostrano che la terapia intensiva ipolipemizzante con dosi elevate di una delle seguenti statine riduce la 15

16 progressione verso l'aterosclerosi più efficacemente di una statina in dose moderata. Indicate di quale statina si tratta: a.l'atorvastatina b.la pravastatina c.il gemfibrozil d.la niacina 15. Molti pazienti in trattamento per l'iperlipidemia non rispondono adeguatamente alle monoterapie, probabilmente perché non riescono a raggiungere gli obiettivi prefissati di colesterolo LDL a causa di: a. un inadeguato incremento posologico delle statine b.una supervisione alimentare carente c.un marcato dimagrimento d.a, b e c 16. La dose massima raccomandata dell'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina è: a.10 mg di ezetimibe + 20 mg di simvastatina b.10 mg di ezetimibe + 40 mg di simvastatina c.10 mg di ezetimibe + 80 mg di simvastatina d.100 mg di ezetimibe + 80 mg di simvastatina 17. La dose raccomandata iniziale dell'associazione farmacologica ezetimibe/simvastatina è: a.10/20 mg b.20/10 mg c.20/80 mg d.10/80 mg 18. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta somministrando la simvastatina associata: a.agli inibitori della proteasi dell'hiv b.ai potenti inibitori del CYP3A4 c.a e b d.al placebo 19. Indicate quali sintomi suggeriscono l'insorgenza di una miopatia nei pazienti che iniziano una terapia con la simvastatina o che ne stanno aumentando il dosaggio: a. dolore muscolare, debolezza e dolorabilità al tatto o alla compressione b.cefalea e vertigini c.improvviso aumento di peso d.a, b e c 20. Il progetto IMPACT dell'american Pharmacists Association dimostra che coinvolgendo attivamente i farmacisti nei team terapeutici al servizio dei pazienti con iperlipidemia aumentano sia l'adesione alle terapie e la costanza nell'esercizio fisico, sia la percentuale di soggetti che: a.riescono a ridurre la glicemia b.raggiungono gli obiettivi terapeutici prefissati c.si astengono dal consumo di alcol d.né a, né b, né c edizione di COLOFON Anno 4 Numero 6 Periodico bimestrale Editore Medical Education s.r.l. Registrazione del Tribunale di Milano n. 109 del 21/02/2006 Direttore responsabile Ivana De Michele Publisher Paolo Sciacca Revisione Scientifica Dr. Ralf Zahn, Prof. Stefano Bellosta Traduzione International Service Redazione Simona Mansi Progetto grafico Francesca Tedoldi Impaginazione Alessandra Livraga Amministrazione e abbonamenti Medical Education s.r.l., Via Giotto, Milano, tel 02/ fax 02/ Stampa Cierre Grafica, Via Ciro Ferrari, 5 Caselle di Sommacampagna (VR). Copyright 2007 by Medical Education, Milano. La riproduzione totale o parziale, anche a scopo promozionale o pubblicitario, di articoli, note, tabelle, dati, etc. pubblicati su Obiettivo Farmacista deve essere preventivamente autorizzata dall Editore. This program is reprinted by permission of U.S. Pharmacist, a publication of Jobson Publishing, L.L.C. U.S. Pharmacist is not responsible for the translation of this article nor any errors in the translation from English to Italian. Il trattamento dei dati personali che la riguardano viene svolto nell'ambito della banca dati dell'editore e nel rispetto di quanto stabilito dal D. Lgs.196/03 sulla tutela dei dati personali. Il trattamento dei dati, di cui le garantiamo la massima riservatezza, è effettuato al fine di aggiornarla su iniziative e offerte della società. I suoi dati non saranno comunicati o diffusi a terzi e per essi lei potrà richiedere, in qualsiasi momento, la modifica o la cancellazione, scrivendo al resposabile del trattamento dei dati a questo indirizzo: Medical Education S.r.l. Via Giotto, Milano. 16