Terapia medica basata sull evidenza

Transcript

1 Lo scompenso cardiaco acuto e riacutizzato oggi Lettura: Terapia medica basata sull evidenza Giovanna Scroccaro Dipartimento di Farmacia - Azienda Ospedaliera di Verona Centro Culturale Marani - Verona, 21 Aprile 2007

2 Evidence Based Medicine: i concetti chiave Nasce nel 1999 nell Universit Università Canadese McMaster (Guyatt) Sviluppa il concetto che le evidenze devono avere un ruolo preminente nelle decisioni terapeutiche Le evidenze sono le informazioni aggiornate e metodologicamente valide della letteratura Originariamente definita come un nuovo paradigma emergente per la pratica medica, riceve successivamente una definizione più cauta EBM è l uso coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze aggiornate per prendere decisioni riguardo alla cura dei pazienti individuali.

3 Aree di applicazione Macrodecisioni di sanità pubblica Pratica medica sul paziente individuale

4 I precetti di EBM 1. Convertire il bisogno di informazione (sulla diagnosi, prognosi, terapia, causa) in una domanda 2. Ricercare le migliori evidenze con cui rispondere 3. Valutare criticamente le evidenze dal punto di vista della validità,, impatto e applicabilità 4. Integrare la valutazione critica con la competenza clinica e con le caratteristiche dei pazienti e le circostanze

5 Ricercare le migliori evidenze e Le fonti primarie valutarle criticamente articoli originali di ricerca (MEDLINE, EMBASE) Le fonti secondarie Sintesi prevalutate su un problema clinico (CATs( CATs) Riassunti prevalutati e filtrati (Clinical( Evidence, ACP Journal Club, Evidence Based Medicine) Revisioni sistematiche (Cochrane( Library) Bollettini di informazione sui farmaci indipendenti; HTA report (NICE)

6 Gli studi clinici

7 I principi fondamentali per una buona sperimentazione Essere utile e sicura per i pazienti (a chi partecipa e/o ai futuri pazienti) Esistono i presupposti scientifici per ipotizzare che il farmaco rappresenti un vantaggio rispetto alle terapie esistenti? Qual è il rapporto tra rischi, disagi e risultati clinici presunti? Chi decide se e quando interrompere la sperimentazione perché il rapporto beneficio / rischio è troppo elevato? Fornire informazioni utili al mondo scientifico Si ipotizza un avanzamento nelle conoscenze? Chi è il proprietario dei risultati? Come verranno resi noti? Lo sperimentatore può rendere noti i risultati o è necessaria l autorizzazione dello sponsor? Vengono resi noti anche i risultati negativi?

8 Le 10 parole chiave di una sperimentazione controllata 1. Randomizzazione 2. Misure di esito (principali, secondari ; hard, soft ; compositi) 3. Rappresentatività del campione: i risultati dello studio sono estrapolabili solo ai pazienti simili a quelli reclutati Potenza dello studio: probabilità di vedere un 4. Potenza dello studio: probabilit effetto del trattamento (di solito 80-90%)

9 Le 10 parole chiave di una sperimentazione controllata 5. Significatività Statistica probabilità P che esista un rapporto di causa effetto ( P< 0.05 o p< ) clinica rilevanza clinica 6. Cieco-Doppio cieco-aperto 7. Compliance 8. Analisi dei risultati Intention to treat By treatment 9. Il consenso informato 10. Eticità

10 Principali limiti degli studi clinici Obiettivo/quesito non rilevante Ricorso non giustificato a studi di non inferiorità Il controllo non rappresenta il gold standard Uso di end-point surrogati (misure di esito non clinicamente rilevanti) Uso di end-point compositi (rilevanza clinica diversa) Numerosità del campione non adeguata Criteri di selezione restrittivi - Scarsa validità esterna Scelta dell analisi statistica per protocol Analisi per sottogruppi non esplicitate prima di iniziare lo studio Significatività solo statistica di risultati non clinicamente rilevanti Dati di safety poco esaustivi Bias di pubblicazione

11 Come valutare le evidenze 1. Lo studio è valido? È chiaro il quesito? L assegnazione ai trattamenti è avvenuta in modo randomizzato? Si è tenuto conto di tutti i pazienti alla conclusione dello studio (intention( to treat) )? Lo studio era in cieco? I trattamenti erano paragonabili? I gruppi erano paragonabili?

12 Come valutare le evidenze 2. I risultati sono importanti? Valori di p Riduzione relativa del rischio (RRR) Riduzione assoluta del rischio (ARR) Numero che occorre trattare (NNT) Intervalli di confidenza

13 Come valutare le revisioni sistematiche Si tratta di una revisione di studi di qualità? Esiste un resoconto esaustivo delle fonti consultate, della strategia di ricerca e dei criteri di inclusione? E stata valutata la validità delle singole sperimentazioni? Sono rappresentati gli intervalli di confidenza di tutti i risultati?

14 Come applicare le prove I vostri pazienti sono simili a quelli dello studio? (fascia di età, comorbilità,, aderenza al trattamento.) L intervento è realistico nella vostra situazione? (setting,, test diagnostici, monitoraggio) Il trattamento di confronto rispecchia la vostra pratica corrente? Quali alternative sono disponibili? Gli esiti sono appropriati per il vostro paziente?

15 . Nel prendere decisioni, medici e pazienti devono prendere in considerazione RCT e revisioni sistematiche. La rilevanza dipende dalla validità esterna e cioè se i risultati possono essere ragionevolmente applicati ai pazienti nella normale pratica clinica tenendo conto di Setting del trial Selezione dei pazienti Caratteristiche dei pazienti selezionati Differenze tra il protocollo e la pratica di routine Misure di esito e il follow-up Il profilo di reazioni avverse

16 .

17 .

18 Quanto la EBM influenza la pratica clinica?

19 .

20 .

21 What is the evidence that postgraduate teaching in evidence based medicine changes anything?

22 Dalle evidenze alle Raccomandazioni e Linee guida

23 La forza delle evidenze Revisioni sistematiche di RCTS Randomised controlled trials Clinical trials Case series Case reports

24 .

25 .

26 Linea guida ISS Livelli di prova (evidenze cliniche) I. Prove ottenute da più studi clinici controllati rand.. e/o da revisioni sistemiche di studi randomizzati. II. Prove ottenute da 1 solo studio rand. di disegno adeguato. III. Prove ottenute da studi di coorte con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi. IV. Prove ottenute da tipo caso-controllo controllo o loro metanalisi. studi retrospettivi V. Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo. VI. Prove basate sull opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee guida o in consensus conference,, o basata su opinioni dei membri di lavoro responsabile di questa linea guida. ISS -

27 Forza delle raccomandazioni A. L esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata (indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualità,, non necessariamente di tipo I o II) B. Si nutrono dei dubbi sul fatto che quella particolare procedura/intervento debba sempre essere raccomandata/o, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata C. Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l interventol D. L esecuzione della procedura non è raccomandata E. Si sconsiglia fortemente l esecuzione l della procedura. Le definizioni dei tipi di prova di efficacia e la classificazione delle raccomandazioni sono derivate dal manuale metodologico Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica ISS -

28 Esempio: Linee guida ACCP su profilassi TEV in chirurgia ortopedica. Gradi di raccomandazione Grado di Raccoman dazione 1A 1B Chiarezza del rapporto rischio/beneficio Chiara Chiara Forza metodologica dell evidenza evidenza Trial randomizzati senza importanti limitazioni Trial randomizzati con importanti limitazioni (risultati discordi, problemi metodologici) 1C+ Chiara 1C Chiara Non trial clinici randomizzati ma risultati che possono essere estrapolati senza equivoci o evidenza abbondante da studi osservazionali Studi osservazionali 2A 2B 2C Incerta Incerta Incerta Trial randomizzati senza importanti limitazioni Trial randomizzati con importanti limitazioni Studi osservazionali

29 Linee guida ACCP su profilassi TEV in artroprotesi elettiva d ancad Si raccomanda l impiego l abituale di uno dei 3 seguenti antitrombotici per almeno 10 giorni: - EBPM (dose abituale per l alto l rischio, iniziando 12 ore prima dell intervento, oppure da 12 a 24 ore dopo, oppure ore dopo l intervento l con metà della dose abituale per l alto l rischio e poi incrementando fino alla dose per l alto l rischio dal giorno successivo) - Fondaparinux (2,5 mg iniziando ore dopo l intervento) l - VKA ad un dosaggio aggiustato (INR: ; INR bersaglio: 2.5) da cominciare prima dell intervento o la sera successiva l interventol Si raccomanda di proseguire la profilassi fino a giorni dopo l intervento, con le seguenti evidenze: - EBPM - Fondaparinux 1C+ - VKA Non è raccomandato l utilizzo l di aspirina, destrano,, LDUH, GCS, IPC o VFP come unico metodo di tromboprofilassi in questi pazienti. 1A 1A 1A 1A 1A 1A

30 Linee guida ACCP su profilassi TEV in artroprotesi elettiva ginocchio Si raccomanda l impiego l abituale di uno dei 3 seguenti antitrombotici per almeno 10 giorni: - EBPM (dose abituale per l alto l rischio) - Fondaparinux - VKA ad un dosaggio aggiustato (INR: ; INR bersaglio: 2.5) 1A 1A 1A L uso ottimale di IPC è una alternativa alla profilassi anticoagulante Non è raccomandato come unico metodo di tromboprofilassi in questi pazienti l utilizzo l di: - aspirina - LDUH (eparina non frazionata ad alta dose) - VFP (pompa venosa del piede) 1B 1A 1A 1B

31 Linee guida ACCP su profilassi TEV in chirurgia per frattura d ancad Si raccomanda l impiego l abituale di uno dei seguenti antitrombotici per almeno 10 giorni: - fondaparinux - EBPM dose usata per alto rischio 1C+ - VKA ad un dosaggio aggiustato (INR: ; INR bersaglio: 2.5) 2B - LDUH Si raccomanda di proseguire la profilassi fino a giorni dopo l intervento l con le seguenti evidenze: - EBPM 1C+ - Fondaparinux - VKA 1C+ Si raccomanda di non utilizzare la sola aspirina. Si raccomanda di utilizzare la profilassi meccanica nel caso in cui la profilassi con anticoagulanti fosse controindicata a causa dell elevato elevato rischio di emorragie. 1A 1B 1A 1A 1C+

32 Applicazioni dell EBM nella Politica farmaceutica Europeo - EMEA Autorizzazione alla commercializzazione Nazionale - AIFA Rimborsabilità (A, C, H) Prezzo Modalità distributive PTN - Categorie omogenee Regionale- Prontuario ospedaliero -PTORV Valutazione compatibilità economica Analisi dei prodotti equivalenti Limitazione per specifiche indicazioni o centri autorizzati ASL/Area vasta Prontuari Locali Selezione Limitazioni Protocolli d usod

33 Criticità delle Agenzie regolatorie (FDA-EMEA) Sono considerati sufficienti per l approvazione l studi Non controllati Controllati verso placebo e non verso il best treatment già in commercio Su casistiche limitate Di non inferiorità Con end point surrogati o compositi Con follow- up limitati Le GCP sono più formali che sostanziali FDA Standards Good Enough for Government work? J.Avorn, NEJM 2005 What Ails the FDA? S.Okie NEJM 2005 The GOOD Clinical Practice guideline: : a bronze standard for clinical research D.A.Grimes Lancet 2005

34 Le conseguenze Solo pochi farmaci sono realmente innovativi Spesso non ci sono reali vantaggi rispetto alla terapia già in commercio Il prezzo è spesso più elevato dell alternativa e i costi diventano sempre meno sostenibili dai sistemi sanitari pubblici La sicurezza non è studiata sufficientemente. Ritiri post-marketig Safety in Numbers-Monitoring Risk in Approved Drugs. S.Okie NEJM 2005 Disappointing biotech. Joppi, Bertelè, Garattini. BMJ 2005

35 Interventi di razionalizzazione a livello regionale Valutazione della compatibilità / sostenibilità economica (confronto con le alternative meno costose) Definizione dei prodotti equivalenti (concorrenzialità nei processi di acquisto) Definizione di protocolli farmacoterapeutici Ulteriori note limitative Selezione dei Centri autorizzati a prescrivere Monitoraggio dei consumi

36 . Funzioni della CTR e delle CT locali FUNZIONE DI INDIRIZZO Redazione PTORV Definizione farmaci monitoraggio FUNZIONE DI VERIFICA Definizione linee guida locali Analisi dei consumi Report periodici per la Regione Commissione Terapeutica Regionale per il PTORV CTO ASL 1 CTO ASL 2 CTO ASL 3 CTO ASL 4 CTO ASL 5 CTO ASL 6 CTO ASL n

37 I criteri di valutazione La forza delle evidenze scientifiche RCT Studi controllati Studi non controllati Serie di casi Il controllo (il miglior trattamento disponibile) La forza degli end-point Forti ( la mortalità,, IMA, etc.) Soft (TVP asintomatica,, riduzione della colesterolemia, etc.) Singoli Compositi (possono mascherare insufficienti risultati negli end-point singoli) Il metodo usato per il confronto (studi di superiorità o di equivalenza/non inferiorità)

38 Levosimendan Principio attivo: Levosimendan Specialità : Simdax (Abbott) Categoria terapeutica: Cardiovascolari-stimolanti cardiaci esclusi i glicosidi cardiaci-altri Forma farmaceutica: 1 fl 2,5 mg Prezzo: 1.532,74 Fascia di rimborsabilità: C - uso ospedaliero Indicazioni ministeriali: trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave, in fase di instabilità acuta; deve essere usato unicamente come terapia aggiuntiva in quelle situazioni in cui la normale terapia, per esempio con diuretici, ACE-inibitori e digitale, non è sufficiente e dove è necessario un supporto inotropo

39 Le valutazioni delle Commissioni PTORV- Veneto, PTORV-E.Romagna, PTO-Modena Le evidenze : interessanti ma limitate e con qualche vizio metodologico Un solo studio randomizzato Discutibili criteri di arruolamento Dubbi sul trattamento di confronto Assenza di dati di mortalità sul lungo termine I costi : troppo elevati rispetto al comparator Rimborsabilità : Classificato in Fascia C dall AIFA Costo-beneficio sfavorevole Possibile ruolo in terapia : casi molto selezionati

40 Le valutazioni delle Commissioni PTORV-Veneto, PTORV- E.Romagna, PTO-Modena I costi : troppo elevati rispetto al comparator Principio attivo Specialità medicinale Dose da scheda tecnica Levosimendan Simdax mcg/kg (bolo) mcg/kg/min per 24 ore (1-2 fl) Costo per giorno trattamento DDD mg Costo per DDD 766 Dobutamina Miozac, Dobutamina mcg/kg/min per 24 ore (1-4 fl) 4,5-18, mg 11 Enoximone Perfan mg/kg dose iniziale mg/kg ogni 30 fino a risposta emodinamica con max 3 mg/kg (1-3 fl) dose di mantenimento: 5-20 mcg/kg/min (5-18 fl) dose attacco mantenimento 1 g 109

41 Gli usi off-label dei farmaci Finanziaria 2007 (art.1.1,, comma 796, titolo z) delimita gli usi off-label label: la Legge Di Bella non è applicabile agli usi off-label diffusi e sistematici demanda alle Regioni l individuazione l dei responsabili dei procedimenti applicativi di tale disposizione anche relativamente alla responsabilità per danno erariale Deliberazione Regionale n.449 del 27/02/2007

42 Deliberazione Regionale n.449 del 27/02/2007 Usi off-label diffusi e sistematici Usi off-label per singoli pazienti

43 Usi off-label diffusi e sistematici Il Direttore di U.O. deve raccogliere tutti i protocolli di usi off-label diffusi e sistematici indicando per ciascuno la tipologia di evidenza bibliografica a supporto (metanalisi, RCT, CT, case-series, case report) Direzione Sanitaria CTR CTO sulla base della consistenza delle evidenze CE AIFA LEGGE 648

44 DGR n /02/2007 Usi off-label per singoli pazienti Consentiti se assenza di valida alternativa terapeutica disponibilità di pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale assunzione di responsabilità del medico dichiarazione di futura acquisizione del consenso informato del paziente ( Legge Di Bella n.94 del ) dichiarazione di impossibilità di accesso al farmaco gratuitamente ai sensi del DM 8/5/2003 uso compassionevole

45 . richiesta medico istruttoria servizio di Farmacia RICOVERO/DH Direzione Sanitaria Ospedale AMBULATORIO Direzione Sanitaria e Servizio Farmaceutico ASL L autorizzazione o meno deve pervenire entro 5 giorni lavorativi (regola del silenzio/assenso)

46 Esempio di richiesta extra-indicazione: Levosimendan secondo schema posologico non registrato Schema posologico da scheda tecnica: bolo di mcg/kg somministrati in 10 min, seguiti da infusione continua di 0.1 mcg/kg/min. Non ci sono esperienze di somministrazioni ripetute. Schema posologico richiesto: 1 paziente: infusione di 12,5 mg in 8 ore ogni 2 settimane per 8 settimane. Costo terapia circa. 2 pazienti: infusione di 6,25 mg in 8 ore ogni 2 settimane per 8 settimane. Costo terapia circa a paziente. Caratteristiche del paziente: scompenso cardiaco refrattario alla terapia con inotropi. Il paziente presenta scarsa risposta alla terapia diuretica e non può utilizzare furosemide ad alte dosi. In lista per trapianto cardiaco.

47 Referenza Studio pz Evidenze cliniche Disegno Risultati Parissis J, et al Heart Jul 18; [Epub[ ahead of print] Nanas J, et al Am J Cardiol 2005; 95: Levin R.L. et al Acute Cardiac care 2006; 8 (suppl.2.2): 85 [poster] RCT 25 Levosimendan in infusione continua per 24 h per 5 successive somministrazioni ogni 3 settimane VS placebo RCT (abstract) 36 Gruppo I: dobutamina in infusione continua 10 mcg/kg/ /kg/min per 48 h seguita da infusione di 8 h nei tre giorni successivi e infusioni settimanali successivamente. VS Gruppo II: dobutamina in infusione continua 10 mcg/kg/ /kg/min per 48 h, ma dopo 24h veniva aggiunto Levosimendan per 24 h seguita da infusioni ogni 2 settimane (0,2 mcg/kg/ /kg/min per 24 h). CT 72 Miglior terapia (ACE inib., β bloccanti, inibitori dell aldosterone e diuretici) VS la stessa terapia + Levosimendan in infusione intermittente (somministrazione in infusione continua di 0,1 mcg/kg/ /kg/min per 24 h ad intervalli di 3 mesi). dimensione e volume del ventricolo sinistro sono risultati significativamente ridotti soltanto nei pazienti in trattamento con Levosimendan (p<0,01). miglioramento dello status funzionale (classe NYHA) osservato con Levosimendan. La percentuale di sopravvivenza a 45 giorni è stata del 6% nel gruppo I e del 61% nel gruppo II (p=0,0002). mortalità a sei mesi significativamente minore nel gruppo del Levosimendan (13,9% vs 38,9% p=0,01) e tale differenza si è confermata ad un anno (25% vs 55,5% p=0,008).

48 Percorso autorizzativo Dichiarazione del clinico della urgenza, insostituibilità della terapia, assunzione di responsabilità e acquisizione consenso informato: Autorizzati i 3 casi urgenti. Trattasi di una serie di casi che rientra negli usi previsti dal D.M. 8/5/2003 sull uso compassionevole: Richiesta di sottoporre al CE un protocollo osservazionale.

49 PHARMACEUTICAL HELP 1 $ Grazie dell attenzione