Metastasi ossee: ABI-ENZA-CABAZ Opportunità terapeutiche?

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1 Metastasi ossee: ABI-ENZA-CABAZ Opportunità terapeutiche? Dott. Umberto Basso U.O.C. Oncologia Medica 1 Dipartimento di Oncologia Clinica e Sperimentale Istituto Oncologico Veneto, IRCCS Padova

2 Il nuovo panorama terapeutico CONTROLLO DOLORE SOPRAVVIVENZA SOPRAVVIVENZA CABAZITAXEL4 MITOXANTRONE DOCETAXEL 2 (SIPULEUCEL-T) 3 SOPRAVVIVENZA ENZALUTAMIDE AC. ZOLEDRONICO 1 RIDUZ. EVENTI SCHELETRICI DOCETAXEL + ALTRO IXABEPILONE ZIBOTENTAN ABIRATERONE 6 SOPRAVVIVENZA Radio SOPRAVVIVENZA 1 Saad et al. J Natl Cancer Inst 2002;94: Tannock et al. N Engl J Med 2004;351(15): Kantoff et al. N Engl J Med 2010;363(5): de Bono et al. Lancet. 2010;376(9747): Fizazi et al. Lancet 2011;377(9768): DENOSUMAB 5 RIDUZ. EVENTI SCHELETRICI ORTERONEL IPILIMUMAB 6 de Bono et al. N Engl J Med 2011;346(21): Scher et al. NEJM 2012;367(13): Parker et al. NEJM 2013;369(2):

3 IL NUOVO SCENARIO CHARTEED TRIAL 6 cycles of docetaxel + alhrh OS from 44 to 57.6 months 24/08/15 Δ 13.6 months (NEJM 2015)

4 Nuovo algoritmo terapeutico Castrate-sensitive Terapia ormonale Castrate-resistant chemioterapia. Terapia ormonale Castrate-sensitive Castrate-Resistant Chemioterapia

5 METASTASI OSSEE Presenti > 80% dei pazienti Frequente causa di morbidità: SRE Hypercalcemia Impatto negativo su Qualità di Vita

6 DOCETAXEL nel mcrpc Fattori prognostici -metastasi viscerali -presenza di dolore -presenza di anemia -progressione alla scinti ossea Armstrong EJC 2010 Probability of Surviving Sopravvivenza Docetaxel: 18.9 months Mitoxantrone: 16.5 months Dolore, Quality of life Tannock NEJM Months

7 CABAZITAXEL: Studio TROPIC meta ossee 87% 80% 100 Cabazitaxel Mitoxantrone 80 Survival 15.1m 12.7m Proportion of OS (%) No. at risk: Hazard ratio 0.70 (p< ) Months de Bono Lancet Ritardo progressione radiologica 8.8 vs 5.4 mesi, p<0.001

8 CABAZITAXEL E DOLORE AUC media per Present Pain Intensity AUC media per Analgesic score Bahl Ann Oncol 2012

9 POST-DOCETAXEL meta ossee n=1195 progressive mcrpc 89% Abiraterone 1000 mg QD + prednisone 5 mg BID (n=797) meta ossee n=1199 progressive mcrpc 92% Enzalutamide 160 mg QD (n=800) No prednisone Failed 1 or 2 chemo regimens 2:1 90% Placebo BID + prednisone 5 mg BID (n=398) Failed 1 or 2 chemo regimens 2:1 91% Placebo QD (n=399) No prednisone COU-AA-301 De Bono NEJM 2011 AFFIRM Scher NEJM 2012

10 100 Median Benefit 4.6 Months SURVIVAL HR=0.74 (95% CI, ) p< % reduction in risk of death Survival (%) Placebo: 11.2 months Abiraterone + prednisone: 15.8 months Median follow-up 20.2 months Time to death (Months) Median Benefit 4.8 Months Abiraterone (n) Placebo (n) OS (%) Scher NEJM 2012 No. at risk: Placebo: 13.6 months (95% CI: ) HR=0.631 (95% CI: 0.529, 0.752) p< % reduction in risk of death Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3 NYR) Duration of OS (months) 15.8 months De Bono NEJM months

11 ABIRATERONE EFFICACE SU DOLORE Logothetis Lancet Oncol 2012

12 ABIRATERONE RIDUCE GLI SRE Logothetis Lancet Oncol 2012

13 REGISTRATIVE STUDIES PRE-DOCETAXEL n=1088 progressive chemonaïve patients with mcrpc Asymptomatic or mildly symptomatic 1:1 Abiraterone 1000 mg QD + prednisone 5 mg BID Placebo BID + prednisone 5 mg BID meta ossee 85% n=1715 progressive chemonaïve patients with mcrpc Asymptomatic or mildly symptomatic 1:1 Enzalutamide 160 mg QD (n=800) No prednisone 81% Placebo QD (n=399) No Visceral disease COU-AA-302 PREVAIL No prednisone Ryan NEJM 2013 Beer N Engl J Med 2014

14 SOPRAVVIVENZA Sequenza 100 terapeutica nel carcinoma prostatico Abiraterone 35 mesi HR=0.79 (95% CI, ) p= % reduction in risk of death Subjects without death (%) Abiraterone Prednisone Placebo + P 30.1 mos AA + P 35.3 mos Months from randomization Abiraterone Prednisone Ritardo della progressione radiologica! IA3 data : a Prespecified significance level by O Brien-Fleming Boundary = Ryan NEJM 2013, Ryan Lancet Oncol

15 PROGRESSIONE RADIOLOGICA COU AA 302 Stretta correlazione fra rpfs e OS Spearman 0.72 Morris JCO 2015

16 REGOLA Almeno2nuovelesioni(secomparse <12 settimane, alla successiva scinti devono comparirnealtre2) PCWG2 Morris JCO 2015

17 SOPRAVVIVENZA ENZALUTAMIDE Enzalutamide 32 months Ritardo di progressione radiologica! Beer N Engl J Med 2014

18 ENZALUTAMIDE EFFICACE SU DOLORE Loriot Lancet Oncol 2015

19 ENZALUTAMIDE RIDUCE GLI SRE Loriot Lancet Oncol 2015

20 FATTORI PREDITTIVI? CABAZITAXEL VS MITOXANTRONE ABIRATERONE VS PLACEBO ENZALUTAMIDE VS PLACEBO Mancano confronti diretti -Abiraterone vs Enzalutamide -Chemio vs Abiraterone/ Enzalutamide

21 PDTA della ROV

22 Decreto Regionale n.199 del 12/11/2014

23 Parametri utilizzati per le Raccomandazioni 1. Alternative già disponibili (da linee guida o da esperienza clinica) 2. Le evidenze scientifiche disponibili per i nuovi farmaci e la loro qualità in termini di rilevanza degli outcome, bias e applicabilità alla pratica clinica; 3. Il rapporto rischio-beneficio (entità dei benefici e degli effetti collaterali) 4. Il costo incrementale rispetto alle le alternative disponibili; 5. Le previsioni d impatto rispetto sulla spesa

24 ALGORITMO CONDIVISO Gradi di Raccomandazioni ROV Gruppo di lavoro sui Farmaci Innovativi Decreto Regionale n.199 del 12/11/2014 RACCOMANDAZIONE CLINICA PREVALENZA ATTESA* R RACCOMANDATO > 60% MR MODERATAMENTE 30-60% RACCOMANDATO RS RACCOMANDATO SOLO IN CASI SELEZIONATI 10-30% NR NON RACCOMANDATO < 10%

25 RAPPORTO BENEFICI/RISCHI MOLTO FAVOREVOLE EVIDENZE DI QUALITA ALTA MODERATA BASSA MOLTO BASSA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE DISPONIBILI DISPONIBILI MA MENO SODDISFACENTI ASSENTI O DISPONIBILI MA INSODDISFACENTI DISPONIBILI DISPONIBILI MA MENO SODDISFACENTI ASSENTI O DISPONIBILI MA INSODDISFACENTI DISPONIBILI DISPONIBILI MA MENO SODDISFACE NTI ASSENTI O DISPONIBILI MA INSODDISFACENTI DISPONIBILI DISPONIBI LI MA MENO SODDISFA CENTI ASSENTI O DISPONIBI LI MA INSODDIS FACENTI COSTO RISPETTO ALLE ALTERNATIVE < = > < = > < = > < = > < = > < = > < = > < = > RACCOMAND AZIONE R MR MR/RS * R R/MR* R R/MR* R MR/RS* R/MR* R/MR* R MR RS MR RS MR RS RS/NR* RS RS RS * Da valutare per singolo caso

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28 Raccomandazioni ROV ABIRATERONE pre-docetaxel (I linea): PAZIENTI SELEZIONATI (10-30%) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: FAVOREVOLE EVIDENZE QUALITA': MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: SUPERIORE post-docetaxel (II linea): MODERAT. RACCOMANDATO (30-60%) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: FAVOREVOLE EVIDENZE QUALITA': MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: INFERIORE

29 Raccomandazioni ROV ENZALUTAMIDE post-docetaxel (II linea ): CASI SELEZIONATI (10-30%) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: FAVOREVOLE EVIDENZE QUALITA': MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: SUPERIORE AD ABIRATERONE. Pre-docetaxel (I linea ): Gennaio 2016 RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: EVIDENZE QUALITA : ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: COSTO RISPETTO ALTERNATIVE:

30 Raccomandazioni ROV CABAZITAXEL post-docetaxel (II linea): NON RACCOMANDATO (<10 %) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: INCERTO EVIDENZE QUALITA': MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: SUPERIORE

31 Raccomandazioni ROV RADIO 223 pre-docetaxel (I linea ): CASI SELEZIONATI (10-30%) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: FAVOREVOLE EVIDENZE QUALITA': BASSA/MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: SUPERIORE A DOCETAXEL. post-docetaxel (II linea): MODERAT. RACCOMANDATO (30-60%) RAPPORTO BENEFICI /RISCHI: FAVOREVOLE EVIDENZE QUALITA': MODERATA ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: DISPONIBILI COSTO RISPETTO ALTERNATIVE: SOVRAPPONIBILI

32 Casistica mcrpc allo IOV, anni paz. hanno iniziato 1 linea (>85% docetaxel) 73 (76%)pazhanno iniziato 2 linea (cabazitaxel, ABI, ENZA, altro) 46(48%)pazhanno iniziato 3 linea (ABI, ENZA,cabazitaxel, altro) Dati preliminari

33 Quali risultati con le Terze linee? 260 pazienti trattati in Oncologie Italiane in terza linea. SOPRAVVIVENZA DA INIZIO 3 LINEA OS< 6 mesi OS > 16 mesi Caffo Eur Urol 2014

34 Quale sequenza: Ormono-ormono o Ormono-chemio? 34 Svariate analisi retrospettive mostrano scarsa attività di Abiraterone dopo Enzalutamide e viceversa(cross resistance mediata da AR-v7 e altri meccanismi) OmlinTherAdvUrol2014,FranciniExpRevAntic.Ther2014 Cabazitaxel appare conservare attività dopo nuovi agenti ormonali. VanSoestRj,EurJCancer2015,MainesCROH2015

35 WORK IN PROGRESS Completamento del documento di PDTA per carcinoma della prostata(indicatori) Revisione delle raccomandazioni per l'utilizzo dei nuovi farmaci (nuova indicazione Enzalutamide prechemioterapia, centri attivi per Radio 223, etc) Delibera Regionale di adozione del PDTA

36 Critical Reviews in Oncology/Hematology 95 (2015) Prostate Cancer Unit Initiative in Europe: A position paper by the European School of Oncology Riccardo Valdagni a,b,c,, Hendrik Van Poppel d, Michael Aitchison e, Peter Albers f, Dominik Berthold g, Alberto Bossi h, Maurizio Brausi i, Louis Denis j,k, Lawrence Drudge-Coates l, Maria De Santis m,n, Günther Feick j,o, Chris Harrison p, Karin Haustermans q, Donal Hollywood r,1, Morton Hoyer s, Henk Hummel t, Malcolm Mason u, Vincenzo Mirone v, Stefan C. Müller w, Chris Parker x, Mahasti Saghatchian y, Cora N. Sternberg z, Bertrand Tombal aa, Erik van Muilekom bb, Maggie Watson cc, Simone Wesselmann dd, Thomas Wiegel ee, Tiziana Magnani b, Alberto Costa a Dichiarazione congiunta per multidisciplinarietà nelle neoplasie genitourinarie -AIOM -AIRO -SIUro -SIU -CIPOMO