LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE DELL'EMICRANIA METODOLOGIA

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1 LINEE GUIDA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE DELL'EMICRANIA Le linee guida italiane per la diagnosi e la terapia della emicrania attualmente vigenti sono pubblicate su J Headache Pain (2001) 2: Per una più agevole consultazione ne viene qui riportato un estratto METODOLOGIA Le linee guida si basano sull'evidenza scientifica. Gli studi scientifici sono stati valutati attribuendo un ordine qualitativo decrescente a partire da quelli controllati, randomizzati, in doppio cieco con placebo e dagli studi di meta-analisi, passando poi agli studi prospettici, agli studi trasversali, alle review e alle evidenze aneddotiche o ai case report. I livelli e la forza della evidenza per la diagnosi e la terapia sono stati così classificati: DIAGNOSI 1. LIVELLI di evidenza Livello A Confronto indipendente ed in cieco con un gold standard di diagnosi, in un ampio numero di pazienti consecutivi sospettati di avere la condizione in oggetto. Livello B Confronto indipendente ed in cieco con un gold standard, in un limitato numero di pazienti consecutivi sospettati di avere la condizione in oggetto. Livello C Confronto indipendente ed in cieco con un gold standard, in pazienti non consecutivi sospettati di avere la condizione in oggetto. Livello D Studi che non hanno i requisiti per raggiungere il livello C di evidenza. 2. FORZA dell evidenza +++ Risultati concordanti in almeno 2 studi clinici ben impostati in coorti di pazienti direttamente attinenti alla raccomandazione studio clinico ben impostato direttamente attinente alla raccomandazione o evidenze da 2 o più studi clinici randomizzati in coorti di pazienti che supportano la raccomandazione, ma il supporto scientifico non è ottimale. + L Ad Hoc Committee raggiunge il consenso sulla raccomandazione in assenza di studi clinici o sulla base di studi condotti utilizzando gruppi di studio differenti dal gruppo oggetto della raccomandazione. 0 Nessuna evidenza e/o consenso da parte del Comitato delle Linee Guida Italiane. 3. LIVELLI DI RACCOMANDAZIONE Giudizio clinico per le procedure diagnostiche: Livello I Indispensabile per una corretta diagnosi Livello II Fortemente raccomandata ma non indispensabile

2 Livello III Livello IV TERAPIA Da considerare in relazione al caso specifico Non raccomandata 1. LIVELLI di evidenza Livello A 2 o più studi clinici controllati secondo le norme della good clinical practice (randomizzati, in doppio cieco vs placebo o vs principio attivo per i quali sia stata provata l efficacia). Livello B - 1 studio clinico controllato secondo le norme della good clinical practice oppure - 1 o più studi clinici ben controllati di tipo caso-controllo oppure - Studi di coorte. Livello C Parere favorevole dei 2/3 del Comitato di esperti, controlli storici, studi non randomizzati, case report. 2. FORZA SCIENTIFICA dell evidenza +++ Efficacia del farmaco in studio superiore al placebo o al farmaco attivo di confronto con un notevole livello di significatività statistica (almeno p<0.01). Eventi avversi rari o occasionali e non gravi. ++ Efficacia del farmaco in studio superiore al placebo o al farmaco attivo di confronto con il minimo livello di significatività statistica (p<0.05) o ottenimento del minimo livello clinicamente significativo (differenza dei parametri utilizzati <15 %)*. + La differenza di efficacia rispetto al placebo o ad un principio attivo non è statisticamente significativa. 0 Il farmaco è inefficace o presenta eventi avversi gravi. * In questo gruppo vengono inclusi anche farmaci per i quali le differenze dei parametri di efficacia rispetto al placebo o ad un principio attivo sono superiori al minimo livello di significatività statistica ma per i quali sono riscontrati eventi avversi frequenti non gravi. 3. VALUTAZIONE CLINICA dell efficacia dei farmaci +++ > 60% dei pazienti ottiene un sollievo parziale o totale dal dolore. Di questi > 30% è libero dal dolore. ++ Dal 40 al 60% dei pazienti ottiene un sollievo parziale o totale dal dolore. Di questi dal 20 al 30% è libero dal dolore. + Dal 20% al 40% dei pazienti ottiene un sollievo parziale o totale dal dolore. Di questi fino al 20% è libero dal dolore. 0 < 20% dei pazienti trattati ottiene un beneficio clinico.? Impossibilità del Comitato ad esprimere un giudizio clinico per non esperienza a riguardo. Osservazioni: il giudizio di efficacia per la terapia sintomatica è riferito a 2 ore per l emicrania e 30 minuti per la cefalea a grappolo. Il giudizio di efficacia per la terapia di profilassi dell emicrania è riferito al criterio di una riduzione >50% della frequenza e/o intensità delle crisi. Il giudizio di efficacia per la terapia di profilassi per i pazienti con cefalea a grappolo è riferito alla capacità del farmaco di indurre una rapida scomparsa degli attacchi e di ottenere, di conseguenza,una conclusione della fase di grappolo. 4. GRUPPI DI RACCOMANDAZIONE dei farmaci

3 Livello I Farmaci di elevata efficacia supportata da notevole significatività statistica (almeno 2 studi controllati con placebo o vs principio attivo di cui è provata l efficacia) e ottimo beneficio clinico (valutazione clinica +++) e con eventi avversi lievi o moderati. Livello II Farmaci la cui efficacia è supportata da valori di significatività statistica meno elevata rispetto al gruppo I e con un beneficio clinico meno significativo (valutazione clinica ++) e con eventi avversi di lieve o moderata intensità. Livello III Farmaci di cui è evidente l efficacia dal punto di vista statistico ma non clinico o che mostrano una modesta efficacia clinica ma che non è significativa dal punto di vista statistico. Tale gruppo include anche farmaci per i quali non esistono trial randomizzati o controllati a supporto dell efficacia ma che sono stati inseriti tra i farmaci della terapia sintomatica o di profilassi sulla base del consenso dei Membri dell Ad Hoc Committee. Si dividono in: a) farmaci che presentano eventi avversi non gravi. b) farmaci con dubbia sicurezza o con complesse indicazioni per l uso (come diete speciali) o importanti interazioni farmacologiche. Livello IV Farmaci di cui è provata l efficacia ma con frequenti e gravi eventi avversi oppure farmaci di cui non è provata l efficacia dal punto di vista clinico o statistico o di cui non è noto il beneficio clinico o la significatività statistica dell efficacia. LINEE GUIDA DIAGNOSTICHE PER L EMICRANIA A tutt oggi la diagnosi di emicrania è solo clinica, mancando marcatori biologici della malattia. La diagnosi necessita quindi una anamnesi attenta associata ad un accurato esame obiettivo generale e neurologico. 1. Anamnesi: a) Fattori a favore della diagnosi di emicrania: Familiarità Dolore unilaterale con alternanza Elevata intensità di nausea, fonofobia e fotofobia Osmofobia, iperosmia. Sintomi premonitori (irritabilità, variazioni dell umore ecc) Fattori scatenanti o favorenti (variazioni del ciclo sonno-veglia o ormonali, stress ecc) Ricorrenza della crisi in fase perimestruale. Chinetosi. Dolori addominali ricorrenti, vomito ciclico o vertigine parossistica benigna in età infantile. b) Fattori a sfavore della diagnosi di emicrania (nei casi seguenti sarà opportuno valutare il ricorso ad esami strumentali per escludere forme secondarie di cefalea):

4 Variazione nel tempo nella severità degli attacchi Variazione nel tempo delle caratteristiche del dolore Variazione nel tempo nella frequenza degli attacchi Decorso progressivo Cefalea ad esordio notturno. Cefalea che peggiora dopo manovra di Valsalva. Associazione di sintomi sistemici (mialgia, febbre, perdita di peso ecc) Associazione con altri sintomi neurologici (alterazioni di coscienza, crisi epilettiche ecc) Resistenza ad adeguati trattamenti farmacologici antiemicranici Età d esordio dopo i 40 anni Insorgenza recente. - È opportuno classificare il grado di intensità del dolore (e la relativa disabilità) per la scelta del trattamento: 0 = assente 1 = lieve (nessuna limitazioni delle attività quotidiane) 2 = moderata (limitazione delle attività quotidiane ma senza necessità di rimanere a letto) 3 = severa (impedimento delle attività quotidiane tale da costringere il paziente a letto). - È raccomandato l impiego di un diario delle cefalee per una migliore definizione diagnostica e terapeutica. 2. Esame obiettivo generale: È indispensabile l esecuzione di un completo esame obiettivo generale (misurazione di pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea) che comprenda anche l esame di strutture quali seni paranasali, arterie carotidee e scalpo, muscoli paravertebrali cervicali, articolazione temporo-mandibolare. (Livello di raccomandazione I) 3. Esame obiettivo neurologico: Particolare attenzione deve essere rivolta all esclusione di segni di alterazione dello stato di coscienza, di irritazione meningea, di alterazioni del fundus oculi e di segni focali. (Livello di raccomandazione I) Accertamenti strumentali: Neuroimmagini (TC, RM, angio-rm): non sono giustificate nella routine ma vanno considerate in: - pazienti con esame negativo ma con sintomi neurologici. - pazienti con cefalea dalle caratteristiche o con fattori di rischio aggiuntivo (Livello di raccomandazione II). Elettroencefalogramma: non è utile nella routine diagnostica di pazienti con cefalea. Esami laboratoristici ematologici o liquorali, indagini elettrofisiologiche, ultrasonografiche, ecografiche, radiologiche ed esami istologici: Non esistono evidenze sperimentali che evidenzino in pazienti emicranici

5 alterazioni sensibili e specifiche dal punto di vista diagnostico. Criteri diagnostici per l emicrania senz aura (1) A. Almeno 5 attacchi che soddisfano i criteri B-D. B. Durata degli attacchi dalle 4 alle 72 ore (senza trattamento o con trattamento inefficace). Nei bambini sotto i 15 anni gli attacchi possono durare dalle due alle 48 ore. Se un paziente si addormenta e si risveglia senza cefalea la durata dell attacco va considerata fino al risveglio. C. La cefalea presenta almeno una delle seguenti caratteristiche: 1. Unilateralità. 2. Dolore di tipo pulsante. 3. Intensità media o severa (limita o impedisce lo svolgimento delle attività quotidiane). 4. Peggioramento con l attività fisica. D. La cefalea è accompagnata da almeno uno dei seguenti sintomi: 1. Nausea e/o vomito. 2. Fotofobia e fonofobia. E. Si verifica una delle seguenti condizioni: 1. La storia clinica,l esame obiettivo generale e neurologico escludono i disturbi elencati nei gruppi 5-11* 2. La storia clinica, l esame obiettivo generale e neurologico suggeriscono uno di tali disturbi che non è peraltro confermato da appropriate indagini strumentali. 3. Il disturbo è presente, ma gli attacchi di emicrania non si presentano per la prima volta in stretta relazione temporale al disturbo stesso. *NB: nella classificazione, ai punti 5-11 sono elencate le cefalee secondarie. Nei bambini al di sotto dei 15 anni gli attacchi possono durare dalle 2 alle 48 ore. Se un paziente si addormenta e si risveglia senza cefalea, la durata dell attacco va considerata fino al momento del risveglio. Criteri diagnostici per l emicrania con aura (1) A. Almeno 2 attacchi che soddisfano il criterio B. B. Sono presenti almeno 3 delle seguenti quattro caratteristiche: 1. Uno o più sintomi dell aura di disfunzione focale emisferica e/o troncoencefalica, completamente reversibili. 2. Almeno un sintomo neurologico dell aura che si sviluppi gradualmente in più di 4 minuti oppure 2 o più sintomi che si presentano in successione. 3. Nessun sintomo dell aura che dura più di 60 minuti; se è presente più di un sintomo, la durata accettata è proporzionalmente più lunga. 4. La cefalea segue l aura con un intervallo libero inferiore a 60 minuti (ma talora può esordire prima o contemporaneamente all aura). C. Si verifica una delle seguenti condizioni: 1. La storia clinica,l esame obiettivo generale e neurologico escludono i disturbi elencati nei gruppi 5-11*

6 2. La storia clinica, l esame obiettivo generale e neurologico suggeriscono uno di tali disturbi che non è peraltro confermato da appropriate indagini strumentali. 3. Il disturbo è presente, ma gli attacchi di emicrania non si presentano per la prima volta in stretta relazione temporale al disturbo stesso. *NB: nella classificazione, ai punti 5-11 sono elencate le cefalee secondarie. (1) Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edn. Cephalalgia 2004;24(Suppl.1):1 160). LINEE GUIDA TERAPEUTICHE PER L EMICRANIA A. TERAPIA SINTOMATICA 1. Agonisti 5-HT1B/1D (triptani) a. Dati di efficacia: Efficaci non solo sul dolore ma anche sui sintomi di accompagnamento e sulla disabilità funzionale. Efficaci nel trattamento di attacchi multipli e nel trattamento a lungo termine. Efficacii rispetto al placebo in circa minuti per il sumatriptan sc e circa minuti per i triptani in altre formulazioni. Efficaci nel trattamento di attacchi correlati al ciclo mestruale Migliore efficacia con una assunzione precoce Recidiva della cefalea nel 20% ed 40% dei casi. Osservazioni a) Se dopo l assunzione di un triptano la cefalea ha un lieve miglioramento è possibile assumerne una seconda dose non prima della seconda ora, mentre se non si osserva risposta entro le 2 ore è inutile somministrare una seconda dose. b) Il 25-35% dei pazienti non risponde ai triptani c) L abuso di triptani è un potenziale fattore di cronicizzazione dell emicrania d) Non sono raccomandati per soggetti <18 anni ma recenti lavori ne suggeriscono l efficacia e la sicurezza d uso. e) Non sono disponibili dati sugli effetti dei vari triptani durante la gravidanza né dati sufficienti per valutare la loro sicurezza >65 anni. b. Controindicazioni: Anamnesi positiva o sospetta di cardiopatia ischemica, vasospasmo coronarico, patologia cerebrovascolare, presenza di patologie vascolari periferiche, ipertensione non controllata, emicrania basilare o emiplegica. c. Eventi avversi: Le percentuali sono più elevate per il sumatriptan sc. Solitamente sono di lieve entità, scarsa rilevanza clinica e di breve durata (10 15 min). I più frequenti sono: reazioni locali in relazione alla via di somministrazione, sensazione di pressione o costrizione toracica, astenia, mialgie, sonnolenza, sensazione di caldo o di freddo alla testa e agli arti, parestesie, vampate di calore al volto ed in regione toracica, instabilità posturale, vertigini, talora dolore o sensazione di rigidità nucale. Tra gli eventi avversi gravi, rari e senza un sicuro rapporto di causalità,

7 sono da segnalare casi di angina instabile, infarto del miocardio, arresto cardiaco ed ictus ischemico. Altri rari eventi avversi sono acatisia, crisi distoniche, euforia. La sensazione di costrizione toracica è riferita dal 4-5% dei pazienti trattati con sumatriptan sc e da percentuali più basse nei pazienti trattati con le altre formulazioni: può in qualche caso mimare una crisi anginosa ed allarmare il paziente se non adeguatamente informato. Il meccanismo alla base di tali sintomi toracici non è noto: è stato chiamato in causa a tale riguardo uno spasmo della muscolatura esofagea. d. Interazioni farmacologiche: derivati dell ergot (attendere >24 ore dopo l assunzione di ergotaminici prima di assumere un triptano mentre nel caso di assunzione di un triptano è necessario attendere >6 ore per l assunzione di ergotaminico) SSRI (possibile sindrome serotoninergica) inibitori delle MAO ( sospendere > 2 settimane prima dall inizio dell assunzione di un triptano) propranololo-rizatriptan (nel caso di utilizzo contemporaneo, somministrare rizatriptan alla dose di 5 mg per l'attacco e al massimo 10 mg nelle 24 ore). farmaci metabolizzati dal CYP 450 e rizatriptan/zolmitriptan.

8 TABELLA 1: Triptani: modalità di somministrazione e dosaggi * Non disponibile in Italia. Commento del redattore: In Italia è in commercio attualmente anche il Frovatriptan (Per via orale: compresse 2.5 mg; dose massima giornaliera 5 mg)

9 2. Analgesici ed antiinfiammatori non steroidei (FANS) a. Dati di efficacia Le evidenze di efficacia sono più consistenti per ASA e salicilati, naprossene sodico, ibuprofene, diclofenac potassico e meno per gli altri FANS. I dati di efficacia sui sintomi associati riguardano ASA, salicilati, ibuprofene e diclofenac. Mancano studi sull efficacia a lungo termine della maggior parte dei FANS. L associazione FANS - metoclopramide o domperidone non ne aumenta l efficacia. L associazione FANS - caffeina non ne aumenta l efficacia. Studi di confronto tra i vari FANS non consentono di trarre conclusioni definitive sulla superiorità di un farmaco della classe. ASA, ketoprofene, naprossene sodico e acido tolfenamico hanno rivelato una pari efficacia rispetto a composti contenti ergotamina in associazione o meno con caffeina. Bassa percentuale di recidive con ASA. Non sono disponibili dati analoghi per gli altri FANS. Non è stata testata l efficacia dell ASA e di altri FANS sull aura emicranica. Nell emicrania associata al ciclo mestruale l acido mefenamico si è rivelato significativamente più attivo del placebo nel ridurre il dolore cefalico ed i sintomi associati. Osservazioni 1. L ASA è consigliato nei pazienti con comorbidità cardio e cerebro-vascolare. 2. Il paracetamolo è farmaco di prima scelta in gravidanza. 3. Esistono studi su un numero limitato di pazienti e non vs placebo che supportano l efficacia del ketorolac i.m. nel trattamento dell attacco emicranico. 4. La somministrazione di naprossene sodico in associazione con sumatriptan sembra ridurre la percentuale di recidive. 5. L uso dell ASA nella formulazione a rapida dissoluzione, anche non in associazione con la metoclopramide, permette di raggiungere livelli plasmatici più elevati rispetto a quanto si osservi con la formulazione in compresse non masticabili. 6. L assunzione quotidiana o quasi quotidiana di analgesici o FANS può portare alla cronicizzazione del dolore cefalico anche in soggetti in età evolutiva. Esistono casi di abuso di un prodotto di combinazione contenente indometacina, caffeina, proclorperazina associato a cefalea cronica quotidiana. Per questo prodotto esistono a tutt oggi limitate evidenze di efficacia sull attacco emicranico. L'abuso di farmaci sintomatici negli emicranici, ad eccezione dei barbiturici e dei morfinici, dipende in maggior misura dalla particolare personalità del paziente che dal farmaco. b. Controindicazioni Gli analgesici ed i FANS sono controindicati in pazienti con ipersensibilità nota, diatesi emorragica, patologie emocoagulative, ulcera gastrica o duodenale ed insufficienza grave epatica o renale. Ibuprofene, naprossene, acido tolfenamico, piroxicam, diclofenac e ketorolac sono controindicati nel caso di scompenso cardiocongestizio. Non devono essere assunti durante la gravidanza (in particolare nel 1 trimestre). Il paracetamolo non deve essere somministrato a pazienti con deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi ed in quelli con grave anemia emolitica. Molti FANS non possono essere utilizzati <14 anni e particolare cautela deve essere posta nella loro somministrazione a pazienti anziani. I prodotti contenenti ASA non dovrebbero essere utilizzati, soprattutto cronicamente, nei bambini per la possibile insorgenza della s. di Reye. c. Eventi avversi: Le percentuali degli eventi avversi nei trial clinici è molto inferiore a quelle degli studi a lungo termine sugli eventi avversi dovuti alla loro somministrazione cronica. Tali eventi avversi possono avere la stessa frequenza segnalata nell uso cronico se vi è un assunzione ricorrente di analgesici e FANS. Essi consistono in gastralgia,

10 nausea, vomito, raramente ulcera gastrica e duodenale, sonnolenza, astenia o alterazioni della crasi ematica. Raramente rash cutanei, reazioni orticarioidi, crisi asmatiche, reazioni di tipo anafilattico. Per l ASA l incidenza di tali eventi avversi dose-dipendenti può essere ridotta dall utilizzo di formulazioni galeniche quali compresse effervescenti tamponate. In seguito alla somministrazione di ketorolac sono stati segnalati sedazione, poliuria e xerostomia. Il farmaco non può essere somministrato per più di 7 giorni continuativamente. Per il paracetamolo sono stati osservati, raramente, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia e raramente necrosi epatica e renale (in seguito ad ingestioni massive). Dopo somministrazione di ketoprofene, flurbiprofene, diclofenac sono stati segnalati ritenzione idrosalina ed aumento della creatinina. Per l acido tolfenamico/acido mefenamico sono stati osservati disturbi dell alvo ed anemia emolitica autoimmune. L'indometacina può indurre disturbi della visione, soprattutto per trattamenti prolungati, disturbi a carico della crasi ematica (anemia aplastica o emolitica, agranulocitosi, leucopenia e porpora trombocitopenica), sensazione di confusione, stordimento, vertigini, ronzii e, meno frequentemente, edemi, iperglicemia, glicosuria. d. Interazioni farmacologiche: Cautela nel caso di concomitante terapia con anticoagulanti (derivati cumarolici o eparina, ad eccezione di quella a basso peso molecolare) e steroidi. Il loro uso deve essere evitato in associazione all alcool. Essi incrementano la concentrazione plasmatica di digossina, barbiturici e litio, mentre riducono l effetto degli antagonisti dell aldosterone e dei diuretici risparmiatori di potassio e degli antiipertensivi.

11 TABELLA 2: Via di somministrazione e dosaggi di analgesici,fans e farmaci di combinazione disponibili in Italia

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16 3. Analgesici di associazione Hanno le stesse indicazioni degli analgesici semplici e dei FANS. Gli studi disponibili sono scarsi e datati. Per l associazione ASA, paracetamolo e caffeina sono disponibili studi recenti che hanno dimostrato un efficacia significativa sul sintomo dolore anche negli attacchi emicranici associati al ciclo mestruale. I prodotti disponibili in Italia sono associazioni tra ASA, paracetamolo, indometacina con o senza caffeina o associazioni di ASA, paracetamolo e propifenazone. Non è stata valutata l efficacia sugli attacchi emicranici dell associazione ASA, paracetamolo, propifenazone, sebbene tali farmaci abbiano in Italia l indicazione generica per cefalea. Gli analgesici di combinazione presentano le stesse controindicazioni e gli effetti collaterali dei singoli componenti. La caffeina può indurre agitazione ed insonnia. Per le precauzioni d uso si vedano i singoli principi attivi. È da segnalare il rischio di abuso che può portare alla cronicizzazione della cefalea. 4. Derivati dell'ergot a) Dati di efficacia L ergotamina tartrato in associazione o meno con la caffeina si è rivelata significativamente efficace, vs placebo o vs principio attivo, nel ridurre il dolore in corso di attacco emicranico risultando però inefficace sui sintomi associati nausea e vomito (anzi, a causa delle interazione con i recettori dopaminergici, essa stessa può indurre o accentuare la nausea ed il vomito). Mancano dati a supporto dell efficacia dell associazione ergotamina, caffeina ed aminofenazone. La sua somministrazione è associata ad una bassa incidenza di recidive (<30%). Il suo uso in corso di aura emicranica è controverso. Fino all avvento dei triptani la diidroergotamina per via parenterale è stata il trattamento di elezione dell attacco emicranico specialmente in ambiente medico. La diidroergotamina spray nasale si è rivelata efficace nel ridurre il dolore cefalico in corso di emicrania. La diidroergotamina, sia nella formulazione s.c. che in quella spray nasale, si è dimostrata meno efficace del sumatriptan s.c. nell alleviare il dolore cefalico ed i sintomi di accompagnamento. Osservazioni a. La caffeina aumenta di circa il doppio la velocità di assorbimento ed incrementa il picco ematico dell ergotamina. b. Poiché gli ergotaminici possono aumentare la nausea ed il vomito è indicata l assunzione di un antiemetico. c. La formulazione spray nasale di diidroergotamina può rivelarsi più maneggevole se è presente nausea e vomito. d. Pazienti che assumono ergotaminici, regolarmente e per più di 2-3 giorni la settimana, possono sviluppare una cefalea da rebound. L abuso di ergotaminici può indurre lo sviluppo di una cefalea cronica quotidiana. e. Non è consigliato il loro uso nelle crisi emicraniche a media/alta frequenza dato che la somministrazione cronica induce crisi di ergotismo ed abuso. b. Controindicazioni L ergotamina tartrato e la diidroergotamina sono controindicate in gravidanza, nell ipertensione soprattutto se non controllata, shunt veno-atriali, stenosi mitralica, in presenza di cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare, insufficienza epatica o renale.

17 c. Eventi avversi I principali eventi avversi conseguenti all uso di ergotamina tartrato sono nausea e vomito (10%) dolori addominali, diarrea, crampi muscolari e raramente parestesie distali. La somministrazione cronica può indurre ergotismo (acrocianosi, necrosi ulcerose distali, neuropatie ischemiche, fibrosi pericardica, pleurica o retroperitoneale). Gli eventi avversi conseguenti alla somministrazione di diidroergotamina sono analoghi a quelli dell ergotamina tartrato ma si presentano meno frequentemente. d. Interazioni farmacologiche La somministrazione di derivati dell ergot non deve essere effettuata nelle 6 ore successive all impiego di un triptano. Un aumento del rischio di vasocostrizione periferica si può osservare in pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti. La eritromicina, la josamicina, ed altri antibiotici macrolidi incrementano i livelli plasmatici degli ergot. TABELLA 3: Farmaci ergot-derivati: modalità di somministrazione e dosaggi

18 5. Antiemetici a. Dati di efficacia Il domperidone per os ha mostrato possibile efficacia nel prevenire e nel ridurre l intensità degli attacchi La metoclopramide e la proclorperazina per via rettale hanno dimostrato un blando effetto antiemicranico, oltre al chiaro effetto antiemetico Un modesto effetto antiemicranico è stato evidenziato anche per la metoclopramide per via parenterale. Vi sono dati che supportano un parziale effetto antiemicranico della proclorperazina e clorpromazina per via parenterale. Osservazioni Gli antiemetici per via orale e rettale sono da considerarsi adiuvanti della terapia sintomatica dell emicrania. Per via parenterale possono essere utilizzati nel trattamento di attacchi di intensità grave, in cui il vomito sia prevalente. Possono essere considerati in monoterapia per il trattamento del dolore cefalico soprattutto in determinati setting clinici (Dipartimenti di Emergenza). b. Controindicazioni La metoclopramide è controindicata nei pazienti affetti da feocromocitoma, epilessia e nei pazienti in trattamento con farmaci in grado di determinare reazioni extrapiramidali. Il domperidone è sconsigliato in pazienti con prolattinoma. Metoclopramide, clorpromazina e proclorperazina devono essere impiegati solo in casi di estrema necessità in gravidanza e durante l allattamento. Possibili effetti collaterali extrapiramidali possono verificarsi con metoclopramide ma non con domperidone. Possibili sonnolenza e sedazione con clorpromazina e proclorperazina e più raramente ipotensione ortostatica, crisi distoniche acute ed acatisia. c. Interazioni farmacologiche La metoclopramide ed il domperidone interagiscono con farmaci anticolinergici, antiacidi ed antisecretori. La metoclopramide, la proclorperazina e la clorpromazina non devono essere assunte contemporaneamente a farmaci analgesici narcotici, sedativi, ipnotici e tranquillanti per possibile effetto sinergico. La proclorperazina e la clorpromazina possono abbassare la soglia anticonvulsivante.

19 TABELLA 4: Farmaci antiemetici: modalità di somministrazione e dosaggi

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21 6. Altre strategie terapeutiche a. Analgesici oppioidi Il paracetamolo in associazione con la codeina o con doxilamina e buclizina è efficace sul dolore cefalico ma in maniera non superiore al paracetamolo da solo. Il paracetamolo associato a codeina non è più efficace dell ASA nel ridurre il dolore cefalico. Studi che hanno confrontato la mepiramina con il ketorolac per via intramuscolare, la diidroergotamina, la clorpromazina o la metrotrimetazina non hanno portato a risultati conclusivi sulla sua maggiore efficacia sul dolore cefalico Tale classe farmacologica non rappresenta una valida opzione terapeutica per il trattamento dell emicrania per la assenza di una maggiore risposta rispetto a quella ottenibile con altri sintomatici sulla cefalea e per il potenziale rischio di abuso e cronicizzazione della cefalea. b. Barbiturici Non sono disponibili dati scientifici sufficienti. Il loro uso dovrebbe essere evitato per il potenziale rischio di abuso, cefalea da rebound e cronicizzazione della cefalea. c. Lidocaina Non vi sono evidenze che supportino l efficacia della lidocaina ev nel trattamento dell attacco emicranico. d. Desametasone o Idrocortisone e.v. È una delle opzioni terapeutiche per il trattamento dello stato di male emicranico. e. Diazepam Inefficace e non raccomandato per il trattamento dell attacco

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28 B. TERAPIA PREVENTIVA Regole generali Indicazione: almeno 2 attacchi di emicrania al mese o emicrania per 4 o più giorni al mese con risposta incompleta ai farmaci sintomatici. Obiettivi principali: riduzione di > 50% della frequenza o della gravità dell emicrania Valutare il rapporto rischio/beneficio Prediligere, ove possibile, la monoterapia (e la monosomministrazione) iniziando con basse dosi da aumentare lentamente fino ad ottenere gli effetti terapeutici in assenza di effetti collaterali, mantenendo il trattamento per 3-6 mesi Istruire il paziente all uso delle carte diario a. Identificazione e eliminazione/contenimento (ove possibile) dei fattori scatenanti: Ormoni Mestruazioni, ovulazione, contraccettivi orali Dieta Alcool, nitriti, glutammato monosodico, aspartame, cioccolato, formaggi, digiuno Fattori psicologici Stress, post-stress (fine settimana e vacanze), ansia, paura, depressione Fattori ambientali Flash, luci intermittenti o fluorescenti, modificazioni climatiche, profumi, altitudine Sonno Mancanza di sonno o eccessivo sonno Farmaci Nitroderivati, istamina, reserpina, idralazina, ranitidina, estrogeni, cocaina, marijuana Altri Traumi cranici, esercizio fisico

29 b. Modificazioni comportamentali, tecniche di rilassamento, biofeedback c. Profilassi farmacologica 1. Beta-bloccanti Atenololo, metoprololo, nadololo, propranololo. Atenololo e nadololo sono eliminati per via renale e presentano minor effetti collaterali a carico del SNC. La terapia deve essere cominciata a basse dosi ed aumentata progressivamente, se necessario. Controindicati in pazienti con BPCO, diabete mellito, scompenso cardiaco e malattie vascolari periferiche. Controindicazione parziale in gravidanza. ll fallimento di un trattamento di profilassi con un beta-bloccante non è predittivo dell attività di altri betabloccanti. 2.Calcio-antagonisti L effetto terapeutico si può manifestare dopo alcuni mesi di trattamento e può essere accompagnato dalla comparsa di alcuni effetti collaterali. Flunarizina (Livello di evidenza A, Livello di raccomandazione I) e verapamil (Livello di evidenza B, Livello di raccomandazione II) sono quelli più comunemente usati per la profilassi dell emicrania. I dati relativi alla nimodipina e alla nifedipina sono meno significativi. Controindicati in gravidanza, ipotensione, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie. Cautela in pazienti con Malattia di Parkinson, BAV e in pazienti in terapia con beta-bloccanti IMAO. Flunarizina sconsigliata in pazienti con pregressa storia di depressione o con sintomi extrapiramidali. 3. Antagonisti della Serotonina Pizotifene e Metisergide. La metisergide è attiva nel trattamento dei casi resistenti alle altre profilassi e nei casi con alta frequenza di crisi. Può indurre la comparsa di fibrosi retroperitoneale, pleurica o fibrosi delle valvole cardiache, con una incidenza stimata di 1/5000 pazienti trattati. Controindicati in gravidanza, malattie vascolari periferiche, arteriosclerosi grave, malattie coronariche, ipertensione grave, tromboflebite o cellulite degli arti, ulcera peptica, malattie fibrotiche, malattie polmonari, malattie del collagene, insufficienza epatica o renale, valvulopatie cardiache, cachessia o le infezioni gravi. 4. Antidepressivi Triciclici L amitriptilina è efficace nella profilassi dell emicrania, soprattutto in presenza di una cefalea di tipo tensivo concomitante (Livello di evidenza A, Raccomandazione I). Il dosaggio iniziale di 10 mm la sera può essere aumentato di 10 mg/sett fino a 50 mg/die. La nortriptilina induce meno astenia ed effetti anticolinergici rispetto all amitriptilina. Controindicazioni: cardiopatie, malattie prostatiche, glaucoma, ipotensione, disturbi convulsivi e uso di IMAO.

30 Da usare con cautela in pazienti anziani per gli effetti anticolinergici. 5. SSRI Al momento mancano evidenze definitive che ne supportino l efficacia di nella prevenzione emicranica. 6. Alfa-2 agonisti La clonidina non ha dimostrato una efficacia superiore al placebo. 7. Antiepilettici Valproato di sodio, acido valproico, e sodio divalproato hanno mostrato risultati eccellenti nella profilassi dell emicrania (Livello di evidenza A, Raccomandazione I). Cautela in pazienti che assumono ASA o Warfarin, per possibile interferenza con emostasi e coagulazione. Effetti collaterali principali: nausea, alopecia, tremori ed aumento di peso. Il loro uso cronico è stato associato con epatotossicità, particolarmente nei bambini. Non somministrati a donne in gravidanza accertata o presunta per rischio di difetti del tubo neurale. La gabapentina si è dimostrata efficace nella prevenzione dell emicrania; gli effetti collaterali più frequenti sono sonnolenza e vertigini. Il topiramato (1) e la lamotrigina hanno una modesta efficacia nella profilassi dell emicrania. Gli effetti collaterali più frequenti per il topiramato sono disturbi cognitivi, sedazione, diarrea, perdita di peso e vertigini; raramente, riduzione del visus, miopia ed episodi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. La lamotrigina si è dimostrata scarsamente efficace nel prevenire l emicrania senza aura, mentre si è rivelata efficace nel prevenire gli attacchi in caso di emicrania con aura ad alta frequenza. Si raccomanda una lenta titolazione per il rischio di sindrome di Stevens-Johnson. Per la carbamazepina non esistono dati scientifici che ne supportino l uso nell emicrania. (1) Commento del redatore: vi sono attualmente diverse evidenze scientifiche che testimoniano l efficacia del topiramato nella profilassi della emicrania. 8. FANS ASA, flurbiprofene, lornoxicam, acido mefenamico, ketoprofene, naprossene e naprossene sodico sono efficaci anche nella prevenzione del dolore emicranico (Livello di evidenza B, Raccomandazione II). Naprossene e naprossene sodico si sono rivelati utili nella prevenzione degli attacchi premestruali (Livello di evidenza B, Raccomandazione II). I FANS dovrebbero essere usati solo per la profilassi intermittente, nel caso di attacchi premestruali, a causa degli effetti collaterali gastrointestinali (Livello di evidenza B). 9. Diidroergotamina La diidroergotamina, nella formulazione a lento rilascio, in varie dosi, è risultata efficace nel prevenire attacchi emicranici come pure la diidroergocriptina.

31 10. Lisuride La lisuride è risultata efficace e ben tollerata nella profilassi dell emicrania in due studi. 11. Riboflavina La riboflavina ad alte dosi (maggiori di 400 mg) ha mostrato una buona efficacia nel prevenire gli attacchi di emicrania, con una bassa percentuale di eventi indesiderati. 12. Estrogeni Alcune evidenze cliniche hanno mostrato l efficacia di dosi elevate di estradiolo (1.5 mg/die in gel) nella profilassi dell emicrania mestruale. 13. Tanacetum Parthenium L efficacia del Tanacetum nel prevenire l emicrania non è riconosciuta da tutti. 14. Magnesio Il Magnesio si è dimostrato efficace nel prevenire gli attacchi emicranici in tre studi clinici. Rivalutare la diagnosi: In caso di emicrania ad alta frequenza. Quando almeno tre trattamenti con diversi farmaci di profilassi si sono dimostrati inefficaci. In presenza di abuso di analgesici. Quando si registrano modificazioni della sintomatologia (ad es. compaiono sintomi focali, vi sono variazioni della frequenza, intensità o durata della cefalea, ecc.).

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