Obie.vi dida.ci. Al termine di questa lezione lo studente potrà:

Transcript

1 Trapianto renale

2 Obie.vi dida.ci Al termine di questa lezione lo studente potrà: 1. Descrivere le mo=vazioni per cui si ricorre al trapianto di rene 2. Conoscere cenni storici in merito al trapianto di rene 3. Descrivere indicazioni e controindicazioni 4. Analizzare il concebo di istocompa=bilità 5. Descrivere i principali aspe. di tecnica chirurgica 6. Conoscere i fondamen= della terapia immunosoppressiva 7. Descrivere le principali complicanze immunologiche 8. Descrivere le principali complicanze non immunologiche 9. Conoscere i risulta= clinici del trapianto

4 Le varie modalità di terapia renale sos=tu=va (RRT) Nessun trattamento Morte CKD (stadio V) Tx Preemptive Trapianto di rene HD PD

5 Confronto del trapianto renale rispebo alle altre tecniche (è la migliore terapia dell ESKD e della dialisi) Ripristino della funzione emuntoria (escrezione sostanze tossiche, farmaci, ecc.) Ripristino dell omeostasi idro-elettrolitica Ripristino dell equilibrio acido-base Ripristino delle funzioni endocrine del rene (sintesi di eritropoietina, calcitriolo, prostaglandine ecc.) in HD/PD si ricorre prevalentemente a terapia farmacologica Miglioramento significativo della qualità di vita Miglioramento significativo della sopravvivenza

7 Cenni storici 1902, Ulman, primo trpianto di rene nel cane collo, anastomosi con caro=de e giugulare , Carrel perfezionamento tecnica anastomosi vascolari 1946, Huffnagell, Landsteiner, Hume primo trapianto di rene in donna con IRA (recupero coma uremico, funzione per gg 2) 1954, Murray 1 trapianto di successo tra gemelli monozigo= 1962, aza=oprina 1970, ciclosporina A 1978, primo studio clinico con tale farmaco

8 Definizioni, a seguito degli esperimen= storici Xenotrapianto: donatore e ricevente appartengono a specie diverse Autotrapianto: trapianto in cui il donatore è anche il ricevente Allotrapianto: trapianto fra individui della stessa specie, ma gene=camente dissimili (ovvero, non fra gemelli iden=ci, o isotrapianto) da donatore vivente da donatore cadavere IL TRAPIANTO DI RENE RIENTRA IN QUESTA CATEGORIA

10 ESKD da Indicazioni classiche Glomerulonefrite cronica Pielonefrite cronica Nefropa=a diabe=ca Rene policis=co Altre (abualmente la lista e in espansione) Controindicazioni Assolute - Tumori recen= o metasta=ci - Infezioni croniche gravi o in fase a.va - Gravi patologie extrarenali (CV, polmone, vasculopa=e) - Non compliance - Abuso di stupefacen= Rela>ve Età avanzata Disabilità psichiche Ossalosi

11 Il trapianto di rene può essere eseguito con un donatore vivente o con un rene da cadavere

12 Criteri di selezione donatore vivente Consanguineità Elevata mo=vazione del donatore Compa=bilità gruppo sanguigno ABO SoggeBo HLA- iden=co o aploiden=co, con cross- match nega=vo Condizioni psico- fisiche eccellen= e funzione renale normale GFR>70 ml/min, urinocoltura nega=va, ecc.

13 Criteri di selezione donatore cadavere ( non marginale ) Danno cerebrale irreversibile - accertamento morte cerebrale Funzione renale appropriata per l età Nessuna evidenza di mala.a renale preesistente Nessuna evidenza di mala.e trasmissibili Compa=bilità gruppo sanguigno ABO Cross- match nega=vo Miglior matching HLA possibile - soprabubo per i loci DR e B

15 Istocompa=bilità Il successo del trapianto renale è anche legato al grado di similarità gene=ca tra donatore e ricevente Il sistema HLA è nell uomo il sistema maggiore di istocompa=bilità Cos=tuito da gruppi di an=geni presen= sulla superficie cellulare La principale barriera immunologica nel trapianto Il suo riconoscimento da parte di cellule immunocompeten= a.va la risposta immunologica che induce il rigebo

16 Matching fra donatore e ricevente (I) Tipizzazione >ssutale 1. Determinata da 6 an=geni localizza= sulla superficie cellulare, codifica= dal gene HLA localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 2. Gli an=geni di classe I (HLA- A e HLA- B) sono espressi sulla superficie della maggior parte delle cellule provviste di nucleo 3. Gli an=geni di classe II (HLA- DR) sono espressi sulla superficie delle cellule presentan= l an=gene (APC) e dei linfoci= a.va= 4. Ques= sei an=geni vengono considera= i sei an=geni principali del trapianto 5. Il matching fra donatore e ricevente può essere compreso fra 0 e 6

17 Matching fra donatore e ricevente (II) Cross- matching Test di laboratorio che stabilisce se il potenziale ricevente possiede an=corpi preforma= rivol= contro gli an=geni HLA del potenziale donatore (linfoci= del donatore + siero del ricevente) E obbligatoria una conferma defini=va Compa>bilità del gruppo sanguigno ABO Liste d abesa trapianto per pazien= ESKD- criteri inclusione/esclusione, etc. Profilo registri potenziali riceven= garanzia di tempi rapidi per il matching dalla data di disponibilità dell organo all individuazione del ricevente migliore

18

20 Tecnica chirurgica (I) Il tempo di ischemia calda (tempo dall arresto circolatorio alla rimozione dell organo e alla successiva conservazione a basse temperature) non dovrebbe superare i 30 minu=. Il rene trapiantato viene posizionato in fossa iliaca destra o sinistra, in posizione extraperitoneale. Alla palpazione, il rene è facilmente apprezzabile. Anastomosi termino- terminale (iliaca/ ipogastrica) Uretero- cistostomia o uretero- ureterostomia Trapianto di rene singolo o di reni marginali o pediatrici mul=pli Early gran func=on Delayed gran func=on

21 Tecnica chirurgica (II) anastomosi arteria, vena, uretere

23 Terapia immunosoppressiva I trapianta= renali necessitano di una prolungata terapia immunosoppressiva per evitare il rigebo Possibile sopravvivenza del rene a seguito dell introduzione di: Aza=oprina Steroidi Ciclosporina A Le classiche terapie includono la microemulsione di Ciclosporina A, il micofenolato mofe=le, l aza=oprina e i cor=costeroidi

24 Farmaci immunosoppressori - meccanismi di azione già no= dal corso di farmacologia- Steroidi Analoghi delle purine aza=oprina Inibitori della calcineurina ciclosporina, tacrolimus Altri inibitori dei linfoci= T micofenolato mofe=le, sirolimus An=corpi policlonali, monoclonali

25 Glucocor=coidi Recentemente maggior u=lizzo di regimi privi di steroidi Storicamente considera= il trabamento cardine nel trapianto renale, sia nei primi giorni post- trapianto, sia nel trabamento degli episodi di rigebo acuto - Sopprimono la produzione di interleukina 2 ed inibiscono l a.vazione linfocitaria e la migrazione dei monoci= e dei neutrofili - Modulano l immunità umorale regolando l a.vazione T- mediata dei linfoci= B - Ad alte dosi, inibiscono direbamente l a.vazione e la proliferazione delle cellule B Effe. collaterali: - Peggioramento del profilo di rischio cardiovascolare - Diabete post- trapianto - Ipertensione arteriosa - Dislipidemia - Incremento ponderale Altri: perdita di massa ossea, cataraba, ritardo di crescita nei bambini

26 Analoghi delle purine- aza=oprina Rendono il trapianto di organi tra individui non iden=ci una realtà clinica Se ribosila=, inibiscono compe==vamente la sintesi dei nucleo=di Effe. collaterali: correla= all a.vità an=metabolica oppressione del midollo osseo, tossicità epa=ca

27 Inibitori della calcineurina Ciclosporina - estraba da Tolypocladium inflatum - la sua introduzione nel 1983 ha rappresentato un momento fondamentale, segnando la fine dell era dell aza=oprina - inibizione sele=va del recebore delle cellule T - nessuna mielosoppressione - nefrotossica - biodisponibilità impredicibile Tacrolimus - estrabo da Streptomyces tsukubaensis - il meccanismo di azione e gli effe. collaterali sono paragonabili a quelli della ciclosporina - aumenta l incidenza di DM post trapianto - i livelli devono essere monitora=

28 Altri inibitori linfocitari Micofenolato mofe=le - blocca la proliferazione linfocitaria inibendo l inosina monofosfato deidrogenasi leucopenia disturbi gastrointes=nali (diarrea) Sirolimus - analogo struburale del tacrolimus, lega la FKBP - inibisce la trasduzione del segnale da IL- 2R al nucleo - agisce in maniera sinergica con la ciclosporina - non significa=vamente nefrotossico

29 Induzione con preparazioni an=linfocitarie U=lizzata nelle prime 1-3 se.mane post- trapianto Costosa, rischio di infezioni e neoplasie Risulta= migliori in pazien= seleziona=. Prima del 1992: la maggior parte (92%) dei trapianta= non riceveva una terapia di induzione con preparazioni an=linfocitarie Dal 2001, il 59% dei trapianta= ha ricevuto una terapia di induzione L agente immunosoppressivo predominante, il Muromonab- CD3 (OKT3), è stato u=lizzato per l induzione dal 1995 Nel 2001, il 26% dei trapian= di cui sono disponibili informazioni, u=lizzava basiliximab (Simulect) e il 15% daclizumab (Zenapax) La globulina an==mocitaria di coniglio (Timoglobulina) veniva u=lizzata nel 18% dei trapian= nel 2001 L u=lizzo dell OKT3 è sceso a <1% dei trapian=

31 Complicanze immunologiche nel trapianto renale

32 RigeBo iperacuto Mediato da an=corpi preforma= che si legano all endotelio, a.vando il sistema del complemento Rapida occlusione trombo=ca dei vasi del rene trapiantato Si verifica entro minu=/ore dall anastomosi dei vasi del donatore e del ricevente Mediato prevalentemente dalle IgG direbe verso proteine estranee (pregresse emotrasfusioni, gravidanze, pregressi trapian=) E secondario alla pregressa esposizione ad alloan=geni

33 RigeBo iperacuto

34 RigeBo acuto Si verifica dopo 5-7 giorni dal trapianto, ed è generalmente una manifestazione di una risposta immunitaria cellulo- mediata Necrosi delle cellule parenchimali causata da infiltrazione delle cellule T e dei macrofagi

35 RigeBo acuto

36 RigeBo cronico Fibrosi e cicatrizzazione dell organo trapiantato Eziologia mul=faboriale (non esclusivamente immunologica) Ruolo importante di infiammazione, ischemia ed altri processi I pregressi episodi di rigebo acuto aumentano sensibilmente il rischio di rigebo cronico

37 RigeBo cronico

38 Proliferazione fibroin=male arteriolare nel rigebo cronico

39 Diagnosi di rigebo Segni clinici (malessere generale, febbre, oliguria, ipertensione, variazione della consistenza del rene trapiantato alla palpazione) Esami di laboratorio (crea=nina, β2- microglobulina, mrna della perforina etc.) Esame ecografico ed eco- color- doppler Biopsia percutanea (Banff criteria)

40 Criteri di Banff per la diagnosi del rigeko cronico Banff Grade Rilievi istologici I Edema interstiziale e tubulite (i.e., invasione linfocitica delle membrane basali tubulari) II Tubulite di maggiore severità con o senza vascolite caratterizzata da infiltrati linfocitari intimali III Vascolite severa con necrosi fibrinoide

41 Complicanze non immunologiche nel trapianto renale

42 Complicanze mediche Infezioni (cenni su CMV e terapia di prevenzione) Neoplasie maligne (e.g. linfoma post- trapianto) Diabete mellito post- trapianto Ipertensione arteriosa Complicanze cardiovascolari Complicanze polmonari Complicanze ematologiche (anemia, leucopenia, trombocitopenia) Complicanze neurologiche e psichiatriche Disordini muscolo- scheletrici Disordini dermatologici Alterazioni degli elebroli=

43 Complicanze chirurgiche Trombosi dell arteria o della vena renale del rene trapiantato Ematoma peritrapianto Leakage urinario Linfocele Uropa=a ostru.va Stenosi dell arteria renale

45 Trapianto di rene: benefici sulla sopravvivenza ERA- EDTA Registry vs bianchi USA Sopravvivenza in anni Popolazione generale Trapianto Emodialisi Classi di età

46 Trapianto di rene: Conclusioni 1. la migliore terapia per l ESKD 1. Qualità di vita e rischio cardiovascolare 2. la migliore terapia per il paziente in emodialisi 3. Non ancora una procedura priva di rischi e conclusiva 4. Problema donazione organi 5. Una delle principali aree di ricerca clinica in nefrologia ed una opportunità per il vostro futuro di studio e di lavoro

47 Materiali dida.ci 1. MalaOe dei reni e delle vie urinarie, 2 Edizione, di FP Schena, FP Selvaggi, McGraw Hill editore 1. cap. 14 Il trapianto di rene (G Carrieri, FP Schena, FP Selvaggi) 2. MalaOe dei reni e delle vie urinarie, ul>ma Edizione, di FP Schena, FP Selvaggi, L Gesualdo, M BaKaglia, McGraw Hill editore 1. cap. 14 Trapianto di rene: valutazione pre- trapianto 2. cap. 15 Trapianto di rene: chirurgia e follow- up 3. Evidence Based Nephrology, volume 2, edizione italiana a cura di GFM Strippoli, Cluster editore 1. cap. 48 Valutazione e selezione del candidato al trapianto di rene (traduzione di S.Ne.) 2. cap. 49 Valutazione e selezione del donatore vivente (traduzione di S.Ne.) 3. cap. 50 FaBori predi.vi degli esi= clinici del trapianto renale (traduzione di S.Ne.) 4. cap. 51 Il decorso precoce post- trapianto: induzione, ritardata ripresa funzionale e rigebo (traduzione di S.Ne.) 5. cap. 52 La terapia immunosoppressiva di mantenimento (traduzione di S.Ne.) 6. cap. 53 La nefropa=a cronica dell allotrapianto renale (traduzione di S.Ne.) Consigli dida.ci Disponibilità materiali a fine lezione (slides/capitoli/altri)