LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL OBESITA : IL FUTURO. Dr. Guido Salvetti Centro Obesità - UO Endocrinologia I, AOUP Pisa

Transcript

1 LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL OBESITA : IL FUTURO Dr. Guido Salvetti Centro Obesità - UO Endocrinologia I, AOUP Pisa

2 MECCANISMO D AZIONE DEI FARMACI ANTI-OBESITA Farmaci che riducono l assunzione di cibo Farmaci che riducono l assorbimento dei nutrienti Farmaci che aumentano il dispendio energetico

3 Storia dei fallimenti della terapia farmacologica dell obesità Data Farmaco Complicanze gravi 1893 Estratti tiroidei Tireotossicosi 1934 Dinitrofenolo Cataratta, Neuropatia 1937 Anfetamine Tossicodipendenza 1967 Pillole arcobaleno (digitale/diuretici) Decesso 1971 Aminorex Ipert.ne polmonare 1997 Fenfluramina/Fentermina Insuff.valvol. cardiaca Sibutramina SCOUT (complic. cardiovascolari) Rimonabant Complic. psichiatriche Ioannides-Demos LL Journal of obesity 2011; Kakkar AK eur J Int Med 2015

4 INDICE TERAPEUTICO L indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica. Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi: Indice terapeutico: Dose tossica Dose terapeutica = 10 2 = 5 Risulta evidente che quanto più l indice terapeutico di un farmaco è basso (vicino all unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco.

5 Modificata da Bray G.A. et all. Lancet, Feb Management of obesity

6 ** ** * ** * * * Approvati solo in USA ** Approvati in USA ed in EUROPA

7 Caratteristiche farmacologiche NALTREXONE Antagonista del recettore degli oppioidi utilizzato per il trattamento della dipendenza da oppiacei e alcol Target nucleo arcuato dell'ipotalamo POM-C controllo dell'assunzione di cibo e dispendio energetico L associazione Naltrexone +Buproprione si trova in commercio col nome BUPROPIONE CONTRAVE (USA)/MYSIMBA (Europa) Antidepressivo Inibisce il re-uptake della dopamina e della noradrenalina utilizzato per indurre la sospensione del fumo via mesolimbica del sistema dopaminergico che controlla gli aspetti gratificanti di cibo e degli stimoli legati all'alimentazione. LORCASERINA Capostipite dei farmaci che agiscono come agonisti selettivi del recettore della serotonina 2C (5HT2C), recettore iper-espresso nel cervello, specie nell'ipotalamo, nei centri di regolazione di appetito e la sua stimolazione è correlata con l aumento/comparsa del senso di sazietà Il farmaco in commercio si chiama: BELVIQ (USA) FENTERMINA HCl Molecola anoressizzante ad azione noradrenergica (negli USA il più venduto farmaco dimagrante, con circa 6,1 milioni di prescrizioni scritte nel 2009): agisce nelle prime fasi del giorno e viene prontamente assorbita nel tratto L associazione gastrointestinalefentermina+topiramato si trova in commercio col nome: QSYMIA (USA) TOPIRAMATO Farmaco antiepilettico. Induce sazietà e riduzione dell appetito

8 Criteri di esclusione: Gravidanza/allattamento Terapia insulinica in atto (rapida/lenta/entrambe) o terapia con exenatide Chirurgia bariatrica o interventi di chirurgia maggiore Calo ponderale 5 Kg nei 3 mesi prima della randomizzazione BLOSSOM DM Binge Eating Scale score >17 Behavioral Modification and Lorcaserin for Obesity and Overweight Management in Diabetes Mellitus Back Depression Inventory II > 20 Studio, Utilizzo randomizzato, di terapiaplacebo-controllo, con Lorcaserina, condotto Topiramato in 58 ocentri Inibitori degli del USA reuptake dal della Dicembre serotonina 2007 all Agosto da meno di 2010 un anno Popolazione Terapiaarruolata farmacologica nello studio: per il controllo 604 soggetti del peso tra uomini/donne Età: Patologie anni neoplastiche IMC: Malattie Kg/m CV, 2 respiratorie, sovrappeso/obesità angina, con ICTUS/IMA complicanze entro(ipertensione/dislipidemia) sei mesi In terapia Ipertrigliceridemia con metfomina(> o 499 sulfaniluree mg/dl) o LDL entrambe colestrerolo> 160 mg/dl ALT/AST > 2.5 volte il limite superiore di normalità Creatinina: 1.5 volte superiore al Con valori limite di di normalità. HbA1c: 7-10 % Tireopatia

9 Farmaci utilizzati Lorcaserina 10 mg in mono-somministrazione giornaliera (QD) Lorcaserina 10 mg in bi-somministrazione giornaliera (BID) Placebo Dieta ipocalorica + attività fisica

10 BLOSSOM DM Trial Eccesso ponderale

11 BLOSSOM DM Trial Profilo glicemico

12 BLOSSOM DM Trial Eventi avversi e valvulopatia

13 EQUIP Studio in doppio cieco, per gruppi paralleli suddiviso in tre bracci condotto in 91 centri degli USA Novembre 2007 al Maggio 2009 Popolazione arruolata nello studio: 1496 uomini/donne Età: anni IMC: 35 kg/m 2 Trigliceridi 200 mg/dl (non in tp/in tp con un ipolipemizzante orale) PAS/PAD140/90 mmhg (non in tp/in tp con due anti-ipertensivi) Glicemia a digiuno 110 mg/dl

14 Farmaci utilizzati Fentermina/Topiramato 3.75/23 mg Fentermina/Topiramato 15/92 mg Placebo Dieta ipocalorica + attività fisica Durata totale del trattamento 56 settimane

15 EQUIP Eccesso ponderale

16 EQUIP Eventi avversi

17 CONQUER Studio di fase Criteri 3, randomizzato, di esclusione: in doppio cieco, placebo controllo, condotto in 93 centri degli USA PAS /PAD > 160/100 mmhg Popolazione arruolata nello studio: 2487 uomini/donne Trigliceridi > 4.52 mmol/l o glicemia a digiuno > mmol/l Età: anni Diagnosi di DM di tipo I alla randomizzazione IMC: Kg/m 2 con due o più comorbidità (incluse ipertensione/dislipidemia/dm/pre-diabete/obesità Utilizzo antidiabetici orali oltre alla viscerale) metfomina CV uomini almeno Storia 102 di nefrolitiasi cm CV donne almeno 88 cm PAS Depressione mmhg (con PAS o storia di TS mmhg o di ideazione se con DM) suicidiaria PAD mmhg Patient (con Health PAD Questionnaire mmhg (PHQ-9) se contotal DM) score >10 In terapia conutilizzo almenodi due terapia anti-ipertensivi antidepressiva o due ipolipemizzanti orali o metfomina Glicemia > 7.77 mmol/l dopo 2 ore dal carico orale di glucosio Trigliceridi tra mmol/l e glicemia a digiuno > 5.55 mmol/l

18 Farmaci utilizzati Fentermina/Topiramato 7,5/46 mg Fentermina/Topiramato 15/92 mg Placebo Dieta ipocalorica + attività fisica Durata 56 settimane

19 CONQUER End point primario

20 CONQUER End point secondari

21 CONQUER Eventi avversi

22

23 Il calo di peso riduce il rischio di eventi cardiovascolari associati alla obesità

24 Modificata da Bray G.A. et all. Lancet, Feb Management of obesity

25 SUSTAIN clinical programme SUSTAIN 1 Monotherapy Drug-naïve (N=388, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg placebo SUSTAIN 4 vs basal insulin MET, MET/SU (N=1089, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg insulin glargine SUSTAIN 2 vs DPP-4 inhibitor MET, TZD, MET/TZD (N=1231, 56 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg sitagliptin 100 mg SUSTAIN 5 Add-on to basal insulin Basal insulin ± MET (N=397, 30 w) semaglutide 1.0 mg semaglutide 0.5 mg placebo SUSTAIN 3 vs QW GLP-1RA 1 2 OAD (N=813, 56 w) semaglutide 1.0 mg exenatide 2.0 mg

26 Semaglutide is an investigational product and not currently approved Change in body weight SUSTAIN 1 1 Monotherapy 30 weeks Baseline: 92 kg SUSTAIN 2 2 vs DPP-4 inhibitor 56 weeks Baseline: 90 kg SUSTAIN 3 3 vs QW GLP-1 56 weeks Baseline: 96 kg SUSTAIN 4 4 vs basal insulin 30 weeks Baseline: 94 kg SUSTAIN 5 5 Add to basal insulin 30 weeks Baseline: 92 kg Sema Sema PBO 0.5 mg 1.0 mg Sema Sema Sita 0.5 mg 1.0 mg 100 mg Sema Exe ER 1.0 mg 2.0 mg Sema Sema 0.5 mg1.0 mg IGlar Sema Sema 0.5 mg 1.0 mg PBO

27 Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes SUSTAIN 6 Semaglutide: Appetite and energy intake Steven P.M. et al NEJM 2016

28 Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity Trial information Trial Randomizzato, in singolo centro, in doppio cieco, di semaglutide once-weekly controllato con placebo Due periodi di trattamento di cross-over 12 settimane separati da un periodo di wash-out di 5-7 settimane L'endpoint primario è stato quello di confrontare l'effetto di semaglutide e placebo sull apporto energetico ad libitum Gli obiettivi secondari includevano l effetto di semaglutide vs placebo su glicemia postprandiale, sul metabolismo dei trigliceridi e sullo svuotamento gastrico Conclusioni: Dopo 12 settimane di trattamento con Semaglutide vs placebo: L apporto energetico ad libitum era sostanzialmente minore nel gruppo semaglutide con conseguente maggiore perdita di peso e maggiore riduzione di massa grassa rispetto a quella magra Oltre a ridurre l'assunzione di energia i meccanismi probabili per la perdita di peso indotta da semaglutide incluso un minore appetito e desiderio di cibo sono un migliore controllo della qualità dei cibi con minore preferenza per cibi grassi e quelli ad alta densità energetica. Nessuna differenza per quanto riguarda la comparsa di nausea E stata osservata una riduzione del metabolismo basale, ma non significativa dopo l'aggiustamento per massa corporea magra Blundell et all - accepted for publication

29 SUMMARY Dopo vari anni di ricerca, l'obesità è ancora una malattia con un bisogno medico/farmacologico non soddisfatto. Ancora pochi prodotti sono stati approvati, molti dei quali agiscono principalmente su neuromediatori ed il loro indice terapeutico desta ancora preoccupazioni circa la loro tollerabilità/sicurezza. Molti altri composti sperimentati per interagire con una vasta gamma di obiettivi hanno mostrato incoraggianti risultati pre-clinici. Purtroppo, nonostante i risultati positivi in modelli animali molti di questi composti non hanno rispettato le attese in fase II. Negli ultimi anni la ricerca si è spostata da composti in grado di interagire con neuromediatori verso composti in grado di interagire con sostanze prodotte in periferia e/o verso prodotti dell intestino con in alcuni casi risultati più promettenti. Sulla base del successo della terapia combinata anche in altre malattie croniche emerge sempre maggiormente l'importanza di una terapia multi-target per il trattamento di questa patologia

30 Grazie per l attenzione

31

32 Semaglutide: Appetite and energy intake Trial information Trial Randomizzato, in singolo centro, in doppio cieco, di semaglutide once-weekly controllato con placebo Due periodi di trattamento di cross-over 12 settimane separati da un periodo di wash-out di 5-7 settimane L'endpoint primario è stato quello di confrontare l'effetto di semaglutide e placebo sull apporto energetico ad libitum Gli obiettivi secondari includevano l effetto di semaglutide vs placebo su glicemia postprandiale, sul metabolismo dei trigliceridi e sullo svuotamento gastrico Conclusioni: Dopo 12 settimane di trattamento con Semaglutide vs placebo: L apporto energetico ad libitum era sostanzialmente minore nel gruppo semaglutide con conseguente maggiore perdita di peso e maggiore riduzione di massa grassa rispetto a quella magra Oltre a ridurre l'assunzione di energia i meccanismi probabili per la perdita di peso indotta da semaglutide incluso un minore appetito e desiderio di cibo sono un migliore controllo della qualità dei cibi con minore preferenza per cibi grassi e quelli ad alta densità energetica. Nessuna differenza per quanto riguarda la comparsa di nausea E stata osservata una riduzione del metabolismo basale, ma non significativa dopo l'aggiustamento per massa corporea magra Blundell et all - accepted for publication

33