L ipersensibilità immediata

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1 Laurea di II livello Specialistica in Biotecnologie Molecolari Programma di Immunologia Molecolare L ipersensibilità immediata Presentazione a cura di : Valentina Fagiano

2 L ipersensibilità immediata The four types of hypersensitive responses Risposte del sistema immunitario ad antigeni innocui che in seguito ad una seconda esposizione causano reazioni sintomatiche Le quattro classi di reazioni di ipersensibilità immediata Classe 1 MECCANISMO: ANTIGENE: Ig E mediata Antigeni solubili EFFETTORI: PATOLOGIE: mastociti attivati riniti allergiche; asma; anafilassi Kuby immunology, 4e

3 L ipersensibilità immediata Risposte del sistema immunitario ad antigeni innocui che in seguito ad una seconda esposizione causano reazioni sintomatiche Le quattro classi di reazioni di ipersensibilità immediata ur types of hypersensitive ses Classe 2 MECCANISMO: ANTIGENE: EFFETTORI: PATOLOGIE: Ig G mediata Antigeni associati alla superficie cellulare a alla matrice Cellule FcR + (k-cell); complemento Anemia emolitica autoimmune Kuby immunology, 4e

4 L ipersensibilità immediata Risposte del sistema immunitario ad antigeni innocui che in seguito ad una seconda esposizione causano reazioni sintomatiche Le quattro classi di reazioni di ipersensibilità immediata Classe 3 MECCANISMO: ANTIGENE: IgG mediata Antigeni solubili EFFETTORI: PATOLOGIE: complemento Arthus reaction Kuby immunology, 4e

5 L ipersensibilità immediata Risposte del sistema immunitario ad antigeni innocui che in seguito ad una seconda esposizione causano reazioni sintomatiche Le quattro classi di reazioni di ipersensibilità immediata Classe 4 MECCANISMO: ANTIGENE: EFFETTORI: PATOLOGIE: Th1; Th2; CTL Antigeni solubili; antigeni associati alla superficie cellulare Macrofagi; eosinofili; citotossicità Dermatiti; asma cronico Kuby immunology, 4e

6 L ipersensibilità immediata di classe1 L allergia Alterata capacità dell organismo di reagire ad una sostanza esogena Clemens Von Pirquet (fine 1800) Patologia dovuta ad una risposta immunitaria nei confronti di un antigene innocuo Istituto nazionale della sanità Una reazione allergica si manifesta quando un individuo che ha prodotto delle IgE specifiche per un antigene innocuo (Allergene) viene a contato con quest ultimo

7 I mastociti Cellule del sistema immunitario identificate per la prima volta da Paul Erlich nel om Originano da un precursore staminale cd 34+ nel bone marrow Emivita: 6 mesi/1 anno Maturano nei tessuti periferici Sono localizzate nell epitelio; in prosimità di vasi e nervi; nelle mucose Sono etereogenee (MCtc; MCt) I mastociti sono stati studiati soprattutto per il loro ruolo nell ipersensibilità immediata di tipo I. Negli ultimi anni però molti studi hanno evidenziato l importanza di tali cellule nell immunità immediata e nell immunità adattativa

8 Antigeni virali Citochine IL-1;IL-12;TNF Antigeni (riconosciuti da IgE) complemento MASTOCITI Batteri IMMUNITA IMMEDIATA IMMUNITA ADATTATIVA degranulazione fagocitosi Presentazione dell antigene mediante molecole MHC di classe 1 IL-4 SCF;IL IFN-! MASTOCITI proliferazione Aumento espressione Fc"R Diminuzione numero di mastociti

9 MASTOCITI ED IPERSENSIBILITA DI TIPO 1 Sulla superficie cellulare dei mastociti sono ancorate, mediante l Fc"R, le IgE L Fc"R è costituito da tre subunità :#,$,!. Nell uomo può essere espresso come tetramero (#$!2) o come trimero (#!2). L isoforma (#$!) è presente solo a livello dei mastociti e dei basofili Kinet et al.,1999 Kinet et al.,1999 La subunità! è presente anche a livello del TCR e dell FC!RIII; FC!RII; FC#R e del recettore per il collagene presente sulle piastrine. La subunità # presenta due immunoglobulin-like domain extra cellulari aventi sette siti di glicosilazione, un dominio transmembrana ed una piccola porzione citoplasmatica. E la subunità responsabile del legame con l IgE (porzione CH3). La subunità $ presenta quattro domini transmembrana L espressione dell Fc"R è regolata dalla concntrazione splasmatica delle IgE (diminuita degradazione?)

10 MASTOCITI ED IPERSENSIBILITA DI TIPO 1 Bischoff et ail.,2007

11 Fase immediata: Degranulazione Il rilascio di istamina provoca : Vasodilatazione ed aumento della permeabilità dei vasi Broncocostrizione Disequilibrio idrico tra sangue e tessuto connettivale Agendo come neurotrasmettitore provoca la sensazione di dolore om Il rilascio di leucotrieni e prostaglandine oltre a provocare vasodilatazione e broncocostrizione, recluta in situ neutrofili ed eosinofili Fase tardiva: Sintesi e rilascio di citochine Reclutamento ed attivazione di eosinofili, neutrofili e Th2

12 Le allergie L induzione delle reazioni allergiche avviene in tre tappe fondamentali: Sensibilizzazione e risposta primaria con secrezione di IgE specifiche Nuova esposizione all antigene ed attivazione di mastociti e basofili Formazione di un focolaio flogistico a causa della migrazione di linfociti T ed eosinofili attivati ed eventuale danno tissutale Proprietà degli antigeni: Stabilità Solubilità Attività biologica Concentrazione (bassissime concentrazioni favoriscono una risposta di tipo th2 e produzione di IL-4)

13 La tipologia, l intensità e la durata della reazione allergica dipendono dalla dose dell antigene e dalla via di ingresso. Shock anafilattico Infiammazione localizzata Riniti allergiche Nausea Shock anafilattico orticaria Riniti allergiche : sono provocate dall inalazione di allergeni che penetrano la mucosa nasale, e dalla conseguente attivazione dei mastociti residenti. Sintomi: prurito, edemi locali, costrizione nasale Asma allergico: provocato da antigeni che penetrano nella submucosa del tratto respiratorio. Sintomi:broncocostrizione, difficoltà respiratorie e secrezioni abbondanti Allergie cutanee: om dovute alla penetrazione dell antigene nel derma. Possono dare origine a Fenomeni localizzati o estesi (orticaria). Sintomi: prurito ed arrossamento Allergie alimentari: dovute all ingestione di allergeni Sintomi: disturbi gastrointestinali, orticaria

14 ASMA E TERAPIE L asma viene classificata in base alla gravità in quattro livelli: 1)Intermittente 2)persistente lieve 3)persistente intermedio 4)persistente severo I corticosteroidi inalatori Sono i più potenti antiinfiammatori disponibili e i farmaci più efficaci per il controllo a lungo termine dell asma Indicati per il trattamento dell asma persistente Dosi: Asma persistente lieve: 500mcg Asma persistente intermedio: mcg Asma persistente severo:>1000mcg Effetti collaterali locali: candidosi orale, disfonia,tosse Effetti collaterali sistemici: atrofia cutanea, disfunzioni del metabolismo osseo Corticosteroidi: budesonide; fluticasone;triamcinolone

15 Aircort (Italchimici) sospensione pressurizzata per inalazione 200 mcg/erogazione sosp. pressurizzata per inalaz. 400 mcg/erogazione budesonide (DC.IT) (FU) budesonide (DC.IT) (FU)! 27,95 RR A! 27,95 RR A Budesonide Viatris Novolizer (Meda Pharma) G 400 mcg 1 inalatore + 1 cartuccia con 1,09 g di polvere per inalazione 50 dosi 200 mcg 1 inalatore + 1 cartuccia con 1,09 g di polvere per inalazione 100 dosi budesonide (DC.IT) (FU) budesonide (DC.IT) (FU)! 16,71 RR A! 17,96 RR A Budiair (Chiesi) 200 mg soluz. pressurizzata per inal. 200 dosi con erogatore standard budesonide (DC.IT) (FU)! 27,53 RR A Desonax (LPB) 200 mcg 120 capsule polvere inalatoria c/inal. 400 mcg 60 capsule polvere inalatoria c/inal. budesonide (DC.IT) (FU) budesonide (DC.IT) (FU)! 22,58 RR A! 22,58 RR A Marxide (Arrow Generics -GB) 0,25 mg/ml sosp. da nebulizzare 20 fiale 2 ml 0,50 mg/ml sosp. da nebulizzare 20 fiale 2 ml budesonide (DC.IT) (FU) budesonide (DC.IT) (FU)! 17,96 RR A! 26,99 RR A Miflo (Promedica) 200 mcg soluzione budesonide (DC.IT)! 28,98 RR A

16 I FARMACI $2 AGONISTI Agiscono sul recettore beta-adrenergico provocando broncodilatazione. Ne esistono due classi A breve durata d azione A lunga durata d azione I farmaci $2 agonisti a breve durata d azione riescono a lenire i sintomi lievi e moderati dell asma rapidamente. Non hanno funzioni prevenive o di trattamento terapeutico prolungato. Broncovaleas (Valeas) G/G Descrizione Principio AttivoPrezzo Ricetta Classe SSN 0,5% soluz. da nebulizzare 15 ml salbutamolo (DC.IT) (FU)!4,90 RR A 100 mcg/spruzzo sosp. per inalazione 200 spruzzi salbutamolo (DC.IT) (FU)!4,34 RR A 2 mg/5 ml sciroppo 120 ml salbutamolo (DC.IT) (FU)!6,40 RR C Ventmax (Chiesi) G/G Descrizione Principio AttivoPrezzo Ricetta Classe SSN soluzione da nebulizzare 20 contenitori monod. 2,5 mg/2 ml salbutamolo (DC.IT) (FU)!5,99 RR A soluzione da nebulizzare 20 contenitori monod. 5 mg/2 ml salbutamolo (DC.IT) (FU)!12,22 RR A inalatore pulvinal da 100 erogazioni 200 mcg salbutamolo (DC.IT) (FU)!9,37 RR A Ventolin (GlaxoSmithKline) G/G Descrizione Principio AttivoPrezzo Ricetta Classe SSN 100 mcg soluz. iniett. 10 fiale da 0,1 mg salbutamolo solfato (FU)!15,28 OSP1 C 500 mcg soluz. iniett. 10 fiale da 0,5 mg salbutamolo solfato (FU)!14,80 OSP1 C 2 mg 30 compresse effervescenti salbutamolo solfato (FU)!6,90 RR C 2 mg/10 ml sciroppo flacone 200 ml salbutamolo solfato (FU)!6,90 RR C aerosol dosato 20 mg (inalatore 200 inalazioni) salbutamolo (DC.IT) (FU)!4,54 RR A 200 mcg polvere per inalazione 1 inalatore da 60 dosi salbutamolo solfato (FU)!13,00 RR C Volmax (Glaxo Allen) G/G Descrizione Principio AttivoPrezzo Ricetta Classe SSN 4 mg 30 compresse a rilascio prolungato salbutamolo solfato (FU)!12,75 RR C 8 mg 30 compresse a rilascio prolungato salbutamolo solfato (FU)!15,30 RR C

17 I farmaci $2 agonisti a lunga durata d azione sono sempre associati al trattamento con Corticosteroidi e sono efficaci nel trattamento a lungo termine dell asma cronico Possono essere somministrati solo se la terapia con corticosteroidi non è in grado di controllare L asma Essere introdotti a basse dosi Dopo l ottenimento di un miglioramento è necessario ridurre il dosaggio Somministrazione: Per inalazione (durata beneficio 3-5 ore) Somministrazione orale Endovenosa (solo in casi molto gravi) Effetti collaterali: Tremore, tensione nervosa,crampi muscolari, aritmie, vasodilatazione, orticarie, disturbi del Sonno, collasso

18 Arial (Dompé Farmaceutici) 25 mcg/erogazione sosp. pressurizzata per inal. 1 contenitore sotto pressione 120 erogaz. 50 mcg polvere per inalazione 1 contenitore 60 erogazioni salmeterolo (xinafoato) salmeterolo (xinafoato)! 32,70 RR A! 33,43 RR A Salmetedur (Menarini) 25 mcg/erogazione sosp. pressurizzata per inal. 1 contenitore sotto pressione 120 erogaz. salmeterolo (xinafoato)! 32,70 RR A Salmetedur Diskus (Menarini) 50 mcg polvere per inalazione con strip da 60 dosi salmeterolo (xinafoato)! 33,43 RR A Serevent (GlaxoSmithKline) 25 mcg/erogazione sosp. pressurizzata per inal. 1 contenitore sotto pressione 120 erogaz. salmeterolo (xinafoato)! 32,70 RR A Serevent Diskus (GlaxoSmithKline) 50 mcg polvere per inalazione inalatore (diskus) da 60 dosi salmeterolo (xinafoato)! 33,44 RR A

19 Gli antistaminici Gli antistaminici sono indicati nel trattamento delle riniti allergiche ed agiscono riducendo rinorrea e frequenza degli starnuti. Sono inoltre indicati per il trattamento di punture di insetto e nel trattamento d urgenza d anafilassi Forme farmaceutiche: colliri; pastiglie; creme; spray Tutti gli antistaminici di vecchia generazione (alimemazina;prometazina) hanno marcati effetti sedativi I preparati di nuova generazione presentano effetti sedativi più lievi ed hanno una durata maggiore Effetti collaterali: sonnolenza, tremori, convulsioni, alterata funzionalità epatica Allergodil (Meda Pharma) 1 mg/ml spray nasale soluzione 1 flacone con nebulizzatore da 10 ml azelastina (cloridrato)! 12,39 RR C

20 BIBLIOGRAFIA Bischoff S, Role of mast cell in allergic and non-allergic immune response:comparison of human and murine data, Nat Rev Immunol, 7(2):93, 2007 Galli S et al., Mast cell: Versatile regulators of inflammation, tissue remodelling, host defense And homeostasis, Journal of dermatological science, 49:7, 2008 Kinet Jp, The high affinity IgE receptor (Fc"RI): from physiology to pathology, Annu Rev Immunol 17:931, 1999 Lemanske R.F et al., Asthma: Factors underlying inception, exacerbation, and disease progression, J Allergy Clin Immunol, 117(2 suppl mini-primer):456, 2006 Perfetti L et al., corticosteroidi inalatori: strategie terapeutiche, associazioni e tollerabilità, Giorn It Allerg Immunol Cun, 14:179, 2004 Prussin C et al., IgE, mast cell, basophilis, and eosinophilis, J Allergy Clin Immunol, 117(2 suppl mini-primer):450, 2006 Stelekati E et al., Mast cell in allergy: innate instructors of adaptaive responses, Immunobiology, 212:505, 2007 Siraganian R, Mast cell signal transduction from the high-affinity IgE receprtor, Current Opinion in Immunology, 15:639, Goldsby RA et al., Kuby Immunology, 4 edition