Uso Off Label: l Esperienza di Un Farmacista Ospedaliero

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Giustina Romeo
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Uso Off Label: l Esperienza di Un Farmaista Ospedaliero Franesa Venturini Servizio di Farmaia Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata - Verona Definizioni Off label: uso al di fuori delle

1 Uso Off Label: l Esperienza di Un Farmaista Ospedaliero Franesa Venturini Servizio di Farmaia Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata - Verona Definizioni Off label: uso al di fuori delle ondizioni previste da sheda tenia: dose, età, via di somministrazione, indiazioni e ontroindiazioni Farmao registrato: farmao approvato dalle autorità regolatorie ompetenti per lo speifio utilizzo evidenze sientifihe di effiaia e siurezza nella patologia, dosaggio, popolazione per ui e registrato 1

età, via di somministrazione, indiazioni e ontroindiazioni Farmao registrato: farmao approvato dalle autorità regolatorie

2 Tipologie di off label Uso onsolidato ma non uffiializzato Vehi farmai onologii Off label teniistio Manata sovrapponibilità di indiazioni fra originator e generio Peri-registrativo Farmao in valutazione EMEA Popolazioni speiali Uso in pediatria Ultima alternativa Compassionate use Riferimenti legislativi Legge n. 648 del 23/12/1996 e suessivi aggiornamenti Mediinali innovativi DM 11/2/1997 e suessivi aggiornamenti Farmai esteri Legge n. 94 del 8/4/1998 Legge Di Bella / usi off label singoli DM 8/5/2003 Usi terapeutii ff sperimentazione/ Expanded aess/ uso ompassionevole Legge 286/2006 Finanziaria 2007 / usi diffusi e sistematii 2

648 del 23/12/1996 e suessivi aggiornamenti Mediinali innovativi DM 11/2/1997 e suessivi aggiornamenti Farmai esteri Legge n.

3 v I requisiti REQUISITO L.94/98* L. 648/96 DM 11/2/97 DM 8/5/03 Mananza di valida alternativa terapeutia Si Si Si Si Consenso informato del paziente Si Si Si Si Doumentazione sientifia a supporto Pubbliazioni sientifihe areditate in ampo internazionale Risultati studi di fase II (per farmai in sperim.) - Studi di fase III, o di fase II in asi partiolari Assunzione responsabilita del medio Si Non espliitato Si Si Trasmissione dati di monitoraggio - Al Ministero e alla Regione - Notifia all AIFA e alla Regione Veneto * art. 1, omma 796, titolo z Legge Finanziaria

sientifia a supporto Pubbliazioni sientifihe areditate in ampo internazionale Risultati studi di fase II (per farmai in sperim.

4 Legge Di Bella e DM 8/5/2003: quali differenze? REQUISITO L.94/98* DM 8/5/03 Possibilità di utilizzare un farmao non ommerializzato in nessun paese del mondo Mananza di valida alternativa terapeutia Consenso informato del paziente Si Si Doumentazione sientifia a supporto** No Si Pubbliazioni sientifihe areditate in ampo internazionale Si Si Studi di fase III, o di fase II in asi partiolari Assunzione responsabilità del medio Si Si Notifia dell utilizzo - Notifia all AIFA e alla Regione Veneto Protoollo strutturato e raolta dati No Si Pagante * art. 1, omma 796, titolo z Legge Finanziaria 2007 ** Vedi anhe Finanziaria 2008 SSN se H Paz se T Azienda Farmaeutia Finanziaria 2007 (art.1, omma 796, titolo z) Delimita gli usi off-label: la Legge Di Bella non è appliabile agli usi off-label diffusi e sistematii, ossia all uso routinario di farmai al di fuori delle ondizioni di registrazione, quando questi non ostituisano l unia (e ultima) alternativa possibile demanda alle Regioni l individuazione dei responsabili dei proedimenti appliativi di tale disposizione anhe relativamente alla responsabilità per danno erariale Finanziaria 2008 In nessun aso il medio può presrivere, un mediinale di ui non è autorizzato il ommerio quando sul proposto impiego del mediinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni linihe di fase seonda 4

sientifia a supporto** No Si Pubbliazioni sientifihe areditate in ampo internazionale Si Si Studi di fase III, o di fase II in asi partiolari Assunzione responsabilità del medio Si Si Notifia dell

5 Le appliazioni di alune Regioni REGIONE Delibera TIPI VALUTA TEMPI PAGA FOLLOW UP Veneto n /2/2007 Lazio n /8/2008 Puglia n /2/2007 Singoli Diffusi Singoli Farm: p. Tenio DS: p. Finale CT lo CTR Farm: p. Tenio DS (+ CTA): p. Finale 5 gg SSN Si - SSN H No 7 gg - Si Diffusi Singoli DS - SSN H Paz T Diffusi - - SSN No No Abruzzo n /5/2007 Singoli Farm: p. Tenio DS: p. Finale 5 gg - No Diffusi DS: temporanea CT CTR - - No Regione Veneto: DGR n 449 del Usi diffusi e sistematii UO 1 ASL 1 UO 2 UO 2 Direzione Sanitaria UO 1 ASL 2 UO 2 UO 2 Direzione Sanitaria Il Direttore di U.O. raoglie i protoolli di usi off-label diffusi e sistematii indiando evidenze bibliografia a supporto (metanalisi, RCT, CT, ase-series, ase report) CTO CTO Direzione Sanitaria: autorizzazione provvisoria CE CTR CE CT loale: approvazione sulla base delle evidenze AIFA CTR: onsistenza delle evidenze ed invio ad AIFA per eventuale inserimento in legge 648 5

Tenio DS: p. Finale 5 gg - No Diffusi DS: temporanea CT CTR - - No Regione Veneto: DGR n 449 del 27.02.

6 Usi diffusi e sistematii Valutazioni CTI AOUI Verona Ulss 21 Reparti Off label approvati/rihiesti Ematologia 24/30 80% Onoematologia pediatria 25/25 100% Onologia 28/35 80% Reumatologia 6/13 43% Malattie infettive 2/12 17% Dermatologia 4/21 19% Gastroenterologia 2/2 100% Neurologia 5/27 19% Pediatria 1/1 100% TOTALE 97/166 58% % Usi diffusi e sistematii Esempi di non approvazione CTI AOUI Verona Ulss 21 Reparto Farmao Indiazione rihiesta Ematologia VORICONAZOLO Profilassi primaria delle infezioni fungine Ematologia RITUXIMAB Anemia emolitia, piastrinopenia Motivo non approvazione In ommerio alternativa per os on indiazione Esiti poo favorevoli. Presentare protoollo al CE Onologia GEMCITABINA EV Mesotelioma No studi. Limitare l uso ai singoli asi non responsivi a pemetrexed Reumatologia NERIDRONATO Osteoporosi Presenza di alternative 6

Verona Ulss 21 Reparto Farmao Indiazione rihiesta Ematologia VORICONAZOLO Profilassi primaria delle infezioni fungine Ematologia RITUXIMAB Anemia emolitia, piastrinopenia Motivo non approvazione In

7 Usi diffusi e sistematii Problematihe aperte Enorme lavoro di valutazione ripetuto in n ontesti Poo fattibile la valutazione a livello CT Regionale e poi AIFA Sarso monitoraggio degli esiti dei trattamenti Proedura per registrazione? Regione Veneto: DGR n 449 del Riovero ordinario / DH Direzione Sanitaria Clinio Farmaia 2 - Usi personalizzati e individuali Ambulatoriale ASL di appartenenza Il Clinio fornise informazioni su: relazione linia paziente, doumentazione sientifia, impossibilità aesso uso ompassionevole Farmaista: valuta la doumentazione: predispone una sheda di valutazione possibilità di inserimento in expanded aess osti della terapia rispetto a budget assegnato ontinuità terapeutia Inoltra pratia istruita alla DS di ompetenza Direzione Sanitaria: asilenzio-assenso entro 5 giorni lavorativi (no limite di tempo per extra Regione) 7

2007 Riovero ordinario / DH Direzione Sanitaria Clinio Farmaia 2 - Usi personalizzati e individuali Ambulatoriale ASL di appartenenza Il Clinio fornise informazioni su: relazione linia paziente,

8 DGRV n /02/2007 Usi off-label individuali Consentiti se Assenza di valida alternativa terapeutia Disponibilità di pubbliazioni sientifihe areditate in ampo internazionale Assunzione di responsabilità del medio Dihiarazione di futura aquisizione del onsenso informato del paziente ( Legge Di Bella n.94 del ) Dihiarazione di impossibilità di aesso al farmao gratuitamente ai sensi del DM 8/5/2003 uso ompassionevole Usi off label individuali Rihieste per Categoria Terapeutia AOUI Verona - anno 2009 N = 65 8

sientifihe areditate in ampo internazionale Assunzione di responsabilità del medio Dihiarazione di futura aquisizione del onsenso

9 Usi off label individuali Farmai più rihiesti AOUI Verona - anno 2009 Prinipio attivo rituximab bevaizumab infliximab eptaog alfa Indiazioni rihieste Lupus erimatoso sistemio (n=1) Crioglobulinemia (n=1) Slerodermia (n=1) Granulomatosi di Wegener (n=1) Sindrome di Evans (anemia emolitia autoimmune + piastrinopenia autoimmune) (n=2) Morbo di Hodgkin (n =2) Anemia emolitia autoimmune (n=1) vasulite (n= 2) Porpora tromboitopenia/piastrinopenia (n=5) reidiva glioblastoma (n= 3) Neovasolarizzazione del lembo orneale (n = 2) degenerazione maulare essudativa in pazienti on auità visiva minore di 2/10 (n =1) Graft-verus-host disease (GVHD) (n=3) olite ulerosa (n=1) emorragia inontrollabile (n=4) Usi off label individuali Follow up delle terapie AOUI Verona - anno 2009 FOLLOW-UP PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI PER INDICAZIONI NON REGISTRATE ANNO 2009 SITUAZIONE ATTUALE TERAPIA Continua 22% Non disponibile 46% Interrotta 20% Non so 0% Completata 12% 9

vasulite (n= 2) Porpora tromboitopenia/piastrinopenia (n=5) reidiva glioblastoma (n= 3) Neovasolarizzazione del lembo orneale (n = 2) degenerazione maulare essudativa in pazienti on auità visiva

10 Usi off label individuali Follow up delle terapie AOUI Verona - anno 2009 FOLLOW-UP PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI PER INDICAZIONI NON REGISTRATE ANNO 2009 QUADRO CLINICO Migliore 26% Non disponibile 46% Peggiore 3% Stazionario 14% Deeduto 11% Usi off label individuali Follow up delle terapie AOUI Verona - anno 2009 FOLLOW- UP P AZIENTI TRATTATI C ON FAR M ACI P ER I NDI CA ZI ON I N ON R EGIS TR ATE ANNO 2009 REAZIONI AVVERSE S i 8 % Non disponibile 4 6 % No 4 6 % 10

Deeduto 11% Usi off label individuali Follow up delle terapie AOUI Verona - anno 2009 FOLLOW- UP P AZIENTI TRATTATI C

11 Usi off label individuali Problematihe aperte Manata ultura del linio nel perorrere la via dell uso seondo DM 8/5/2003 o della sperimentazione linia Formazione speifia Restrizioni nel budget di Unità Operativa Paziente già informato prima della autorizzazione Tempi lunghi per la approvazione ASL e fuori regione Neessità di un registro degli usi off label singoli Diffioltà nell ottenere dati di esito Usi terapeutii anni Comitato Etio AOUI Verona Farmao Lapatinib Everolimus Plerixafor Forodesine Ustekinumab Ig-vena Immonuglobuline Insulina onentrata Thalidomide Mepolizumab Indiazione rihiesta Carinoma mammario ErbB2+ metastatio, in progressione dopo trattamento on antrailine, taxani e trastuzumab Carinoma renale avanzato in progressione dopo il trattamento on sunitinib. In ombinazione on G-CSF per inrementare la mobilizzazione delle ellule staminali ematopoietihe al sangue periferio per la raolta e il onseguente trapianto autologo in pazienti on linfoma o mieloma multiplo he mobilizzano sarsamente Linfoma non-hodgkin T linfoblastio in reidiva leuemia Psoriasi ronia a plahe di grado moderato-grave, he non rispondono al trattamento on farmai anti-tnf alfa. Sindrome post-polio Insulinoresistenza ongenita nell ambito di un lepreonismo Mieloma multiplo al di fuori delle indiazioni registrate Ipereosinofilia 11

esito Usi terapeutii anni 2008-2009 Comitato Etio AOUI Verona Farmao Lapatinib Everolimus Plerixafor Forodesine Ustekinumab Ig-vena Immonuglobuline Insulina onentrata Thalidomide Mepolizumab

12 Usi terapeutii DM 8/5/2003 Problematihe aperte Plerixafor: dalla approvazione EMEA alla legge 648: perhè non ontinuare l uso terapeutio fino a determina AIFA? Talidomide: dall uso terapeutio alla 648: perhè non rimanere tale fino alla registrazione? Lapatinib: perhè rihiedere il passaggio al CE per ogni nuovo paziente? Considerazioni onlusive L uso off label va attentamente monitorato Dati di esito Registrazione della spesa orrelata E neessario un oordinamento per ottimizzare le risorse No a dupliazioni di valutazione Creazione di gruppi di lavoro regionali/ aree vaste Va inentivata la riera Sperimentazione indipendente Usi ontrollati (registri soietà sientifihe/ regioni) Pubbliazioni (anhe) di ase report/ ase series 12

Considerazioni onlusive L uso off label va attentamente monitorato Dati di esito Registrazione della spesa orrelata E neessario un oordinamento per ottimizzare le risorse No a

13 Grazie per l attenzione 13

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