DIREZIONE SANITARIA SERVIZIO EPIDEMIOLOGICO. Follow-up delle persone con elevato PCB ematico

Transcript

1 DIREZIONE SANITARIA SERVIZIO EPIDEMIOLOGICO Follow-up delle persone con elevato PCB ematico

2 PREMESSA Negli ultimi due anni e mezzo l ASL ha condotto numerose indagini per rilevare possibili esposizioni a PCB nella popolazione di Brescia e di alcuni comuni dell ASL e nei lavoratori della Caffaro. Complessivamente più di un migliaio di persone hanno avuto una rilevazione del PCB ematico, taluni anche più di una volta. All inizio del 2004 si è ritenuto opportuno procedere ad un follow-up dei soggetti che in almeno una rilevazione avessero presentato un valore ematico dei PCB totali uguale o superiore a 15 µg/l, considerato come il valore di riferimento superiore per la popolazione bresciana, allo scopo di monitorare l andamento temporale dei livelli ematici di PCB in questi soggetti e evidenziare e di indagare possibili conseguenze sulla salute, in particolare per quanto riguarda l omeostasi tiroidea. METODOLOGIA Popolazione invitata Nel periodo , 1122 persone hanno avuto una rilevazione del PCB ematico (figura 1): per la maggior parte si trattava di persone residenti nel comune di Brescia (n =821) oltre ad operai della Caffaro (n =201) e soggetti residenti in alcuni comuni dell ASL (n =100). I soggetti invitati a partecipare al follow-up sono stati 221. Di essi: 126 soggetti sono stati individuati durante l indagine preliminare sulla popolazione generale bresciana e sui residenti nella zona a sud della Caffaro nel periodo soggetti sono stati individuati durante l indagine campionaria sull esposizione a PCB nella popolazione generale di Brescia del soggetti sono stati individuati tra i residenti nei comuni di Odolo, Passirano e Castegnato. Sono stati inoltre inclusi nel follow-up 28 operai della Caffaro. Procedure del Follow-up Il follow-up prevedeva una visita iniziale in cui eseguire esami ematochimici ed ormonali e ripetere la determinazione della PCBemia. Si prevedeva inoltre, per tutti coloro che non lo avessero già fatto in precedenza, l effetuazione di un intervista atta a raccogliere informazioni concernenti anamnesi patologica, storia residenziale, storia professionale e abitudini di vita, incluse le abitudini alimentari, compilando l apposito questionario. 1

3 Popolazione inclusa nell analisi La seguente analisi fa riferimento a 115 individui residenti nel comune di Brescia che hanno eseguito nel marzo-aprile 2004 la visita iniziale del follow-up. Per 105 di loro è stato compilato lo specifico questionario: 35 interviste erano state realizzate già nel 2003, 71 sono state eseguite nel Sono stati esclusi dalla presente analisi gli operai e i residenti fuori dal comune di Brescia. Strutture Coinvolte L indagine è stata svolta grazie alla collaborazione e al sinergismo tra diverse strutture quali il Dipartimento di Prevenzione, il Laboratorio di Sanità Pubblica dell ASL, il Laboratorio di Igiene Industriale degli Spedali Civili (Cattedra di Medicina del Lavoro dell Università di Brescia) e la Cattedra di Igiene dell Università di Brescia. L analisi dei dati e l interpretazione dei risultati concernenti sia gli esami di laboratorio che le interviste è stata effettuata da personale della Cattedra di Igiene (prof. Donato, dr. Magoni), con la collaborazione sia per l analisi che per l interpretazione dei risultati da parte del professor Apostoli della Cattedra di Medicina del Lavoro dell Università di Brescia. RISULTATI 1) ANDAMENTO TEMPORALE LIVELLI PCB. Per valutare le variazioni del livelli di PCB nel sangue è indispensabile premettere alcune considerazioni: - Vi è una variabilità tra laboratori dovuta alla tecnica utilizzata e ai diversi congeneri di PCB ricercati. - Vi è una variabilità insita nel tipo di esame - Vi è una variabilità individuale dei livelli di PCB ematici assai elevata, che può essere in parte corretta tenendo conto del livello dei grassi ematici. Per i primi esami eseguiti presso il Laboratorio Maugeri di Pavia si è notato una elevata variabilità tra le misure effettuate sulle stesse persone distanza di tre mesi. In tabella 1 vengono riportati i valori di PCB ematici totali, misurati dal suddetto laboratorio, di 21 soggetti che avevano ripetuto l esame a 3 mesi di distanza: si noti come più della metà dei soggetti presentasse variazioni superiori al 100%, con un range di variazione, rispetto alla prima misurazione, che andava da una diminuzione di 7 volte ad un aumento di 67 volte. Di fronte a tale elevata variabilità in un arco temporale così breve, si è preferito restringere l analisi sui 2

4 98 soggetti che avevano effettuato esami nel 2003 e nel 2004 presso il laboratorio d Igiene Industriale dell Università di Brescia. Ciò ha consentito di escludere le variabilità dovute alla tecnica utilizzata e ai diversi congeneri di PCB ricercati. Il laboratorio di Igiene Industriale dell università di Brescia forniva un accuratezza che variava tra il 5% e il 15%, a seconda dei congeneri. Si noti come i 98 soggetti inclusi nella ricerca presentassero (tabella 2) nel 2004 dei valori medi e mediani leggermente inferiori rispetto al 2003, ma tale differenza non aveva significatività statistica (p=0.48). In particolare, considerate come stabili le variazioni inferiori al limite di accuratezza intrinseca dell esame di laboratorio (15%), 34 soggetti presentavano valori stabili, 34 valori inferiori e 30 valori superiori rispetto alla prima misurazione. Si consideri inoltre che 66 soggetti (67%) presentavano delle variazioni inferiori al 30%, mentre i restanti 32 presentavano variazioni maggiori (17 in diminuzione e 15 in aumento) con un range che andava da un 59% a + 92%. Le variazioni percentuali tra i valori del 2003 e 2004 non erano influenzate dai livelli dei PCB totali iniziali: suddividendo i soggetti in 3 gruppi sulla base dei valori iniziali di PCBemia (soggetti con 0-50 µg/l, µg/L, >100µg/L di PCB totali nel 2003) si osservava un simile partner di variazione percentuale nei 3 gruppi. Le variazioni percentuali tra i valori del 2003 e 2004 non erano influenzate dall area di residenza dei soggetti (42 residenti nell area a sud della Caffaro, 21 nel Quartiere primo Maggio, 8 nella 5 Circoscrizione 23 in altre aree), né dalle variabili sesso, età e livello iniziale di PCB. Per 36 dei questi 98 soggetti erano disponibili i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi al momento del prelievo del 2003 e del 2004 e per loro è stato quindi possibile effettuare un confronto oltre che tra i valori di PCB totali ematici anche tra i rapporti dei PCB su grassi totali. Si noti (tabella 3) che per questi 36 soggetti vi è una più consistente diminuzione dei livelli di PCB espressi in ng/grammi di lipidi, ai limiti della significatività statistica (p=0.05); tale differenza però era rilevabile e statisticamente significativa, in questi 36 soggetti, anche valutando i valori di PCB ematici totali come misura volumetrica (p=0.045). La riduzione rispetto ai valori del 2003 risultava di circa l 11% con entrambi i metodi, suggerendo che la variabilità osservata non fosse dovuta a variazioni nel contenuto di grassi ematici 3

5 2) PREVALENZA DI PATOLOGIE. Per alcune patologie di tipo endocrino, o passibili di essere influenzate dall azione di interferenti endocrini ( endocrine disruptor ) dei PCB, utilizzando l anamnesi patologica raccolta tramite questionario, si sono confrontati i dati nei soggetti reclutati nel corrente follow-up con quelli relativi ai 524 soggetti che nell indagine di popolazione del 2003 avevano livelli di PCB totali inferiori a 15 µg/l. Dopo aggiustamento per sesso ed età (tabella 4), non si riscontrava alcuna differenza tra i due gruppi per quanto riguardava diabete mellito, dislipidemie, ipertensione arteriosa e patologie andrologiche, ginecologiche e ostetriche. Si notava invece una maggior frequenza di soggetti che riferivano di aver avuto una patologia tiroidea nei reclutati nel follow-up (14.8%) rispetto ai soggetti con livelli di PCB inferiori a 15µg/L (5.3%), con un odds ratio di 2.7, statisticamente significativo. L analisi per singole patologie tiroidee rilevate all anamnesi (tabella 5) evidenziava per tutte le patologie una prevalenza più alta nei reclutati nel follow-up, che però risultava statisticamente significativa solo per l ipertiroidismo (odds ratio=4.0). Considerando 3 livelli di PCBemia si riscontrava un trend di aumento della prevalenza sia delle malattie tiroidee nel loro insieme che in particolare dell ipertiroidismo, all aumentare dei livelli di PCB (tabella 6). Tra i soggetti appartenenti al gruppo con valori di PCB superiori a 50 µg/l, 7 (21.2%) presentavano un anamnesi patologica remota positiva per malattie tiroidee con un odds ratio di 4.1 (p=0.006) rispetto ai soggetti con PCB<15µg/L; 3 soggetti (9.1%) presentavano un anamnesi patologica remota positiva per ipertiroidismo con un odds ratio di 5.2 (p=0.03). Per i 40 soggetti con anamnesi di patologia tiroidea si riportano (appendice 1a, 1b e 1c) i dettagli sull inizio della patologia, sulla terapia attualmente in corso e sui livelli degli ormoni tiroidei all ultima rilevazione. 3) CORRELAZIONI DEI PCB TOTALI CON I LIVELLI DEGLI ORMONI TIROIDEI Si sono analizzate le associazioni tra parametri ormonali ed ematochimici con la trasformata logaritmica dei PCB totali aggiustando per sesso ed età. 3.1 PCB ed ormoni tiroidei Non si nota alcuna relazione tra i livelli ematici dei PCB totali e i livelli di T3 totale, T4 totale, T3 libero, T4 libero, tireoglobulina e TSH (tabella 7). Si è ripetuta l analisi escludendo i 4 soggetti in terapia tiroidea ormonale sostitutiva in quanto i valori di questi ultimi potevano essere falsati dalla terapia in corso, ma anche in questo caso non si notava alcuna relazione tra livelli di PCB e livelli segli ormoni tiroidei (dati non riportati). 4

6 3.2 PCB ed altri ormoni Non si nota alcuna correlazione tra i valori di prolattina, DHEA, e i valori dei PCB totali. Nei maschi non si nota alcuna correlazione tra i valori di FSH, LH, progesterone, e testosterone con i valori dei PCB totali (tabella 8). 3.3 PCB ed altri valori ematochimici Si è analizzata l associazione aggiustata per sesso ed età tra la derivata logaritmica dei PCB totali e vari parametri ematochimici (tabella 9). Non si nota alcuna correlazione con i valori di glicemia, gamma-gt, transaminasi, bilirubina, colesterolo e trigliceridi. Si nota una correlazione positiva (R=0.15) tra la trasformata logaritmica dei PCB totali e l azotemia (figura-2) che diviene statisticamente significativa aggiustando per sesso ed età (p=0.004). Tale associazione era stata rilevata anche nel precedente studio di popolazione. CONCLUSIONI ANDAMENTO TEMPORALE LIVELLI PCB. E stato possibile operare un confronto solo per i 98 soggetti con esami ripetuti nello stesso laboratorio (nel 2003 la prima rilevazione e nel 2004 la successiva) Non si è rilevata alcuna variazione significativa tra i valori di PCB nel 2003 e nel 2004, indipendentemente dal livello di PCB iniziale, dal luogo di residenza, dall età o dal sesso dei soggetti. Si conferma invece una variabilità individuale piuttosto ampia con il 23% dei soggetti che presentavano variazioni superiori al 30% a distanza di un anno. ASSOCIAZIONI CON PATOLOGIE E CON LIVELLI ORMONALI In base a quanto riportato nell anamnesi patologica remota, i soggetti con livelli di PCB più elevati risultano aver avuto una maggior prevalenza di patologie tiroidee. Ciò è soprattutto rilevante per l ipertiroidismo. Questo riscontro merita ulteriori indagini, anche se si deve tener conto che in molti casi l insorgenza della patologia tiroidea era stata antecedente di molti anni, se non decenni, rispetto al rilevamento della PCB-emia e che in alcuni casi si era al presente risolta in una guarigione. In base a quanto riportato nell anamnesi patologica remota, i soggetti con livelli di PCB più elevati non risultano aver avuto una maggior prevalenza per altri tipi di patologie indagate (diabete mellito, dislipidemie, ipertensione arteriosa, patologie andrologiche, ginecologiche e ostetriche) Non si notano associazioni tra livelli di PCB e livelli ormonali tiroidei. 5

7 Non si notano associazioni tra livelli di PCB e livelli di altri ormoni indagatisi nota una debole correlazione statisticamente significativa tra livelli di PCB e livelli di azotemia (peraltro già riscontrata nella precedente analisi campionaria di popolazione) Non si notano associazioni tra livelli di PCB e livelli ematici di altri parametri indagati. SUGGERIMENTI I controlli futuri dovrebbero essere eseguiti a scadenza annuale Nei prossimi controlli alcune informazioni oltre agli usuali esami di laboratorio alcuni altri dati dovrebbero essere raccolti (peso ed altezza per calcolo BMI e valutazione eventuali variazioni ponderali; aggiornamento anamnesi patologica). Testo scritto dal Prof. Francesco Donato e dal Dr. Michele Magoni: Servizio Epidemiologico dell ASL e Sezione d Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica dell Università degli Studi di Brescia 6

8 Tabella-1 : Valori ripetuti di PCB ematici totali (µg/l) a 3 mesi di distanza e percentuali di variazione tra le due misurazioni in 21 soggetti testati entrambe le volte presso il Laboratorio Maugeri (Pavia). Si riportano anche i rispettivi valori di PCB totali ematici del 2004 (Laboratorio di Brescia) Soggetti Valori PCB ematici Primo esame 3 mesi dopo Percentuale di variazione a distanza di 3 mesi Valori PCB ematici nel % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % Tabella-2. Valori dei PCB totali ematici (µg/l) in 98 soggetti con misurazione ripetuta ad un anno di distanza (Stesso Laboratorio e identico N di congeneri) Numero Media Media range 95 soggetti Mediana geometrica aritmetica DS min - max percentile

9 Tabella 3. Valori dei PCB ng/g lipidi in 36 soggetti con misurazione ripetuta ad un anno di distanza (Stesso Laboratorio e identico N di congeneri) Numero di Media Media soggetti Mediana geometrica aritmetica DS range min - max 95 percentile 2003 ng/g grassi ng/g grassi PCB totali µg/l PCB totali µg/l Tabella-4. Prevalenza di alcune patologie nei soggetti dell indagine campionaria con livelli di PCB totali <15 µg/l e nei soggetti reclutati nel follow-up (con livelli di PCB in almeno un esame superiori a 15µg/L). Odds ratio ottenuti mediante regressione logistica aggiustando per sesso ed età. Patologie Malattie della tiroide soggetti con PCB < 15µg/L N % soggetti followup PCB > 15µg/L N % OR aggiustato per sesso ed età P value 25/ % 15/ % 2.7 ( ) Diabete Mellito 25/ % 10/ % 0.9 ( ) 0.7 Dislipidemie 69/ % 30/ % 1.5 ( ) 0.13 Ipertensione arteriosa 113/ % 34/ % 0.8 ( ) 0.3 Disturbi mestruali 40/ % 7/ % 1.0 ( ) 0.9 Aborti spontanei 59/ % 12/ % 0.6 ( ) 0.17 Patologie andrologiche 9/ % 2/45 4.4% 0.7 ( ) 0.6 Tabella 5. Prevalenza di specifiche patologie tiroidee all anamnesi nei soggetti con livelli di PCB totali minori di 15 µg/l e nei soggetti reclutati nel follow-up. Odds ratio ottenuti mediante regressione logistica aggiustando per sesso ed età. Patologie N soggetti con patologia soggetti con PCB < 15µg/L N % soggetti followup PCB > 15µg/L N % odds ratio (I.C. al 95%) P value Ipotiroidismo 11 9/ % 2/ % 1.3 ( ) 0.8 Ipertiroidismo 13 6/ % 7/ % 4.0 ( ) 0.02 Nodulo tiroideo 11 7/ % 4/ % 1.9 ( ) 0.3 Tiroidite 2 1/ % 1/ % 4.3 ( ) 0.3 Tumore 2 1/ % 1/ % 3.6 ( ) 0.4 8

10 Tabella 6. Prevalenza di malattie della tiroide ed ipertiroidismo nei soggetti con livelli di PCB totali minori di 15 µg/l, tra 15 e 50 µg/l e oltre 50µg/L.. Patologie Malattie della tiroide soggetti con PCB < 15µg/L N % soggetti con PCB 15-50µg/L N % soggetti con PCB > 50 µg/l N % 25/ % 8/ % 7/ %* Ipertiroidismo 6/ % 4/67 6.0% 3/33 9.1%* * differenza <0.05 rispetto ai soggetti con PCB<15µg/L (aggiustamento per sesso ed età) Tabella 7. Correlazione tra ormoni tiroidei e valori di PCB(logaritmo) nei 115 soggetti inclusi nel follow-up (l analisi ripetuta escludendo i 4 soggetti in terapia ormonale sostitutiva dava simili risultati). Ormoni R di Spearman Correlazione con i livelli PCB (log) aggiustamento per sesso ed età P-value Coeff P-value T3 totale (ng/dl) T4 totale (µg/dl) T3 libero (pcg/ml) T4 libero (ng/dl) Tireoglobulina (ng/dl) TSH (µiu/ml) Tabella 8. Correlazione tra alcuni valori ormonali e la trasformata logaritmica dei valori di PCB totali, non parametrica (r di Spearman) e parametrica, aggiustata per età e sesso. Ormoni R di Spearman Correlazione con i livelli PCB (log) aggiustamento per sesso ed età P-value Coeff P-value Prolattina dhea Testosterone (49 maschi) Progesterone (49 maschi) FSH (49 maschi) LH (49 maschi)

11 Tabella 9. Correlazione tra valori ematochimici con la trasformata logaritmica dei valori di PCB, non parametrica (r di Spearman) e parametrica, aggiustata per età e sesso. Correlazione con i livelli PCB (log) R di Spearman aggiustamento per sesso ed età P-value Coeff. P-value Glicemia (mg/dl) tutti i soggetti Glicemia (mg/dl) escludendo i 9 soggetti diabetici Azotemia (mg/dl) Gamma-GT (U/L) AST(U/L) ALT(U/L) Bilirubina totale Bilirubina diretta Colesterolo Trigliceridi

12 Figura-1 BRESCIA COMUNE N =821 (169>15µg/L) Indagine preliminare N=254 (126) Indagine campionaria N=579 (55) (12 ripresi dalla preliminare) RELAZIONE - Follow-up persone con elevato PCB ematico Operai Caffaro 147 attuali+54 ex N=201 (28) ALTRI COMUNI N =100 (24>15µg/L) CASTEGNATO N=2 (1) ODOLO N= 49 (6) PASSIRANO N=49 (17) Soggetti con determinazione di PCB ematici nel N=1122 Soggetti con PCB>15 µg/l nel (invitati a partecipare al Follow-up nel Marzo 2004) N=221 Soggetti arruolati nel 2004 N=154 (115 comune di Brescia, 8 altri comuni, 31 operai) Soggetti arruolati residenti nel comune di Brescia N=115 Questionario compilato=105 Aventi misurazione PCB nel Laboratorio D Igiene Industriale dell Università di Brescia nel 2003 e nel 2004=98 Figura 2: Correlazione tra valori dei PCB (trasformata logaritmica ) e azotemia logaritmo PCB azotemia 11

13 1a patologia età esordio (tempo trascoroso) terapia attuale PCB APPENDICE tireoglobulina free_t4 free_t3 totalt4 totalt3 TSH IPERTIROIDISMO 56 (1 anno fa) ormonale sostitutiva 4.9 Normale Normale Inferiori Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 41 (6 anni fa) NULLA 1.4 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 35 (30 anni fa) NULLA 6.5 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 26 (35 anni fa) NULLA 2.9 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 16 (36 anni fa) NULLA 9.5 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 61 (12 anni fa) ormonale sostitutiva 3.4 Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 23(47 anni fa) NULLA Normale Normale Normale Normale Normale Inferiori IPERTIROIDISMO 33 (35 anni fa) NULLA 42.2 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 59 (2 anni fa) NULLA 47.9 Inferiori Normale Normale Normale Normale Superiori IPERTIROIDISMO 62 (15 anni fa) NULLA 26.9 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO 48(8 anni fa) al bisogno 71.7 Normale Normale Normale Normale Normale Normale IPERTIROIDISMO IPERTIROIDISMO 30 anni (32 anni fa) 46 anni (10 anni fa) Nulla 87.0 Normale Normale Normale Normale Normale Normale Nulla 44.6 Normale Normale Normale Superiori Superiori Normale 2a patologia età esordio (tempo trascoroso) terapia attuale PCB tireoglobulina free_t4 free_t3 totalt4 totalt3 TSH 39 (studio) ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Normale Normale Normale 60 (6 anni fa) 27 (18 anni fa) 14 (16 anni fa) 45 (7 anni fa) 21 (10 anni fa) 25 (12 anni fa) 51 (6 anni fa) 30 (12 anni fa) 35 (18 anni fa) 54 ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Normale Normale Normale ormonale sostitutiva Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale NULLA Normale Normale Normale Normale Normale Normale ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Normale Normale Normale ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Superiori Normale Normale ormonale sostitutiva Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale ormonale sostitutiva Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Normale Normale Inferiori ormonale sostitutiva Inferiori Normale Normale Normale Normale Inferiori ormonale sostitutiva 8.5 Inferiori Normale Normale Normale Normale Inferiori 12

14 3a patologia età esordio (tempo trascoroso) terapia attuale PCB tireoglobulina free_t4 free_t3 totalt4 totalt3 TSH GOZZO (Struma policistico) 43 (20 anni fa) ormonale sostitutiva Normale Normale Inferiori Normale Normale Inferiori NODULO TIROIDEO 60 (1 anno fa) ormonale sostitutiva Normale Normale Normale Normale Normale Normale NODULO TIROIDEO 39 (2 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO 33 (2 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO 18 (30 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO 50 (2 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO 60 (15 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO 50 (20 anni fa) NULLA NODULO TIROIDEO NODULO TIROIDEO NODULO TIROIDEO NODULO TIROIDEO TIROIDITE TIROIDITE TUMORE TUMORE 65 (20 anni fà) 36 (2 anni fa) 58 (6 anni fa) 74 (2 anni fa) 48 (13 anni fa) 53 (3 anni fa) 41 (3 anni fa) 46 (20 anni fa) NULLA Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Superiori Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Superiori Normale Normale Normale Normale Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale Normale NULLA Normale Normale Inferiori Normale Normale Normale ormonale sostitutiva NULLA NULLA NULLA ormonale sostitutiva Inferiori Normale Normale Normale Normale Normale Normale Superiori Normale Normale Normale Normale Normale 11.8 Normale Normale Normale Normale Normale Normale Superiori Normale Normale Superiori Normale Normale Superiori Normale Normale Normale Inferiori ormonale sostitutiva 15.3 Superiori Normale Inferiori Normale Normale Inferiori 13