TIROIDITE SUBACUTA : NON COSÌ RARA, MAI COSÌ SEMPLICE

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1 13 Congresso Nazionale AME Roma 6 9 Novembre 2014 TIROIDITE SUBACUTA : NON COSÌ RARA, MAI COSÌ SEMPLICE Leone Ferrari U.O. Diabetologia e Endocrinologia Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII Bergamo

2 Caso Clinico Paziente R.M., donna, anni 33. Sposata. Un figlio vivente e sano, che ha partorito con parto eutocico a gennaio 2012 e che ha allattato fino a luglio. A.P.R. : silente per patologia di rilievo. Diatesi allergica.

3 Caso Clinico A.P.P. : si presenta in ambulatorio il con richiesta di visita urgente differibile per «ipertiroidismo e nodulo tiroideo a prevalenza lobare destra». Dall inizio dell anno calo ponderale di circa 3 kg.; astenia, tachicardia, sudorazione e intolleranza al caldo, insonnia. Riferisce un episodio influenzale curato con terapia antibiotica (Amoxicillina 1 g. x 2 vv./die) e FANS (Tachipirina 500 mg x 3 vv./die) per circa 10 giorni alla fine di gennaio. Da circa un settimana lamenta otalgia e faringodinia. Febbricola serotina (mai superiore a 38 ).

4 Caso Clinico La paziente è molto preoccupata per : Familiarità positiva per GMT : una zia materna. Familiarità positiva per GMN : uno zio paterno operato e recidivato. Familiarità positiva per CDT : un altro zio paterno. Lo stesso zio, in seguito ad un episodio di mal di gola, è risultato affetto da «linfoma della tonsilla palatina». Il riscontro ecografico di «grosso nodulo ipoecogeno del lobo tiroideo destro, di 3.8 cm., da sottoporre ad indagine citomorfologica».

5 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Funzione Tiroidea TSH : 0.01 mcu/ml (v.r ). FT4 : 2.8 ng/dl (v.r ). FT3 : 7.4 pg/ml (v.r ).

6 Caso Clinico SCINTIGRAFIA della TIROIDE con 99m Tc : «Captazione pressochè esclusiva a livello del lobo tiroideo sinistro, compatibile con nodulo di autonomia funzionale».

7 Caso Clinico E.O.G. : Statura cm.156; Kg.49; BMI P.A. 125/75 mmhg. F.c. 88 r. Cute calda. Sudata. Eretismo psichico. Labilità emotiva. E.O.P. : Tiroide in sede, asimmetrica per DX > SX. Gozzo di grado II b. Pemberton negativo. Palpatoriamente si apprezza lesione nodulare, come noce, di consistenza aumentata, mobile sui piani superficiali e profondi, dolente. Si apprezzano linfonodi l.c. bilateralmente.

8 Caso Clinico La paziente è in terapia da qualche giorno, con scarso beneficio, con : MMI 5 mg 1 cp./die. PARACETAMOLO 1 g. 1 bustina al bisogno.

9 Quali altre indagini fareste?

10 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Markers Infiammatori PCR : 1.9 (v.r. < 1.0 mg/dl). VES : 64 mm/h. (v.r.1 27 mm/h). Emocromo nei limiti di norma (modesta linfocitosi relativa : WBC 9300/mcl; N 43.0 L 47.2).

11 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Auto-immunità Tiroidea AbTG : 287 UI/ml (v.r ). AbTPO : 52 UI/ml (v.r ). TRAb : 0.8 U/L (v.r ).

12 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Enzimogramma Epatico AST : 66 U/L (v.r.3 46). ALT : 87 U/L (v.r.3 46 ). GammaGT : 52 U/L (v.r.2 50). Fosfatasi Alcalina : 163 U/L (v.r ).

13 Caso Clinico Qual è la tessera mancante?

14 SAT - Anatomia Patologica In qualche caso non del tutto tipico, soprattutto se il quadro ecografico evidenzia area/e similnodulari francamente ipoecogene, può essere utile e dirimente la valutazione citomorfologica ottenuta con aspirazione con ago sottile. Il quadro microscopico varia in relazione alla fase della malattia.

15 SAT : Caso Clinico 4. Pap, 10x : Panoramica : fondo detritizio con numerose cellule infiammatorie; gli aggregati più scuri sono ricchi in linfociti che vanno in carioressi

16 SAT : Caso Clinico 1. MGG, 40x : Cellule giganti plurinucleate

17 Caso Clinico Diagnosi citologica : Cellule follicolari tiroidee talora con affollamento nucleare, rare cellule giganti multinucleate, colloide, numerosi linfociti e materiale ematico. Reperto citologico maggiormente riferibile a tiroidite subacuta di De Quervain.

18 TIROIDITE SUBACUTA : Terapia Primum non nocere Secundum sedare (lenire) dolorem (Scuola medica salernitana)

19 TIROIDITE SUBACUTA : Terapia Evitare la terapia tireostatica (MMI) La terapia è sintomatica : FANS CORTICOSTEROIDE BETA-BLOCCANTE

20 Caso Clinico TERAPIA : DESAMETASONE (Soldesam) 1 fiala i.m./die x 2 gg. DESAMETASONE (Soldesam) 16 gtt. x 2 vv/die x 10 gg. e quindi a scalare. PROPRANOLOLO 20 mg x 3 vv./die x 20 giorni e quindi 20 mg x 2 vv./die.

21 Caso Clinico Dopo 20 giorni

22 Caso Clinico E.O.G. : Statura cm.156; Kg.51; BMI P.A. 125/80 mmhg. F.c. 76 r. Lamenta ancora insonnia. Manifesta eretismo psichico. Riferisce comunque di stare «molto meglio» E.O.P. : Tiroide in sede, asimmetrica per DX > SX. Gozzo di grado I b. Palpatoriamente si apprezza un modesto aumento di consistenza, un poco dolente. Si apprezzano linfonodi l.c. bilateralmente.

24 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Enzimogramma Epatico AST : 43 U/L (v.r.3 46). ALT : 49 U/L (v.r.3 46 ). GammaGT : 32 U/L (v.r.2 50). Fosfatasi Alcalina : 147 U/L (v.r ).

26 Caso Clinico TERAPIA : DESAMETASONE (Soldesam) gtt. a scalare fino alla sospensione dopo circa un mese. PROPRANOLOLO 20 mg x 2 vv./die x 20 giorni e quindi sospende.

27 Caso Clinico Dopo 1 mese

28 Caso Clinico E.O.G. : Statura cm.156; Kg.53; BMI P.A. 120/75 mmhg. F.c. 72 r. Sta meglio. Si sente «un po stanca e si affatica facilmente. E.O.P. : Tiroide in sede, di volume normale. Non dolente. Non si apprezzano noduli. Non linfoadenopatie l.c.

30 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Enzimogramma Epatico AST : 29 U/L (v.r. 3 46). ALT : 31 U/L (v.r ). GammaGT : 19 U/L (v.r. 2 50). Fosfatasi Alcalina : 114 (v.r.

32 Caso Clinico ESAMI di LABORATORIO : Auto-immunità Tiroidea AbTG : 491 UI/ml (v.r ). AbTPO : 24 UI/ml (v.r ). TRAb : 0.3 U/L (v.r ).

33 Caso Clinico Si opta, d accordo con la paziente, per non iniziare la terapia tireo-sostitutiva.

34 Caso Clinico Dopo 2 mesi

35 Caso Clinico TSH-Reflex : 3.1 mcu/ml (v.r ). La paziente sta bene. Ecografia : Tiroide in sede, di volume normale, asimmetrica per prevalenza del lobo dx vs sx, con ecostruttura disomogenea, debolmente ipoecogena, ma priva di noduli. Non evidenza di linfoadenopatie di significato afinalistico.

36 Dalla Pratica...alla Teoria

37 Le Tiroiditi : definizione Le tiroiditi comprendono un gruppo eterogeneo di affezioni, che hanno in comune il carattere infiammatorio, ma differiscono nei loro aspetti etiopatogenetici, sintomatologici e terapeutici.

38 Classificazione delle Tiroiditi Tiroidite acuta suppurativa Tiroidite Subacuta di De Quervain Tiroidite Cronica linfocitaria di Hashimoto Tiroidite Lignea di Riedel Tiroidite Silente Tiroidite da Farmaci (Interferone; Amiodarone AIT Tipo II; ITK : Sunitinib, Sorafenib ) Tiroidite da Radiazioni

39 Tiroidite subacuta di De Quervain Sinonimi Tiroidite subacuta non suppurativa Tiroidite granulomatosa Tiroidite pseudotubercolare Tiroidite a cellule giganti o pseudogiganti Tiroidite migrante o creeping Struma granulomatoso

40 SAT - Etiopatogenesi La SAT è un infezione probabilmente virale che si manifesta in soggetti geneticamente predisposti.

41 La SAT è una malattia virale?

42 I dati della letteratura : PRO e CONTRO l etiologia virale

43 SubAcute Thyroiditis (SAT) Epidemiologia Etiopatogenesi Fisiopatologia Sintomatologia Diagnosi Prognosi Terapia

44 SAT - Epidemiologia La SAT è una malattia rara. Incidenza : 5 casi/ /anno (= 1/20.000). E più frequente nelle donne (2 : 1 >> 10 : 1) E rarissima in gravidanza e nel pot-partum. E eccezionale in età pediatrica. Rappresenta il 5 % di tutte le tireopatie. E responsabile del 7.3 % di tutte le tireotossicosi. Colpisce prevalentemente la IV V decade. Fatourechi V. et al. JCEM 2003; 88(5) :

45 SAT - Etiopatogenesi Evidenze a favore dell etiologia virale : E spesso preceduta da un infezione delle vie aeree superiori, di solito 1-2 settimane prima dell esordio clinico. Maggiore incidenza nelle stagioni estivo-autunnali, così come alcune infezioni stagionali. Il quadro clinico è caratterizzato da sintomatologia similinfluenzale (febbre, astenia, mialgia diffusa ). Il pattern immunologico cellulare, con prevalenza di linfociti T citotossici attivati (CD8/HLA-DR+) sia nel tessuto tiroideo che in circolo, è suggestivo di un infezione virale.

46 SAT - Etiopatogenesi Virus più frequentemente associati alla SAT : Virus della Parotite. Virus del Morbillo. Coxakie (famiglia degli Enterovirus). Virus Influenzali. Adenovirus. Mononucleosi (EBV). Cytomegalovirus (CMV)...

47 SAT - Etiopatogenesi Evidenze a favore della predisposizione genetica : Circa 2/3 dei pazienti con SAT sono positivi per HLA-B35. Eterozigosi per HLA-B35 è stata rinvenuta in alcune famiglie con elevata incidenza di SAT e in due gemelle identiche affette da SAT. Positività per HLA-B67 è stata descritta in pazienti giapponesi colpite da SAT con andamento estivo-autunnale.

48 SAT - Fisiopatologia La SAT è generalmente preceduta da una URI. Non è una malattia auto-immune in senso stretto, ma è certamente immuno-mediata. L antigene virale, o un antigene tissutale indotto dal virus, formerebbe un complesso con l HLA-B35 macrofagico a livello follicolare tiroideo. L attivazione dei linfociti T citotossici, indotta dal complesso Antigene virale HLA-B35, sarebbe la responsabile del processo destruente tiroideo.

49 SAT - Anatomia Patologica In qualche caso non del tutto tipico, soprattutto se il quadro ecografico evidenzia area/e similnodulari francamente ipoecogene, può essere utile e dirimente la valutazione citomorfologica ottenuta con aspirazione con ago sottile. Il quadro microscopico varia in relazione alla fase della malattia.

50 SAT - Anatomia Patologica B) FASE INIZIALE E caratterizzata dal processo destruente dei follicoli tiroidei, con stravolgimento della struttura follicolare, presenza di materiale necrotico e dalla presenza di numerosi granulociti neutrofili.

51 SAT : Anatomia Patologica MGG 20 x: Tiroidite subacuta iniziale. Colloide scarsa, Evidenza di materiale necrotico, cellule giganti plurinucleate, granulociti neutrofili e tireociti in regressione; infiltrazione linfocitaria.

52 SAT : Anatomia Patologica PAP (ThinPrep) 20x : Tiroidite subacuta iniziale. Colloide scarsa, Evidenza di materiale necrotico, granulociti neutrofili e tireociti in regressione; infiltrazione linfocitaria.

53 SAT : Anatomia Patologica MGG 20 x : Tiroidite subacuta iniziale. Colloide scarsa, Evidenza di materiale necrotico, cellule giganti plurinucleate, granulociti neutrofili e tireociti in regressione; infiltrazione linfocitaria.

54 SAT - Anatomia Patologica B) FASE TARDIVA Il parenchima Tiroideo è disseminato di granulomi non caseosi (Tiroidite granulomatosa o pseudotubercolare) formati da colloide, piccoli linfociti (CD3+, CD8+), neutrofili, cellule macrofagiche con e senza aspetti epitelioidi, monociti e cellule giganti (Tiroidite a cellule giganti) tipo corpo estraneo.

55 4. Pap, 10x : Panoramica : fondo detritizio con numerose cellule infiammatorie; gli aggregati più scuri sono ricchi in linfociti che vanno in carioressi

56 55 Stesso campo Dia precedente a 20 x

57 Pap, 40x : Granuloma

58 SAT - Fisiopatologia La progressiva distruzione dei follicoli tiroidei (Tiroidite destruente) spiega il tipico decorso trifasico della SAT : 1. Tireotossicosi all esordio «da dismissione massiva» degli ormoni tiroidei preformati. 2. Ipotiroidismo subclinico e paucisintomatico per la deplezione secondaria al danno tiroiditico. 3. Eutiroidismo per restitutio ad integrum o, più raramente, ipotiroidismo definitivo per fibrosi.

59 Decorso trifasico della SAT Fase di malattia Esordio (4-6 settimane) Intermedio (4-8 settimane) A distanza (alcuni mesi) Funzione Tiroidea Tireotossicosi Ipotiroidismo transitorio Eutiroidismo Ipotiroidismo persistente Fisiopatologia Dismissione ormonale Progressiva riduzione della popolazione tireocitaria Restitutio ad integrum Danno ghiandolare irreversivile per fenomeni fibrotici Frequenza % % % 5 10 %

60 SAT : Sintomatologia Malattia prodromica virale Dolore Febbre Sintomi e segni di tireotossicosi

61 SAT : Sintomatologia Il dolore (Painful Thyroiditis) : Tipico interessa la regione anteriore del Collo, irradiato alla mandibola e all orecchio o verso il giugulo, è esacerbato dai movimenti di torsione e dalla deglutizione. Atipico può essere unilaterale, focale, spostarsi da un lobo all altro (Tiroidite migrante Fenomeno della Ridondanza). L intensità è molto variabile.

62 SAT : Sintomatologia La febbre : E presente in circa il 50 % delle pazienti. Raramente supera i E prevalentemente serotina.

63 SAT : Diagnosi Non esistono esami diagnostici patognomonici. La diagnosi è la risultante di una corretta integrazione fra : il dato anamnestico e clinico; Il laboratorio; L ecografia. Più raramente dalla scintigrafia e dalla citologia.

64 SAT : Diagnosi il dato anamnestico e clinico : - recente URI - dolore - febbricola prevalentemente serotina - la tiroide è in sede, di volume aumentato, di conistenza dura, fissa ai piani profondi e spiccatamente dolente - E spesso presente linfoadenopatia l.c.

65 SAT : Diagnosi il laboratorio : - markers infiammatori aumentati (VES > 50 mm/h) - emocromo (leucosi con linfocitosi relativa) - epatopatia - T4 e T3 aumentate con TSH inibito (fase iniziale) - T4 bassa, T3 normale e TSH aumentato (tardivo) - Pattern anticorpale poco alterato o normale

66 SAT : Diagnosi L ecografia : - all esordio la tiroide può presentarsi diffusamente disomogenea, ipoecogena, pseudonodulare. - la vascolarizzazione è scarsa e perinodulare. - nella fase successiva è caratteristica l evoluzione asincrona con aree del parenchima normali per restitutio ad integrum, accanto ad altre ancora con marcata ipoecogenicità. - Il ritorno ad un aspetto del tutto normale è raro.

67 SAT : Diagnosi la scintigrafia : - evidenzia area/e più o meno estesa/e di ridotta captazione (carte blanche). - l asimmetria della captazione, se estrapolata, può indurre in errore.

68 SAT : Diagnosi la citologia : - fase iniziale destruente infiltrante. - fase tardiva granulomatosa riparativa. - fase finale raramente fibrosa, più frequentemente con restitutio ad integrum.

69 SAT : diagnosi differenziale Tiroidite Sub-Acuta Tiroidite Acuta Tiroidite Cronica Malattia di Graves Dolore Febbre Tireotossicosi VES Ab Anti- Tiroide Captazione Etiologia SI SI SI SI Possibili Ridotta Virale SI SI NO SI NO Variabile Batterica Raro Rara Possibile NO SI Variabile Autoimmu ne NO NO SI NO SI SI Autoimmu ne

70 SAT : Prognosi E una malattia autolimilantesi (self-limiting) nell arco di alcuni mesi. Nel 5 10 % dei casi residua ipotiroidismo permanente. In percentuali variabili fra 1.6 e 22 % può recidivare, anche a distanza di anni. Sono stati descritti casi sporadici di paralisi delle corde vocali. Raramente può evolvere verso altre tireopatie (e.g. T. suppurativa; Hashimoto; Riedel; Graves).

71 SAT : Terapia La terapia della SAT è sintomatica ed è proporzionale all intensità del quadro clinico. Presidi terapeutici : - Beta Bloccanti - FANS - Corticosteroidi

72 SAT : Terapia Corticosteroidi : Prednisone 0.5 mg/kg/die con progressiva riduzione di 5 mg alla settimana. Desametasone 1 fiala i.m./die (= 4 mg) x 2 giorni seguita da 1 mg (= 16 gtt.) x 2 vv./die a scalare. * La terapia va protratta per circa 2 mesi. ** Gastroprotezione per tutta la durata della terapia.

73 Diagnosis is usually not difficult once the patient is seen by the specialist. Lazarus J. and Hennessey J. Acute and Subacute, and Riedel s Thyroiditis (

74 Grazie per l attenzione