Radiation therapy after breast reconstruction: outcomes, complications, and patient satisfaction

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1 DOI /s RADIOTHERAPY RADIOTERAPIA Radiation therapy after breast reconstruction: outcomes, complications, and patient satisfaction Terapia radiante dopo ricostruzione mammaria: esiti, complicazioni e soddisfazione delle pazienti Alessia Carnevale 1 Claudia Scaringi 1 Giovanna Scalabrino 1 Barbara Campanella 1 Mattia Falchetto Osti 1 Vitaliana De Sanctis 1 Maurizio Valeriani 1 Giuseppe Minniti 1 Claudio Amanti 2 Fabio Santanelli 3 Riccardo Maurizi Enrici 1 1 Department of Radiation Oncology, S. Andrea Hospital, University Sapienza, Via di Grottarossa 1035, Rome, Italy 2 Operative Breast Surgery Unit, S. Andrea Hospital, University Sapienza, Rome, Italy 3 Plastic Surgery Unit, S. Andrea Hospital, University Sapienza, Rome, Italy Correspondence to: C. Scaringi, Tel.: , Fax: , clascaringi@gmail.com Received: 13 January 2012 / Accepted: 12 July 2012 Springer-Verlag 2013 Abstract Purpose. The aim of this study was to evaluate treatmentrelated complications, outcomes, and patient satisfaction in women with locally advanced breast cancer who received post-mastectomy radiation therapy (PMRT) after breast reconstruction (BR). Materials and methods. Between October 2007 and November 2010, 46 patients with locally advanced breast cancer who underwent mastectomy followed by BR received PMRT at our Department. Radiotherapy was delivered to the chest wall with a dose of 50 Gy in 25 fractions over 5 weeks. Results. The median follow-up was 19 months. Skin erythema grade 1 and 2 was seen in 44 (96%) and two (4%) patients, respectively. Major complications, requiring additional corrective surgical procedure, occurred in three (7%) patients (one patient with prosthesis, one patient with tissue expander and one patient with deep inferior epigastric perforator flap). At univariate analysis, smoking, chemotherapy, hormone therapy with tamoxifen and reconstruction with implant were associated with overall complications (capsular contracture and reconstruction failure). Forty (86%) patients were very satisfied or satisfied with the cosmetic outcome of reconstruction. Conclusions. Radiotherapy can be safely delivered after BR, with a low complication rate and good patient satisfaction. Further randomised studies are needed to better define the optimal timing of breast reconstruction and post-mastectomy radiation therapy. Riassunto Obiettivo. Scopo del nostro lavoro è stato valutare le complicanze del trattamento e il livello di soddisfazione del risultato in pazienti con tumore della mammella localmente avanzato sottoposte a trattamento radioterapico post-mastectomia e ricostruzione mammaria. Materiali e metodi. Tra ottobre 2007 e novembre 2010, presso il nostro Dipartimento, 46 pazienti affette da neoplasia della mammella sono state sottoposte a trattamento radioterapico dopo intervento di mastectomia radicale e ricostruzione mammaria. La dose totale somministrata sulla parete toracica è stata di 50 Gy in 25 frazioni. Risultati. A un follow-up mediano di 19 mesi, si è osservata la comparsa di eritema cutaneo di grado 1 e 2 rispettivamente in 44 (96%) e in 2 (4%) pazienti. Complicanze maggiori, che hanno richiesto un ulteriore intervento chirurgico correttivo, sono state osservate in 3 pazienti (7%). All analisi univariata il fumo, la chemioterapia, il tamoxifene e la ricostruzione con protesi risultano associate a un maggior rischio di complicanze generali (contrattura capsulare e fallimento della ricostruzione). Quaranta pazienti (86%) si sono mostrate soddisfatte o molto soddisfatte dei risultati estetici. Conclusioni. La radioterapia dopo ricostruzione mammaria è un trattamento sicuro associato a una bassa incidenza di complicanze e a un buon livello di soddisfazione da parte delle pazienti. Sono necessari ulteriori studi per definire meglio la sequenza ottimale di trattamento tra ricostruzione mammaria e radioterapia.

2 Keywords Breast cancer Breast reconstruction Postmastectomy radiation therapy Parole chiave Tumore della mammella Ricostruzione mammaria Radioterapia post-mastectomia. Introduction Post-mastectomy radiation therapy (PMRT) can improve survival and loco-regional control in patients with locally advanced breast cancer [1 3]. In the past, postoperative radiotherapy (RT) was generally recommended only for selected patients with tumour-positive margins, locally advanced disease, or at least four positive lymph nodes [4]. More recently, several trials have shown the advantage of using post-mastectomy radiotherapy also in patients with stage II tumours and less than four positive lymph nodes, thus increasing the number of patients receiving this treatment [5]. Many women wish to pursue immediate breast reconstruction (IBR), whether or not they undergo postmastectomy radiotherapy, because it reduces the psychological and cosmetic impact of mastectomy [6]. At the same time, the cost of immediate reconstruction is lower than that of delayed reconstruction [7]. On the other hand, a recent meta-analysis showed that patients undergoing BR and PMRT are more likely to suffer morbidity when compared to patients not receiving radiotherapy [8]. Therefore, the role of PMRT into the overall management of patients who proceed with IBR represents a challenge for physicians. Two reconstruction techniques are frequently performed. The first technique uses a myocutaneous flap, from either the latissimus dorsi muscle or the deep inferior epigastric perforator (DIEP). In the second technique, a temporary expander is placed in the retropectoral position and subsequently replaced by a permanent implant after treatment [9, 10]. Several studies have evaluated the effect of PMRT on patients with breast reconstruction, and most of them report that postoperative radiotherapy can unfavourably affect the cosmetic outcome of breast reconstruction [11, 12]. Therefore, the optimal timing of breast reconstruction after mastectomy in patients who may require radiation therapy still remains controversial. In the current study, we reviewed our experience in patients who received PMRT after breast reconstruction. The aim of our retrospective analysis was to assess outcomes, complications and patient satisfaction after treatment. Materials and methods Between October 2007 and November 2010, 46 patients with breast cancer who underwent modified radical mastectomy followed by breast reconstruction received PMRT at our Department. The patients characteristics are shown in Table 1. Median age was 47 years (range, years). The Introduzione La radioterapia post-mastectomia (PMRT) consente un aumento della sopravvivenza e del controllo loco-regionale in pazienti con tumore della mammella localmente avanzato [1 3]. Negli anni passati, la radioterapia (RT) post-operatoria è stata generalmente raccomandata solo in pazienti selezionate con presenza di margini chirurgici positivi, malattia localmente avanzata, o almeno 4 linfonodi positivi [4]. Più recentemente, numerosi studi hanno mostrato un vantaggio nell utilizzo della radioterapia post-mastectomia anche in pazienti con tumori allo stadio II e meno di 4 linfonodi positivi, portando così a un aumento del numero di pazienti che ricevono questo trattamento [5]. Molte donne desiderano sottoporsi a ricostruzione mammaria immediata (IBR), indipendentemente dal fatto che effettueranno o meno trattamento radioterapico post-mastectomia, perché l IBR riduce l impatto psicologico e cosmetico della mastectomia [6]. Allo stesso tempo, il costo della ricostruzione immediata è minore di quello della ricostruzione ritardata [7]. D altra parte, una meta-analisi recente ha mostrato che le pazienti che vengono sottoposte a ricostruzione mammaria (BR) e PMRT andranno incontro con maggior probabilità a complicanze, in confronto a quelle che non ricevono radioterapia [8]. Di conseguenza, il ruolo della PMRT nella gestione generale delle pazienti che effettuano la ricostruzione immediata rappresenta una sfida per i medici. Due sono le tecniche di ricostruzione utilizzate di frequente. La prima utilizza un lembo miocutaneo, ottenuto dal muscolo gran dorsale o dal lembo basato sui vasi perforanti dei vasi epigastrici profondi dell addome (DIEP). Nella seconda tecnica si posiziona, a livello retro pettorale, un espansore temporaneo che successivamente viene sostituito da un impianto permanente dopo il trattamento [9, 10]. Numerosi studi hanno valutato l effetto della PMRT sulle pazienti con ricostruzione mammaria: secondo la maggior parte di essi, la radioterapia post-operatoria può influenzare in maniera negativa il risultato cosmetico della ricostruzione stessa [11, 12]. Di conseguenza, il timing ottimale della ricostruzione mammaria dopo mastectomia in pazienti che necessitano di trattamento radioterapico rimane ancora una questione controversa. Nel presente studio abbiamo valutato la nostra esperienza in pazienti che hanno ricevuto radioterapia post-mastectomia dopo ricostruzione mammaria. Lo scopo della nostra analisi retrospettiva è stato quello di valutare i risultati, le complicanze e la soddisfazione delle pazienti dopo il trattamento.

3 Table 1 Characteristics of the 46 patients Characteristics n (%) Median age (years) 47 Histology Invasive ductal carcinoma 26 (56) Invasive lobular carcinoma 16 (35) Other 4 (9) Stage Relapse 3 (7) IIA 4 (9) IIIA 19 (41) IIIB 2 (4) IIIC 18 (39) Tumour grade G1 4 (9) G2 16 (35) G3 26 (56) Chemotherapy Neoadjuvant 3 (6) Adjuvant 16 (35) Neoadjuvant and adjuvant 24 (53) No 3 (6) Hormone therapy Yes 27 (59) No 19 (41) Axillary dissection 43 (93) Positive axillary nodes 42 (91) Reconstruction method Tissue expander 11 (24) Implant 8 (17) Latissimus dorsi muscle flap with implant 10 (22) Latissumus dorsi muscle flap without implant 4 (9) Deep inferior epigastric perforator flap 13 (28) Tabella 1 Caratteristiche delle 46 pazienti Caratteristiche n (%) Età mediana (anni) 47 Istologia Carcinoma duttale infiltrante 26 (56) Carcinoma lobulare infiltrante 16 (35) Altro 4 (9) Stadio Recidiva 3 (7) IIA 4 (9) IIIA 19 (41) IIIB 2 (4) IIIC 18 (39) Grado tumorale G1 4 (9) G2 16 (35) G3 26 (56) Chemioterapia Neoadiuvante 3 (6) Adiuvante 16 (35) Neoadiuvante e adiuvante 24 (53) No 3 (6) Terapia ormonale Sì 27 (59) No 19 (41) Dissezione linfonodale ascellare 43 (93) Linfonodi ascellari positivi 42 (91) Tipo di ricostruzione Espansore temporaneo 11 (24) Protesi definitiva 8 (17) Lembo del muscolo latissimo del dorso 10 (22) con protesi Lembo del muscolo latissimo del dorso 4 (9) senza protesi Lembo DIEP 13 (28) Tra ottobre 2007 e novembre 2010, presso il nostro Dipartimento, 46 pazienti affette da neoplasia della mammella sono state sottoposte a trattamento radioterapico, dopo intervento di mastectomia radicale e ricostruzione mammaria. Le caratteristiche delle pazienti sono mostrate in Tabella 1. L età mediana è stata di 47 anni (range: anni). I tipi istologici di tumore includevano il carcinoma duttale infiltrante nel 55% dei casi, il carcinoma lobulare infiltrante nel 32% e altri tipi istologici nel 13% dei casi. Su un totale di 46 pazienti, 4 pazienti (9%) presentavano malattia allo stadio IIA, 19 pazienti (41%) stadio IIIA, 2 pazienti (4%) stadio IIIB, 18 pazienti (39%) stadio IIIC e 3 pazienti malattia recidivante. La mastectomia e la ricostruzione mammaria sono state eseguite da chirurghi dell Unità di Chirurgia Plastica e di Chirurgia Senologica presso il nostro o altri istituti. Sono state utilizzate tecniche di ricostruzione mammaria immediata e ritardata [13]. La ricostruzione mammaria immehistological cancer types included invasive ductal carcinoma in 55% of cases, invasive lobular carcinoma in 32% of cases and other histological types in 13% of cases. A total of 43 patients with locally advanced disease were treated: four patients (9%) with stage IIA, 19 patients (41%) with stage IIIA, two patients (4%) with stage IIIB, 18 patients (39%) with stage IIIC and three patients with recurrent disease. Surgeons of the Plastic Surgery and Breast Surgery units of our Institution or other Institutions performed the mastectomy and breast reconstruction. Immediate or delayedimmediate breast reconstruction techniques were used [13]. IBR was performed at the same time of mastectomy. After the breast tissue removal, the surgeon placed a permanent breast implant consisting of a saline-filled or silicone gelfilled prosthesis or autologous tissue. The most common types of tissue flap were the latissimus dorsi and the DIEP. The latissimus dorsi flap is made up of skin, fat, muscle, and blood vessels from the upper back and is placed under the skin of the chest. An implant was placed beneath the flap in some cases to provide adequate bulk for the breast recon- Materiali e metodi

4 Table 2 Treatment characteristics Parameter Dose 50 Gy Planning target volume, n (%) Chest wall 46 patients (100%) Supraclavicular lymph nodes 43 patients (93%) Mean dose (median) 49.1 ( ) % Isodose (median) 93% (90 100) MV 6 15 Tabella 2 Caratteristiche del trattamento Parametri Dose 50 Gy Planning target volume, n (%) Parete toracica 46 pazienti (100%) Linfonodi sovraclaveari 43 pazienti (93%) Dose media (mediana) 49,1 (43,6 50,1) % Isodose (mediana) 93% (90 100) MV 6 15 diata è stata eseguita allo stesso tempo della mastectomia. Dopo la rimozione del tessuto mammario, il chirurgo ha posizionato un impianto costituito da una protesi riempita di soluzione fisiologica o gel di silicone o da un tessuto autologo. I tipi più comuni di lembo tissutale utilizzati sono stati il lembo del gran dorsale e il DIEP. Il lembo gran dorsale è costituito da pelle, grasso, muscoli e vasi sanguigni dalla parte superiore della schiena e viene impiantato sotto la cute del torace. Al di sotto del lembo, in alcune pazienti è stata posizionata una protesi per fornire una massa adeguata alla ricostruzione del seno. La procedura con lembo DIEP utilizza tessuto e muscolo dalla parete addominale inferiore. La cute, il grasso, i vasi sanguigni e almeno uno dei muscoli addominali sono stati tagliati dall addome e collegati ai vasi sanguigni nel torace attraverso tecniche di microchirurgia. Nella tecnica di ricostruzione mammaria immediata-ritardata un espansore tissutale viene posizionato sotto il muscolo e la cute del torace dopo mastectomia skin-sparing. L espansore è un palloncino riempito di soluzione fisiologica che può essere aggiunta attraverso una valvola a intervalli regolari per espanderlo nel tempo (in circa 4 6 mesi). Dopo il trattamento radioterapico, l espansore viene rimosso e sostituito da un impianto permanente. Alcuni espansori vengono lasciati in sede come impianto definitivo. Per le nostre pazienti sono state utilizzate diverse tecniche di ricostruzione mammaria come segue: lembo DIEP in 13 pazienti (28%); lembo gran dorsale senza protesi in 4 pazienti (9%); lembo gran dorsale con protesi in 10 pazienti (22%); protesi permanente in 8 pazienti (17%); espansore tissutale in 11 pazienti (24%). Dopo la ricostruzione mammaria tutte le pazienti sono state trattate con radioterapia a fasci esterni sulla parete toracica, utilizzando campi tangenziali. I linfonodi sovraclaveari omolaterali sono stati irradiati in 43 pazienti (93%). Tutte le pazienti sono state trattate con fotoni ad alta energia (6 15 MV). La dose totale sulla parete toracica è stata di 50 Gy in 25 frazioni, utilizzando una tecnica conformazionale 3D dopo aver effettuato una TC di centraggio. La dose è stata somministrata in accordo con le raccomandazioni del Report 62 ICRU, che prevedono una copertura del target di almeno il 95% e di non più del 107% della prescrizione di dose in modo da ridurre la dose agli organi a rischio (Tabella 2). L intervallo di tempo mediano tra la ricostruzione e la RT è stato di 6 mesi (range 2 9) per le pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante e 4 mesi (range 1 7) per quelle che non sono state sottoposte a chemioterapia. Tre pazienti sono state trattate a causa di recidiva rispettivamente a 7, 22 mesi e 9 anni dopo la ricostruzione mammaria. Tra le 46 pazienti, 3 (6%) sono state sottoposte a chemioterapia neo-adiuvante, 24 (53%) a chemioterapia neostruction. The DIEP flap procedure uses tissue and muscle from the lower abdominal wall. The skin, fat, blood vessels, and at least one abdominal muscle were cut from the abdomen and connected to the blood vessels in the chest through microsurgery techniques. In the delayed-immediate breast reconstruction technique, a tissue expander was placed under the skin and chest muscle after skin-sparing mastectomy. The expander is a saline-filled envelope to which saline can be added through a valve at regular intervals to fill it over time (about 4 to 6 months). After radiation treatment, the expander is removed and replaced by a permanent implant. Some expanders are left in place as the final implant. The types of reconstruction used in our patients were as follows: DIEP flap in 13 patients (28%); latissimus dorsi muscle flap without prosthesis in four patients (9%); latissimus dorsi muscle flap plus prosthesis in 10 patients (22%); permanent prosthesis in eight patients (17%); tissue expander in 11 patients (24%). After the breast reconstruction, all patients were treated with external beam radiotherapy to the chest wall using tangential fields. The ipsilateral supraclavicular lymph nodes were irradiated in 43 patients (93%). All patients were treated with high-energy photons (6 15 MV). The total dose to the chest wall was 50 Gy in 25 fractions using a conformal 3D technique after performing a dosimetric computed tomography (CT) scan. The dose was delivered in accordance with recommendations of the ICRU Report 62 of target coverage of at least 95% and not more than 107% of the prescription dose in order to minimise the dose to the organs at risk (OARs) (Table 2). The median time from BR to radiotherapy was 6 months

5 Table 3 Baker s classification Grade I II III IV Baker Score Implant shell not palpable and not visible Implant shell slightly firm but not visible Implant shell clearly firm and visible Implant shell very firm, implant dislocation and deformation, pain Tabella 3 Classificazione di Baker Grado I II III IV Classificazione di Baker Impianto protesico non palpabile e non visibile Impianto protesico lievemente indurito, palpabile ma non visibile Impianto protesico indurito con iniziale alterazione della forma, poco mobile, palpabile e visibile Impianto protesico di consistenza dura con distorsione marcata della morfologia, dolente e dolorabile (range, 2 9) for patients who received adjuvant chemotherapy and 4 months (range, 1 7) for the ones who did not receive chemotherapy. Three patients were treated due to recurrence 7, 22 months and 9 years after breast reconstruction, respectively. Among the 46 patients, three patients (6%) were treated with neo-adjuvant chemotherapy, 24 (53%) with neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy, 16 (35%) with adjuvant chemotherapy and three (6%) did not receive chemotherapy. Twenty-seven patients (59%) were treated with adjuvant hormonal therapy. The objective of this analysis was to evaluate the outcomes, complications and patients satisfaction after PMRT. Major complications were defined as those requiring corrective surgery or leading to loss of the reconstruction. Minor complications included infection or chest wall fibrosis. Additional complications associated with autologous reconstruction included total and partial flap loss and fat necrosis, retraction and fibrosis. Complications associated with implants included capsular contracture, rupture, extrusion, malposition, and removal because of pain. Capsular contracture was graded according to Baker s classification (Table 3) [14]. Adverse side effects related to radiotherapy were scored according to the classification of the Radiation Therapy Oncology Group/ European Organisation for Research and Treatment of Cancer (RTOG/EORTC) [15]. Patients satisfaction was evaluated with a self-assessment questionnaire. All statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics version 19 (IBM Corporation, New York). Univariate analysis was performed to test the influence of the following factors on overall complications (capsular contracture and reconstruction failure): T-stage (T1-T2 vs T3- adiuvante e adiuvante, 16 (35%) a chemioterapia adiuvante e 3 pazienti (6%) non hanno ricevuto chemioterapia. Ventisette pazienti (59%) sono state trattate con terapia ormonale adiuvante. L obiettivo di questa analisi è stato quello di valutare i risultati, le complicanze e il grado di soddisfazione delle pazienti dopo il trattamento radioterapico. Le complicanze maggiori sono state definite come quelle che richiedevano una chirurgia correttiva o che portavano alla perdita della ricostruzione. Le complicanze minori comprendevano infezione o fibrosi della parete toracica. Ulteriori complicanze associate alla ricostruzione autologa includevano perdita totale o parziale del lembo e liponecrosi, retrazione e fibrosi. Le complicanze associate con gli impianti comprendevano contrattura capsulare, rottura, estrusione, malposizionamento e rimozione a causa del dolore. La contrattura capsulare è stata definita secondo la classificazione di Baker (Tabella 3) [14]. Gli eventi avversi correlati al trattamento radioterapico sono stati classificati in accordo con la classificazione del Radiation Therapy Oncology Group/European Organisation for Research and Treatment of Cancer (RTOG/EORTC) [15]. La soddisfazione delle pazienti è stata valutata con questionari di auto-valutazione. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il Software IBM SPSS Statistics versione 19 (IBM Corporation, New York). È stata eseguita un analisi univariata per verificare l influenza dei fattori contrattura capsulare e fallimento della ricostruzione sulle complicanze generali: stadio T (T1-T2 vs T3-T4), stato N (N-positivo vs N-negativo), terapia ormonale adiuvante con Tamoxifene (si/no), chemioterapia (si/no), tipo di ricostruzione (lembo/ impianto) e fumo (si/no). L associazione tra complicanze e variabili è stata effettuata utilizzando il test log rank. Un p value inferiore a 0,05 è stato considerato come statisticamente significativo. Risultati Tra ottobre 2007 e novembre 2010, 46 pazienti con ricostruzione mammaria post-mastectomia sono state sottoposte a trattamento radioterapico. Tutte le pazienti hanno completato il trattamento pianificato. La durata del follow-up è stata calcolata dall ultimo giorno di radioterapia. Il followup mediano è stato di 19 mesi (range: 1 39 mesi). Le visite di follow-up sono state eseguite ogni 3 mesi durante il primo anno e poi ogni 6 mesi, e comprendevano un esame fisico della parete toracica e dei linfonodi regionali. Sono stati riscontrati 2 casi (4%) di recidiva loco-regionale, risultando in un tasso di controllo di malattia loco-regionale del 96%. Sette pazienti (15%) hanno sviluppato metastasi a distanza. Al momento dell analisi, 2 pazienti (4%) erano decedute per malattia metastatica (Tabella 4).

6 Table 4 Treatment results: unfavourable events and deaths Results Patients % Locoregional recurrence 2 4 Distant recurrence 7 15 Death 2 4 Major complications 3 7 Tabella 4 Risultati del trattamento: eventi avversi e morti Risultati Pazienti % Recidiva loco-regionale 2 4 Metastasi a distanza 7 15 Decesso 2 4 Complicanze maggiori 3 7 T4), N-status (N-positive vs N-negative), hormonal adjuvant therapy with Tamoxifen (yes/no), chemotherapy (yes/ no), type of reconstruction (flap vs implant) and smoking habit (yes/no). The association between complications and categorical variables was assessed using the log rank test. A p value less than 0.05 was considered statistically significant. Results Between October 2007 and November 2010, 46 patients with breast reconstruction following mastectomy were treated with radiotherapy. All patients completed the planned treatment. The duration of follow-up was calculated from the last day of radiotherapy. The median follow-up was 19 months (range, 1 39 months). Follow-up examinations were performed every 3 months during the first year and then every 6 months, and included physical examination of the chest wall and regional lymph nodes. Two cases (4%) of local or regional failure were detected resulting in a loco-regional disease control rate of 96%. Seven patients (15%) developed distant metastasis. At the time of this analysis, two patients (4%) had died due to metastatic disease (Table 4). Immediately after the end of radiotherapy, a skin erythema grade 1 and 2 was seen in 44 (96%) and two (4%) patients, respectively. At days after radiotherapy, nine patients (19%) still suffered from erythema grade 1. Severe hyperpigmentation and oedema were not detected. Loco-regional pain was reported in two patients. Extremely low rates of major complications were observed. Major complications occurred in only three patients (7%) (one with prosthesis, one with tissue expander and one with DIEP flap). Additional corrective surgical procedure was performed in these three patients 12 months after radiotherapy. Among the 29 patients with prosthesis or tissue expander, five (17%) had no signs of capsular contracture, 19 (65%) had a Baker type II contracture, three (11%) a Baker type III contracture and two (7%) a Baker type IV contracture. On univariate analysis, smoking (p=0.001), chemotherapy (p=0.001), Tamoxifen (p=0.001) and reconstruction with Immediatamente dopo il termine della radioterapia, è stata osservata la comparsa di eritema cutaneo di grado 1 e 2 rispettivamente in 44 (96%) e 2 pazienti (4%). A giorni dalla radioterapia, 9 (19%) pazienti presentavano ancora un eritema di grado 1. Non sono stati riscontrati casi di iperpigmentazione severa o edema. Due pazienti hanno riferito comparsa di dolore loco-regionale. Le complicanze maggiori sono state riscontrate solo in 3 pazienti (7%) (1 paziente con protesi, 1 con espansore tissutale e 1 con lembo DIEP). In queste 3 pazienti è stata necessaria un ulteriore procedura chirurgica correttiva 12 mesi dopo la radioterapia. Tra le 29 pazienti con protesi o espansore tissutale, 5 (17%) non presentavano segni di contrattura capsulare, 19 (65%) manifestavano contrattura di tipo Baker II, 3 (11%) contrattura di tipo Baker III e 2 (7%) presentavano contrattura di tipo Baker IV. All analisi univariata il fumo (p=0,001), la chemioterapia (p=0,001), la terapia ormonale con Tamoxifene (p=0,001) e la ricostruzione con impianto protesico (p=0,001) sono stati identificati come fattori prognostici significativi per la comparsa di complicanze. Per tutti gli altri fattori analizzati (dimensione del tumore, stato N) non è stata trovata alcuna influenza sui risultati. Tutti i valori di p dell analisi univariata sono riportati in Tabella 5. Tra le 46 pazienti irradiate, 40 (86%) sono state molto soddisfatte o soddisfatte del risultato cosmetico della ricostruzione e hanno valutato il risultato estetico complessivo come buono/eccellente. Le restanti 6 pazienti hanno definito il risultato estetico come scarso/insufficiente. Discussione Attualmente presso la nostra istituzione l 85% delle pazienti viene sottoposto a ricostruzione al tempo stesso della mastectomia. Lo stadio del tumore, l età della paziente, la morbilità e il desiderio della paziente contribuiscono alla scelta della ricostruzione. Esistono ancora molte controversie riguardo al timing ottimale della ricostruzione mammaria in pazienti che ricevono radioterapia post-mastectomia. Dubbi riguardanti la radioterapia dopo la IBR includono il potenziale incremento di complicanze post-operatorie e

7 Table 5 Univariate analysis Complications, n % p value Smoking Yes 2/ No 1/ Tumour size T1-2 3/ T3-4 0/21 0 Node status N- 0/ N+ 3/ Chemotherapy Yes 3/ No 0/3 0 Tamoxifen Yes 2/ No 1/25 4 Type of reconstruction Flap 1/ Implant 2/ Tabella 5 Analisi univariata Complicanze, n % p Fumo Si 2/19 10,5 0,001 No 1/24 4,2 Dimensioni Tumore T1 2 3/22 13,6 0,101 T3 4 0/21 0 Status linfonodale N- 0/3 0 0,636 N+ 3/40 7,5 Chemioterapia Si 3/40 7,5 0,001 No 0/3 0 Tamoxifene Si 2/18 11,1 0,001 No 1/25 4 Tipi di ricostruzione Lembo 1/16 6,3 0,001 Impianto protesico 2/27 7,4 implant (p=0.001) were identified as significant prognostic factors for the overall complications. None of the other factors considered (tumour size, N status) showed any impact on outcomes. All p values from univariate analysis are reported in Table 5. Among the 46 irradiated patients, 40 (86%) were very satisfied or satisfied with the cosmetic outcome of the reconstruction and evaluated the cosmetic results as good/ excellent. The remaining six patients rated the cosmetic results as fair/poor. gli effetti sul risultato cosmetico e la soddisfazione delle pazienti. Indipendentemente dal tipo di ricostruzione effettuata, la maggior parte delle nostre pazienti ha sviluppato solo effetti collaterali minori, rappresentati da tossicità cutanea di grado 1 o 2. Il tasso di complicanze maggiori è stato basso: solo 3 pazienti hanno richiesto un ulteriore procedura chirurgica correttiva a causa di contrattura capsulare (Baker III-IV) e fallimento della ricostruzione. Risultati simili sono stati osservati da Anderson et al. [16] che hanno riportato complicanze maggiori, che hanno richiesto

8 Discussion At our institution, 85% of patients currently undergo reconstruction at the time of mastectomy. Tumour stage, patient age, morbidity, and patients preference influence the decision to perform immediate reconstruction. However, many controversies still exist with regards to the optimal timing of breast reconstruction in patients receiving PMRT. Concerns regarding radiotherapy after immediate breast reconstruction include the potential increase of postoperative complications and the effects on the cosmetic outcome and patient satisfaction. Irrespective of the type of breast reconstruction performed, the majority of our patients developed only minor side effects, such as grade 1 or 2 skin toxicities. The rate of major complications was low, with only three patients requiring an additional corrective surgical procedure because of capsular contracture (Baker type III-IV). Similar results were observed by Anderson et al. [16] who reported major complications, requiring implant removal, in only 3/74 patients who underwent breast reconstruction with a tissue expander/implant or permanent implant followed by PMRT. Different conclusions were reached by other studies. In a retrospective analysis of 104 patients who underwent mastectomy with immediate implant-based reconstructions, Aschermann et al. [9] reported a higher rate of total complications (40.7% vs. 16.7%) and a higher rate of complications that required removal of the implant (18.5% vs. 4.2%) in patients that received radiotherapy compared to those who did not. Cordeiro et al. [17] reported that 68% of the irradiated patients with tissue expander/implant breast reconstruction developed capsular contracture, compared with 40% of the non-irradiated group. In contrast to these results, Tran et al. [18] found no significant differences between irradiated and non-irradiated patients in terms of the overall complications. Lymphoedema was the only complication more frequently seen in the irradiated group. Only few studies have evaluated the effect of PMRT on the patients satisfaction with cosmetic outcome. In a series of 81 patients who underwent mastectomy and tissue expander/implant reconstruction followed by PMRT, Krueger et al. [19] observed that general satisfaction was not significantly different in patients that received radiotherapy compared to non-irradiated patients. McKeown et al. [20] reported similar overall satisfaction in women who underwent immediate or delayed breast reconstruction followed by radiotherapy, although most patients would prefer immediate reconstruction. In our study, 40 patients (86%) were satisfied with cosmetic outcome and six (14%) were not, with three of these patients requiring an additional corrective surgical procedure. The question is not only that radiation therapy can affect the cosmetic outcome and increase postoperative complications, but also that immediate breast reconstruction itself rimozione dell impianto, solo in 3 su 74 pazienti sottoposte a ricostruzione mammaria con un espansore tissutale/impianto o impianto permanente seguito da PMRT. Conclusioni differenti sono state raggiunte da altri studi. In un analisi retrospettiva di 104 pazienti sottoposte a mastectomia con ricostruzione immediata con impianto, Aschermann et al. [9] hanno riportato un tasso maggiore di complicanze totali (40,7% vs. 16,7%) e una percentuale maggiore di complicanze che hanno richiesto la rimozione dell impianto (18,5% vs. 4,2%) nelle mammelle che avevano ricevuto la radioterapia confrontate con quelle non irradiate. Cordeiro et al. [17] hanno rilevato che il 68% delle pazienti irradiate con ricostruzione mammaria con espansore tissutale/impianto hanno sviluppato contrattura capsulare in confronto al 40% del gruppo non irradiato. Diversamente dagli studi citati, Tran et al. [18] non hanno trovato differenze significative tra le pazienti irradiate e non irradiate in termini di complicanze complessive. Il linfedema è la sola complicanza riscontrata più frequentemente nel gruppo di pazienti irradiate. Solamente pochi studi hanno valutato l effetto della PMRT sulla soddisfazione delle pazienti per il risultato cosmetico. In una serie di 81 pazienti sottoposte a mastectomia e ricostruzione con espansore/impianto seguita da PMRT, Krueger et al. [19] hanno osservato che il livello di soddisfazione generale non era significativamente diverso nelle pazienti che avevano ricevuto radioterapia in confronto alle pazienti non irradiate. McKeown et al. [20] hanno riportato simili livelli di soddisfazione generale in donne sottoposte a ricostruzione mammaria immediata o ritardata seguita da radioterapia, nonostante la maggior parte delle pazienti avrebbe preferito la ricostruzione immediata. Nel nostro studio, 40 pazienti (86%) sono state soddisfatte del risultato cosmetico e 6 (14%) sono risultate insoddisfatte; 3 di queste hanno dovuto sottoporsi a un ulteriore procedura chirurgica correttiva. La questione non è solo il fatto che la radioterapia può influenzare il risultato cosmetico e aumentare le complicanze post-operatorie, ma anche che la ricostruzione mammaria immediata stessa può alterare la somministrazione e l efficacia della radioterapia. Motwani et al. [21] hanno valutato in maniera retrospettiva l impatto della IBR sulla pianificazione del trattamento radioterapico e hanno trovato che il piano di trattamento radioterapico dopo ricostruzione mammaria immediata era compromesso in più della metà delle pazienti (52%), se confrontato col 7% delle pazienti che erano state sottoposte a mastectomia senza ricostruzione. Una soluzione potenziale, anche in termini di riduzione del tasso di incidenza di complicanze generali, potrebbe essere la ricostruzione mammaria immediata/ ritardata [22] con l utilizzo di un espansore tissutale posizionato dopo la mastectomia skin-sparing e sostituito da protesi permanente quando i risultati istologici sono dis-

9 ponibili e sia stata presa una decisione sulla necessità del trattamento radioterapico. Nello studio di Anderson et al. [16] non è stata trovata alcuna differenza significativa nel tasso complessivo di complicanze maggiori o minori tra le pazienti sottoposte a ricostruzione con espansore o protesi permanente dopo PMRT. Diversamente, Nava et al. [23] hanno riferito che il tasso di fallimento della ricostruzione era significativamente più alto (40%) nelle pazienti con espansore rispetto alle pazienti con protesi permanente (6,4%). Il tasso di contrattura capsulare era simile nei 2 gruppi e significativamente più alto se confrontato con le pazienti non irradiate. Un altra questione che è ancora materia di dibattito è il timing della IBR e della somministrazione della chemioterapia. Complicanze associate alla ricostruzione immediata potrebbero portare a un ritardo nell inizio della chemioterapia adiuvante che potrebbe avere un impatto negativo sulla sopravvivenza delle pazienti [24]. Lee et al. hanno effettuato un analisi retrospettiva su 595 pazienti con tumore della mammella trattate con o senza IBR e chemioterapia adiuvante e hanno trovato che l IBR ha ritardato l inizio della chemioterapia adiuvante ma non ha portato alla sua omissione o a un ritardo clinico significativo (più di 12 settimane). Il tipo di ricostruzione non influenza in maniera statisticamente significativa il timing della chemioterapia. Nel nostro studio, l IBR non ha portato in alcun caso a un ritardo clinico significativo nell inizio della chemioterapia adiuvante. L associazione tra tasso di complicanze e fattori di rischio è stata esaminata da numerosi studi. Berry et al. [25] in un analisi retrospettiva di 1037 pazienti sottoposte a mastectomia e ricostruzione con tessuto autologo o espansore/impianto hanno dimostrato che la radioterapia era il principale fattore di rischio per complicanze maggiori nel caso della ricostruzione con espansore/impianto. Con il trattamento radiante, il 58,8% delle pazienti ha presentato complicanze maggiori e minori, mentre solo il 27,6% di quelle non irradiate ha presentato complicanze. Inoltre, un indice di massa corporea (BMI) >30 è risultato essere un fattore di rischio significativo per complicanze generali, mentre non è stata trovata alcuna associazione col fumo, l età, la chemioterapia, il diabete e l ipertensione. Questo studio ha anche mostrato che il lembo autologo dovrebbe essere preferito all espansore tissutale/impianto a causa dei risultati più favorevoli in termini di tasso di complicanze maggiori. I nostri risultati supportano ulteriormente l esecuzione della ricostruzione autologa immediata seguita dalla PMRT, in quanto il tasso di complicanze è risultato accettabile e nel nostro caso è stato necessario un intervento correttivo solo in una paziente con lembo autologo. In uno studio prospettico multi-istituzionale, Gross et al. [26] hanno valutato i fattori associati al fallimento della ricostruzione e alla contrattura capsulare in 141 paziencan impair the delivery and efficacy of radiotherapy. Motwani et al. [21] evaluated retrospectively the impact of IBR on the technical delivery of PMRT and found that radiationtreatment planning after IBR was compromised in more than half of the patients (52%), compared with 7% of patients who had undergone mastectomy without reconstruction. A potential solution, also in terms of rate of overall complications, could be provided by delayed-immediate breast reconstruction [22] with the use of a tissue expander placed after skin-sparing mastectomy and replaced by permanent implant when the definitive pathological results are available and a decision on the need for radiotherapy is taken. In the study by Anderson et al. [16], no significant difference in the overall rate of major or minor complications was found between patients who underwent breast reconstruction with a tissue expander/implant or permanent implant followed by PMRT. Conversely, Nava et al. [23] found that the rate of totally failed reconstructions was significantly higher (40%) in patients with tissue expander than in patients with permanent implants (6.4%). The capsular contracture rate was similar in the two groups and significantly higher compared to non-irradiated patients. Another issue still a matter of debate is the timing of IBR and administration of chemotherapy. Complications of immediate reconstruction could lead to a delay in initiation of adjuvant chemotherapy that could negatively affect patients survival. Lee et al. [24] performed a retrospective analysis of 595 patients with breast cancer treated with or without IBR and adjuvant chemotherapy and found that IBR delayed the initiation of adjuvant chemotherapy but did not lead to omission or significant clinical delay (more than 12 weeks) in chemotherapy. The type of reconstruction was not found to significantly affect the timing of chemotherapy. In our study, IBR did not lead to significant clinical delay in adjuvant chemotherapy in any of our patients. The association between complication rates and risk factors was examined by several studies. Berry et al. [25], in a retrospective review of 1037 patients who underwent mastectomy plus autologous tissue or expander/implant reconstruction, found that radiation therapy was the greatest risk factor for major complications in tissue expander/ implant reconstruction. With radiation, 58.8% of patients had minor and major complications, while only 27.6% of patients without radiation had complications. In addition, a body mass index (BMI) >30 was found to be a significant risk factor for total complications, while no association was found with smoking, age, chemotherapy, diabetes or hypertension. This study also showed that autologous flap should be preferred to tissue expander/implant because of the more favourable outcome in terms of major complication rates. Our results further support performing immediate autologous reconstruction followed by PMRT, as the rate of complications is acceptably low and a secondary flap re-

10 construction was necessary in only one patient with autologous flap. In a multi-institutional prospective trial, Gross et al. [26] evaluated the factors associated with reconstruction failure and capsular contracture in 141 patients who underwent mastectomy and IBR with a tissue expander and implant followed by RT. Univariate analysis showed that tumour size T3 or T4, smoking and positive axillary nodes were the main factors associated with reconstruction failure, whereas the surgeon, hormonal therapy and smoking were associated with Baker III and IV capsular contracture. Kelley et al. [27] evaluated the role of hormonal therapy with Tamoxifen as a risk factor for microvascular flap complications in 697 patients who underwent breast reconstruction. Patients who received Tamoxifen within 28 days before breast reconstruction had an increased risk of microvascular flap complications compared to patients who did not receive Tamoxifen. In our study, univariate analysis showed smoking, chemotherapy, Tamoxifen and reconstruction with implant to be significantly associated with overall complications (capsular contracture and reconstruction failure). No other factors, including tumour size and node status, had any impact on the complication rate. In conclusion, within the limitation of a retrospective review with a small number of patients, our study demonstrates that PMRT can be delivered safely to patients after breast reconstruction, with very low rates of complications. Our current practice is to offer PMRT to all eligible patients irrespective of the type of breast reconstruction performed. Complete information should be given to patients regarding the risk of complications and how these could affect cosmetic outcome and final patients satisfaction. More prospective studies with longer follow-up periods are needed to definitively establish the optimum sequencing of breast reconstruction and PMRT. Acknowledgments The authors thank Stefano Bracci for his assistance with statistics ti sottoposte a mastectomia e IBR con un espansore tissutale e impianto seguiti da RT. L analisi multivariata ha mostrato che la dimensione del tumore T3 o T4, il fumo e la presenza di linfonodi positivi ascellari rappresentavano i principali fattori associati al fallimento della ricostruzione, mentre il chirurgo, la terapia ormonale e il fumo sono i fattori associati alla presenza di una contrattura capsulare di tipo Baker III o IV. Kelley et al. [27] hanno valutato il ruolo della terapia ormonale con Tamoxifene come fattore di rischio per complicanze vascolari del lembo in 697 pazienti sottoposte a ricostruzione mammaria. Le pazienti che avevano ricevuto il Tamoxifene entro 28 giorni prima della ricostruzione mammaria presentavano un aumentato rischio di complicanze vascolari del lembo in confronto alle pazienti che non avevano ricevuto il trattamento. Nel nostro studio, all analisi univariata il fumo, la chemioterapia, il Tamoxifene e la ricostruzione con protesi risultano associate in maniera significativa a un maggior rischio di complicanze (contrattura capsulare e fallimento della ricostruzione). In conclusione, pur con i limiti propri di uno studio retrospettivo e con un esiguo numero di pazienti, il nostro lavoro dimostra che la radioterapia post-mastectomia può essere somministrata alle pazienti dopo ricostruzione mammaria in maniera sicura con un tasso di complicanze molto basso. È nostra pratica comune offrire la PMRT a tutte le pazienti eleggibili indipendentemente dal tipo di ricostruzione mammaria effettuata. Alle pazienti dovrebbero essere fornite informazioni complete riguardo al rischio di complicanze e come queste potrebbero influenzare il risultato cosmetico. Sono necessari ulteriori studi prospettici con follow-up di durata maggiore per stabilire definitivamente la sequenza ottimale della ricostruzione mammaria e della PMRT. Ringraziamenti Gli autori ringraziano Stefano Bracci per l assistenza nell analisi statistica. Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest related to the publication of this article. References/Bibliografia 1. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J et al (1997) Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337: Overgaard M (1999) Overview of randomized trials in high risk breast cancer patients treated with adjuvant systemic therapy with or without postmastectomy irradiation. 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