V Convegno Biocidi - Novità, aggiornamenti e scadenze in materia di biocidi Roma, 27 ottobre 2015

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1 V Convegno Biocidi - Novità, aggiornamenti e scadenze in materia di biocidi Roma, 27 ottobre 2015 La terminologia nei processi di approvazione delle sostanze e nell equivalenza tecnica: le definizioni di Fonte, Specifica, Specifica di riferimento e Fonte di riferimento Lucilla Cataldi Centro Nazionale Sostanze Chimiche Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena, Roma 1

2 I concetti di SPECIFICA DI RIFERIMENTO e di FONTE DI RIFERIMENTO dei principi attivi ad uso biocida sono stati ampiamente discussi a livello comunitario, durante le riunioni dell Analytical methods & Physical-Chemical Properties Working Group (APCP-WG) presso l ECHA. SPECIFICA DI RIFERIMENTO composizione chimica rilevante per gli effetti (eco)tossicologici della sostanza attiva valutata FONTE(I) DI RIFERIMENTO ditta/fabbricazione Entrambe sono: - elementi cruciali ai fini dell approvazione di una sostanza attiva; - requisiti indispensabili per valutare l equivalenza tecnica delle fonti alternative (post-approvazione) tale informazione dovrà essere disponibile al momento dell adozione dell opinione. 1

3 L ECHA - coinvolta in prima linea dal regolamento 528/2012 (BPR) nelle valutazioni di equivalenza tecnica - ha avuto modo di constatare che nella valutazione delle sostanze ai fini dell inclusione nell allegato I della direttiva biocidi non sempre è stato adottato un approccio consistente nel derivare SPECIFICA & FONTE(I) DI RIFERIMENTO l informazione necessaria per la loro derivazione, così come disponibile nei rapporti finali di valutazione predisposti dalle Autorità Competenti, risulta a volte poco chiara e/o carente 2

4 Con l intento di armonizzare la terminologia e l approccio da adottare, l ECHA ha pertanto redatto Specification, Reference specification, Source and Reference source - terminology used for processes under the Biocidal Products Regulation (BPR) (EU) No 528/2012 FONTE DI RIFERIM. FONTE SPECIFICA DI RIFERIM. SPECIFICA Destinato agli Stati Membri e a coloro i quali facciano richiesta di approvazione o di valutazione di equivalenza tecnica, il documento chiarisce il significato dei termini e come questi concetti siano collegati tra loro. Approvato dal Biocidal Products Committee nel giugno 2015 (BPC-10), sarà incluso nella guida ECHA Part A: Information Requirements. Il BPC-10 ha inoltre deciso di contemplare specifica & fonte(i) di riferimento durante l accordance check (verifica della conformità dei rapporti di valutazione) - flessibilità per i vecchi dossier -template ad hoc 3

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6 Le definizioni: FONTE È definita dalla combinazione delle seguenti informazioni: il richiedente il fabbricante il sito di fabbricazione il processo di fabbricazione Fonte 1 Fonte 2 Una singola richiesta di approvazione può coprire più di una fonte, al variare di uno o più dei suddetti parametri, come mostrato nell esempio: Richiedente Y Fabbricante X Sito di fabbricaz. R Richiedente Y Fabbricante X Sito di fabbricaz. K Processo di fabbricaz. L1 Processo di fabbricaz. L2 5

7 Le definizioni: SPECIFICA È la composizione della sostanza in termini di purezza minima e di livello massimo delle impurezze così come dichiarata dal richiedente per ogni singola fonte. Sulla base di quali dati? In prima battuta sulla base dei risultati della 5-batch analysis (5-BA) ed eventualmente sulla base dei dati del controllo qualità (QC data). Attenzione Non è possibile basare l intera specifica sui soli dati del controllo qualità i QC data possono essere usati solamente per ritoccare il livello massimo di alcune delle impurezze!! 6

8 Five-batch analysis Profilo analitico di (almeno) cinque lotti rappresentativi selezionati in modo da riflettere la fabbricazione del p.a. su scala commerciale Caratteristica per ogni combinazione fabbricante / sito di fabbricazione / processo di fabbricazione = FONTE Dai risultati è possibile derivare il quadro completo della composizione chimica del principio attivo: NB: Non è richiesto che le impurezze non-rilevanti con un limite massimo <0.1% p/p siano incluse nella specifica ai fini dell inclusione nella Lista dell Unione. 7

9 Five-batch analysis: I REQUISITI Lucilla Cataldi CSC L analisi deve essere condotta su lotti rappresentativi del processo di fabbricazione per ogni singola fonte Studio in BPL Data di produzione e dimensioni dei lotti I lotti testati devono essere stati prodotti nei cinque anni precedenti la data di presentazione del dossier, a meno che il richiedente assicuri che il processo di sintesi non sia cambiato nel tempo. Produzione pilota su scala industriale Chiusura analitica di ogni singolo lotto 98% p/p Metodi d analisi validati, specifici o altamente specifici 8

10 Five-batch analysis: IL TRATTAMENTO STATISTICO DEI DATI In linea con l approccio statistico riportato nel Manuale FAO/WHO (*), la specifica è normalmente ricavata dai risultati della 5-batch analysis considerando X m ± 3SD dove X m = valore medio dei risultati (costituente/impurezza) SD = deviazione standard NB: Il 99.7% dei lotti di produzione è teoricamente coperto dal range di concentrazione così ricavato Purezza min p.a. = X m - 3SD Concentrazione max impurezza = X m + 3SD (*) WORLD HEALTH ORGANIZATION, FOOD AND AGRICULTURE ORGANIZATION OF THE UNITED NATIONS, Manual on development and use of FAO and WHO specifications for pesticides, 9 November second revision of the First Edition, Rome, 2010

11 ESEMPIO Media SD 3xSD Purezza - valori misurati in % (p/p) Purezza minima derivata su base statistica in % (p/p) Contenuto di un impurezza - valori misurati in % (p/p) Concentrazione massima derivata su base statistica in % (p/p) ( ) ( ) 10

12 QC data La selezione del materiale da testare per una 5-BA può essere un operazione tutt altro che banale. Inoltre cinque lotti rappresentano un numero esiguo rispetto a quanto prodotto, ad esempio, nell arco di un intero anno: per queste ragioni l uso dei dati del controllo qualità a sostegno delle specifiche proposte è diventata una pratica oramai accettata e consolidata. Tuttavia, per rifinire una specifica basata su 5-BA usando iqcdata: È necessario usare gli stessi metodi d analisi (altrimenti nuova validazione) testare lotti provenienti dallo stesso sito di fabbricazione ottenuti secondo lo stesso processo di fabbricazione e da materiali di partenza aventi le stesse specifiche 11

13 Five-batch analysis: I CONCENTRATI TECNICI Talvolta i principi attivi sono sintetizzati e commercializzati in solvente/i (concentrati tecnici, TK) la sostanza attiva non può essere isolata come materiale tecnico (TC, purezza > 900 g/kg), perché instabile la sostanza attiva è fornita in solvente(i) per semplificare il processo di sintesi, per ragioni legate alla classificazione oppure per facilitare il trasporto o la stessa formulazione dei prodotti A seguito di discussione in sede comunitaria, si è deciso che in questi casi debba essere indicata, oltre alla specifica del TK (specifica wet-weight ), anche la specifica teorica ricavata per calcolo rimuovendo qualunque solvente di processo (specifica dryweight) Attenzione La 5-BA deve essere condotta su lotti rappresentativi del concentrato tecnico, INDIPENDENTEMENTE dal fatto che il p.a. sia stabile o meno come materiale tecnico. Il limite di 0.1% p/p per le impurezze significative va riferito al contenuto su base dry-weight. 12

14 Five-batch analysis: SOSTANZE ATTIVE GENERATE IN SITU Definizione: p.a. generato al sito di utilizzo da uno o più precursori subito prima o durante l applicazione Ai fini dell approvazione di una sostanza generata in situ, dovrà essere fornita adeguata informazione circa la composizione dei precursori. In questi casi, potrebbe essere opportuno condurre la 5-batch analysis sui precursori usati per generare l attivo al sito di utilizzo. A tutt oggi gli specifici data requirements da soddisfare non sono chiaramente definiti al momento in discussione presso l APCP-WG: - metodi d analisi validati e specifici? - profilo analitico da five-batch analysis o da 5 certificati d analisi? 13

15 Five-batch analysis: COMMODITY CHEMICALS Definizione: large-volume, low-price, homogenous, and standardized chemicals produced in dedicated plants and used for a large variety of applications,* incluso l uso come p.a. biocidi (es.: etanolo, isopropanolo e calce). Considerato che queste sostanze sono supportate da consorzi composti da un numero molto elevato di ditte (n siti di fabbricazione nfonti), la richiesta di una five-batch analysis in BPL per ciascuna fonte è una strada poco praticabile Per derivare la specifica (di riferimento), è auspicabile un approccio più pragmatico che fatto salvo l uso sicuro di tali sostanze non rappresenti un onere eccessivo per richiedenti e valutatori: possibilità di fare riferimento ad altri quadri normativi es.: European Pharmacopeia, Reg. No 231/2012 (additivi alimentari) 15-BA (in BPL) + Certificati d analisi * Pollak, Peter; Fine Chemicals The industry and the Business, John Wiley & Sons Ltd;

16 SPECIFICA DI RIFERIMENTO Può essere definita come la specifica risultante dal confronto tra la specifica proposta dal richiedente sulla base della five-batch analysis (eventualmente già da lui rifinita mediante i QC data) e la composizione della sostanza testata negli studi del fascicolo tecnico presentato ai fini dell approvazione [lotti (eco)tossicologici]. È dunque il refinement scientifico della specifica inizialmente dichiarata dal richiedente, operato dal team di esperti (chimico, tossicologo & ecotossicologo) dell Autorità competente che valuta il principio attivo, che tiene conto dell effettiva composizione della sostanza utilizzata nei test. Come derivare la specifica di riferimento? Gli esperti possono modificare la specifica iniziale del richiedente (restringere/ampliare il range di ogni costituente attivo/impurezza) dietro adeguata giustificazione, sulla base 15

17 ESEMPIO Impurezza significativa Dalla 5-BA: 0.4(media)+0.6(3SD) = 1 g/kg Max livello trovato nei lotti (eco)tossicologici: 2 g/kg Max livello trovato nei lotti testati nel controllo qualità: 1 g/kg Nella specifica di riferimento: 2 g/kg 16

18 Il confronto tra la composizione dei lotti (eco)tossicologici e la specifica proposta dal richiedente ha lo scopo di verificare se l effettivo livello di ciascuna impurezza nel materiale testato cada o meno nel range della specifica proposta. Specifica iniziale Lotti (eco)tox - Talvolta gli studi (eco)tossicologici sono condotti su lotti in cui la purezza del principio attivo è maggiore rispetto ai lotti in commercio. - Ciò è senz altro poco auspicabile nel caso sia presente un impurezza che (al livello in cui è presente nei lotti in commercio) può comportare un incremento dell (eco)tossicità rispetto al principio attivo di grado tecnico. Per quale ragione? Perché il pericolo dimostrato dagli studi potrebbe non coprire la sostanza così come specificata. Dovrà essere il tossicologo e/o l ecotossicologo (eventualmente sulla basi di ulteriori dati sulle impurezze forniti dal richiedente) a decidere se un eventuale differenza comporti un aumento del rischio e se la specifica iniziale debba essere aggiustata di conseguenza. 17

19 D1: Quante specifiche di riferimento sono necessarie? In primo luogo, nell approvazione di un p.a. possono possono verificarsi tre diverse situazioni: una richiesta/una fonte una richiesta/più fonti più richieste, ciascuna delle quali può coprire una o più fonti richiedenti (o dossier) multipli richiesta per l approvazione fonte richiesta per l approvazione fonte 1 fonte fonte 3 2 richiesta per l approvazione B fonte 1 fonte fonte 3 2 richiesta per l approvazione A fonte 1 fonte 2 R1: È necessaria una specifica di riferimento per ogni richiesta 18

20 D2: Quale purezza minima è considerata per l inclusione nella Lista dell Unione nel caso di richiedenti multipli? R2: Nel caso di più richiedenti (ciascuno con la propria specifica di riferimento), ai fini dell approvazione sarà considerata la specifica di riferimento con la purezza minima più bassa. D3: Ai fini della valutazione dell equivalenza tecnica di un p.a. derivante da fonte alternativa, come si procede nel caso in cui la sostanza sia stata sostenuta in fase di approvazione da richiedenti multipli? R3: La specifica della nuova fonte - quella per la quale è richiesta la valutazione dell equivalenza tecnica - dovrà essere messa a confronto con le varie specifiche di riferimento (valutazione di I livello). È sufficiente dimostrare che la nuova fonte soddisfi i criteri previsti rispetto ad una soltanto delle specifiche di riferimento. 19

21 FONTE DI RIFERIMENTO Nel contesto di una richiesta d approvazione può essere definita come combinazione: QC data 5-batch analysis fonte di riferimento Lotti (eco)tox specifica di riferimento + fonte Richiedente Fabbricante Sito di fabbricazione Processo di fabbricazione Una fonte può essere considerata come fonte di riferimento SOLO SE la relativa specifica è conforme alla specifica di riferimento Considerando che un richiedente può utilizzare più fonti del p.a., possono sussistere più fonti di riferimento per richiedente. 20

22 ESEMPIO 1 Richiedente 2 Fonti (A&B), 5-BA da A e da B nel dossier Specifica di riferimento [5-BA di A&B, QC data, lotti (eco)tox] Specifica della Fonte A Specifica della Fonte B le Fonti A e B sono entrambe Fonti di Riferimento e come tali possono essere usate in fase di autorizzazione dei prodotti 1 Richiedente 2 Fonti (A&B), 5-BA solamente da A nel dossier solo la Fonte A è Fonte di Riferimento Per utilizzare anche la Fonte B in fase di autorizzazione dei prodotti, dovrà essere fatta richiesta di valutazione dell equivalenza tecnica all ECHA! 21

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