Il trattamento del tumore prostatico resistente alla castrazione

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1 35 Recenti Prog Med 2015; 106: Il trattamento del tumore prostatico resistente alla castrazione Orazio Caffo 1 The treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Summary. The treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) represents one of the oncological fields where the most impressive improvements has been observed in the last decades. At the beginning of this century, the expected survival of mcrpc patients was not more than 12 months. After the introduction of docetaxel in the clinical practice in 2004, and the recent availability of new drugs cabazitaxel, abiraterone acetate, enzalutamide, and radium-223 the landscape is dramatically changed with an expected median survival of about three years. The possibility of administering docetaxel, abiraterone acetate, and enzalutamide as first line treatment, and cabazitaxel, abiretone acetate, and enzalutamide as second line, as well as the availability of radium-223 for the treatment of mcrpc patients regardless of chemotherapy administration, changed the natural history of the disease. At the same time, it is probable that also the biology of the disease is changing with the appearance of mechanisms of resistance which are common to all the drugs. This plays a central role in sequencing the available drugs not only in the first and second line setting but also beyond the second line. The future challenges for the oncologists will be to develop new drugs able to overcome the resistances, mainly when they are native, to find the optimal sequence to optimize the use of available drugs, to place at the best place other active drugs, such as vaccines and radiopharmaceuticals, to exploit the new drugs also in a hormone-sensitive phase. Introduzione Il trattamento del tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico (mcrpc) rappresenta uno dei campi in cui si sono realizzati i maggiori progressi in oncologia nell ultimo decennio. Fino al 2004, le possibilità terapeutiche dei pazienti non più responsivi alle terapie ormonali erano molto limitate. L unico farmaco approvato in quella che allora veniva definita fase di ormonorefrattarietà era il mitoxantrone, chemioterapico che, in associazione con il prednisone, aveva dimostrato solo una palliazione dei sintomi, ma non un vantaggio in sopravvivenza rispetto alla sola terapia steroidea 1 : la sopravvivenza attesa in questi pazienti non era superiore ai 12 mesi. Un primo radicale cambiamento si ebbe nel 2004 quando uno studio registrativo di fase III dimostrò che il docetaxel, un chemioterapico della famiglia dei taxani, in associazione a prednisone poteva prolungare in maniera significativa la sopravvivenza rispetto alla terapia standard rappresentata da mitoxantrone + prednisone 2 ; in questo modo il docetaxel con schedula trisettimanale in associazione a prednisone diventava il trattamento standard di prima linea per i pazienti resistenti alla terapia ormonale. Tuttavia, il prolungamento della sopravvivenza unitamente al beneficio clinico che si ottenevano con il docetaxel hanno fatto emergere la necessità di trattamenti successivi: una percentuale sempre maggiore di pazienti che andava in progressione dopo la terapia con docetaxel era, infatti, ancora fit e richiedeva un trattamento. Fino al 2010 l unico farmaco testato in seconda linea era stato il satraplatino che, però, in uno studio di fase III non aveva dimostrato un incremento di sopravvivenza pur a fronte di un significativo impatto sul tempo a progressione 3. Di conseguenza, per diversi anni, oltre alla terapia con mitoxantrone, l unica proposta terapeutica è rimasta quella del ritrattamento con docetaxel che, peraltro, in pazienti molto selezionati poteva prolungare di gran lunga la sopravvivenza 4. Lo scenario terapeutico è nuovamente cambiato nel 2010, anno in cui sono stati pubblicati i risultati dello studio TROPIC: questo studio di fase III ha dimostrato che il cabazitaxel, un nuovo taxano, in associazione a prednisone era in grado di prolugare in maniera significativa la sopravvivenza dei pazienti mcrpc già trattati con docetaxel rispetto al mitoxantrone + prednisone, stabilendo, così, un nuovo standard terapeutico in seconda linea 5. Se si osserva l entità del beneficio di sopravvivenza di cabazitaxel rispetto al braccio di controllo (2,4 mesi), esso potrebbe apparire clinicamente poco rilevante e analogo a quello ottenuto nello studio registrativo del docetaxel (2,5 mesi). Tuttavia, se si va a valutare la strategia complessiva, la sopravvivenza mediana dei pazienti che ricevevano la sequenza docetaxel e cabazitaxel arrivava a 29 mesi, di gran lunga superiore a quella attesa prima dell introduzione in pratica clinica del docetaxel 6. La nuova storia naturale della malattia Probabilmente, in pochi altri campi dell oncologia si è potuto assistere in un breve lasso di tempo a un prolungamento così rilevante della sopravvivenza attesa, e di fatto la disponibilità di terapie efficaci già dal 2010 stava cambiando la storia naturale del tumore della prostata. Un evidenza clinica a supporto del cambiamento della storia di questa malattia è legata alla possibilità di osservare più frequentemente alcuni quadri clinici che un tempo erano molto rari. Per esempio, è stata osservata una maggiore incidenza di metastasi cerebrali in pazienti mcrpc 7, e una possibile spiegazione di ciò 1 Dipartimento di Oncologia Medica, Ospedale Santa Chiara, Trento. Pervenuto su invito il 28 novembre 2014.

2 36 Recenti Progressi in Medicina, 106 (1), gennaio 2015 è legata alla maggiore sopravvivenza dei pazienti che così hanno il tempo di sviluppare un quadro metastatico che non sarebbe potuto diventare clinicamente evidente se non fossero vissuti così a lungo 8. I radicali cambiamenti nelle prospettive terapeutiche sono stati anche legati a una migliore conoscenza della biologia di questa fase del tumore prostatico. Il cambiamento di denominazione da malattia ormonorefrattaria a malattia resistente alla castrazione non è solo semantico, ma attiene alla scoperta che anche in questa fase di malattia i recettori per gli androgeni (AR) giocano un ruolo fondamentale per la crescita e lo sviluppo delle cellule tumorali. Per questo motivo si è sviluppato un filone di ricerca su farmaci che potessero in qualche modo interferire con la produzione degli androgeni o con gli AR ed essere attivi nei pazienti con mcrpc. Farmaci di nuova generazione Il primo di questi farmaci ormonali di nuova generazione a essere sviluppato è stato l abiraterone acetato, un farmaco in grado di inibire il CYP- 17 e conseguentemente di bloccare la produzione degli androgeni a livello surrenalico 9 ; in realtà, l attività del farmaco si estrinseca in maniera più complessa andando a interferire anche con l attività e il metabolismo degli AR 10. Questo farmaco è stato testato in uno studio di fase III in pazienti già trattati con docetaxel e confrontato rispetto a prednisone + placebo (l abiraterone necessita della somministrazione concomitante di prednisone al fine di ridurre gli effetti metabolici attesi per il blocco delle vie enzimatiche surrenaliche): in questo studio, il COU-AA-301, per la prima volta un farmaco ormonale di nuova generazione ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza (3,9 mesi) rispetto al braccio di controllo in pazienti mcrpc, diventando a pieno titolo una terapia standard di seconda linea, insieme a cabazitaxel 11. Il naturale passo successivo è stato quello di valutare l efficacia del farmaco anche in prima linea, in pazienti che non avevano ancora ricevuto docetaxel. Il disegno dello studio COU-AA-302 ha ricalcato appieno quello dello studio registrativo di seconda linea confrontando l abiraterone acetato + prednisone rispetto a placebo + prednisone, avendo però come obiettivo primario quello di dimostrare non solo un aumento della sopravvivenza complessiva, ma anche quello di una sopravvivenza libera da progressione radiologica. I due obiettivi sono stati raggiunti con un vantaggio significativo sia in sopravvivenza complessiva (4,4 mesi) sia in sopravvivenza libera da progressione radiologica (8,3 mesi) 12 : sulla base di questi risultati abiraterone ha ottenuto l indicazione anche in prima linea. L armamentario terapeutico dell oncologo per i pazienti mcrpc si è arricchito anche di un altro farmaco ormonale di nuova generazione, l enzalutamide, un farmaco che agisce determinando un blocco a tre livelli degli AR: inibendo il legame recettore-androgeno, bloccando la traslocazione intracellulare del complesso recettore-androgeno e bloccando il reclutamento dei coattivatori indispensabili per l interazione di tale complesso con il DNA 13. L enzalutamide è stata dapprima testata in pazienti già sottoposti a trattamento con docetaxel e lo studio di fase III AFFIRM ha dimostrato che enzalutamide rispetto a placebo è in grado di prolungare in maniera significativa la sopravvivenza (4,8 mesi) 14. Analogamente ad abiraterone, enzalutamide si è dimostrata efficace anche in prima linea grazie ai risultati dello studio PREVAIL che è stato recentemente pubblicato 15. Lo studio confrontava ancora una volta enzalutamide a placebo, avendo come obiettivo quello di dimostrare che questo farmaco ormonale di nuova generazione era in grado di prolungare significativamente sia la sopravvivenza globale sia quella libera da progressione radiologica: i risultati dello studio hanno confermato l efficacia di enzalutamide con un vantaggio di 2,2 mesi in termini di mediana di sopravvivenza globale, mentre la mediana di sopravvivenza libera da progressione radiologica non era stata ancora raggiunta al tempo della pubblicazione dello studio. A questo punto lo scenario terapeutico si è arricchito dando la possibilità ai pazienti affetti da mcrpc di ricevere farmaci diversi, efficaci nelle diverse linee terapeutiche: in prima linea docetaxel, abiraterone ed enzalutamide, in seconda linea cabazitaxel, abiraterone ed enzalutamide. Lo scenario terapeutico, allo stesso tempo, è, però, diventato anche più complicato in quanto, in mancanza di confronti diretti fra i diversi farmaci, non esistono dati che dimostrino la superiorità dell uno verso gli altri e la scelta tra i diversi farmaci può non essere semplice. Per quanto riguarda la prima linea alcune differenze nei criteri di selezione dei pazienti tra i vari studi registrativi possono in qualche modo aiutare nella scelta: per esempio, gli studi con abiraterone ed enzalutamide hanno incluso solo pazienti asintomatici o moderatamente sintomatici, mentre lo studio registrativo di docetaxel includeva anche pazienti sintomatici; analogamente pazienti con metastasi viscerali sono stati inclusi nello studio registrativo di docetaxel e, in minima parte, di enzalutamide, ma non in quello di abiraterone. In alternativa, considerando pazienti asintomatici e senza metastasi viscerali la scelta tra i farmaci disponibili è lasciata alla preferenza del medico e del paziente. Analoga situazione si determina nella scelta della seconda linea. Se a ciò si aggiunge il fatto che nessuno dei pazienti trattati negli studi registrativi di seconda linea aveva ricevuto farmaci di nuova generazione come abiraterone o enzalutamide ma solo docetaxel, si comprende come la situazione potrà complicarsi ulteriormente per le difficoltà nel trasferire i risultati ottenuti in questi studi a una realtà clinica in cui si è utilizzata una prima linea ormonale. Strategie per il controllo della malattia In effetti, quest ultimo aspetto apre il problema di quale possa essere la strategia terapeutica che

3 O. Caffo: Il trattamento del tumore prostatico resistente alla castrazione 37 offre il migliore controllo di malattia per la possibilità di resistenze crociate tra i diversi farmaci. Alcuni piccoli studi retrospettivi hanno fornito risultati contrastanti sulla possibilità che l attività del docetaxel possa essere ridotta dopo somministrazione di abiraterone 16,17 e, pertanto, in assenza di studi controllati prospettici non si possono trarre conclusioni definitive. Il problema della possibile resistenza crociata tra i farmaci di nuova generazione si è reso ancora più evidente considerando che la disponibilità di questi farmaci, tutti ugualmente efficaci nello stesso setting di pazienti, ha aperto la possibilità di usarli in maniera sequenziale dopo docetaxel. Alcuni piccoli studi retrospettivi hanno evidenziato che i farmaci di nuova generazione utilizzati in maniera sequenziale dopo docetaxel possono avere una ridotta attività rispetto a quella dimostrata negli studi di seconda linea e nessuna delle sei possibili sequenze combinatorie tra i tre farmaci di nuova generazione sembra offrire un controllo di malattia superiore rispetto alle altre 18. Ancora una volta l assenza di studi prospettici di strategia sequenziale non consente di trarre conclusioni definitive, anche alla luce delle prime evidenze della reale esistenza di meccanismi biomolecolari comuni alla resistenza ai diversi farmaci di nuova generazione. L espressione della variante recettoriale tronca AR-V7 in un piccolo studio su cellule tumorali circolanti è stata individuata come elemento predittivo della risposta ad abiraterone e a enzalutamide 19, ma al tempo stesso alcuni dati sperimentali la indicano come presente in modelli animali resistenti ai taxani 20. Quest ultimo dato, apparentemente sorprendente, è in realtà da ricollegare a un effetto inibente che i taxani esercitano sul trasporto cellulare del complesso recettore-adrogeno regolato dal sistema microtubulare 21. Nuove terapie Questo scenario terapeutico, già abbastanza articolato, si è poi arricchito di altre terapie che svolgono la loro azione con meccanismi diversi rispetto a quelli finora descritti. La ricchezza immunogenica delle neoplasie prostatiche rappresenta il razionale perché i vaccini possano essere una valida terapia. Il sipuleucel-t è una immunoterapia cellulare autologa prodotta mediante estrazione di cellule staminali emopoietiche del paziente con leucoaferesi che saranno poi reinfuse dopo esposizione all antigene PAP (prostatic acid phosphatase), una proteina che si trova nella maggior parte dei tumori prostatici. Uno studio di fase III effettuato su pazienti mcrpc non ancora sottoposti a chemioterapia asintomatici e con malattia a crescita lenta (studio IMPACT) ha dimostrato un incremento di sopravvivenza di 4,1 mesi rispetto al placebo 22. Il profilo di efficacia del farmaco, che è stato approvato dalla FDA e non dall EMA, è stato, tuttavia, oggetto di perplessità in quanto l aumento di sopravvivenza non si è accompagnato a un evidente risposta tumorale. Questo fatto, unitamente ai costi molto elevati di produzione del farmaco, probabilmente ne limiterà l utilizzo. Un ulteriore campo di sviluppo della ricerca è stato quello dei radiofarmaci. Prima dell avvento della chemioterapia come trattamento di riferimento per il mcrpc, radiofarmaci b-emittenti, come lo stronzio-89 o il samario-153, erano usati per il controllo sintomatico delle metastasi ossee diffuse da carcinoma prostatico. Tuttavia, la protratta tossicità ematologica che accompagnava questi farmaci ne ha molto limitato l uso palliativo nell ottica di preservare la funzionalità midollare in vista del trattamento con docetaxel. Recentemente è stato sviluppato un nuovo radiofarmaco, il radio-223, che, essendo un a-emittente, determina una minore esposizione del midollo osseo e produce una tossicità ematologica molto ridotta. Questo farmaco, nello studio di fase III ALSYMPCA, è stato testato rispetto a placebo in pazienti asintomatici o paucisintomatici già trattati con docetaxel o che non potevano ricevere docetaxel, dimostrando un vantaggio statisticamente significativo di sopravvivenza di 2,8 mesi 23. La tipologia dei pazienti inclusi nel protocollo e la presenza di altri farmaci ugualmente efficaci hanno fatto sì che questo farmaco non abbia ancora trovato una esatta collocazione nella strategia terapeutica del mcrpc e che sia attualmente in fase di sperimentazione in associazione con gli altri farmaci di nuova generazione. Nella tabella 1 vengono riportati gli studi di fase III che hanno dimostrato un significativo vantaggio in sopravvivenza globale nel mcrpc. In attesa dello sviluppo di nuovi farmaci attivi (sono attesi i risultati degli studi su ARN- 509, un nuovo potente antiandrogeno), dopo il fallimento degli studi registrativi di custirsen (un farmaco anti-clusterina per il quale la ditta produttrice ha annunciato i risultati negativi dello studio SYNERGY), di TAK-700 (un inibitore degli AR che non ha dimostrato un incremento della sopravvivenza né in prima linea con lo studio ELM-PC5 24, né in seconda linea con lo studio ELM-PC4 25 ) e di cabozantinib (un inibitore di c-met per il quale la ditta produttrice ha annunciato i risultati negativi dello studio CO- MET-1), si sta tentando la combinazione o il posizionamento in fasi più precoci della malattia dei farmaci disponibili. Sono così in corso studi di associazione tra chemioterapia e farmaci ormonali di nuova generazione oppure tra i due farmaci ormonali stessi, come anche studi in cui i farmaci disponibili sono testati nella malattia resistente alla castrazione non metastatica o in fase ormonosensibile. Proprio recentemente sono stati presentati gli interessanti risultati dello studio CHAARTED in cui per la prima volta la chemioterapia ha dimostrato di essere attiva anche in una fase di malattia, quella ormonosensibile, in cui finora si ipotizzava che essa non apportasse nessun beneficio: i pazienti con alto ca-

4 38 Recenti Progressi in Medicina, 106 (1), gennaio 2015 Tabella 1. Elenco degli studi di fase III che hanno dimostrato un significativo vantaggio in sopravvivenza globale. Fase terapeutica Studio Braccio sperimentale Braccio di confronto Incremento in sopravvivenza complessiva Hazard ratio mcrpc prima linea 2 TAX 327 docetaxel+prednisone mitoxantrone+prednisone 2,5 mesi 0,76 <0,001 mcrpc prima linea 11 COU-AA-301 abiraterone+prednisone placebo+prednisone 4,4 mesi 0,80 0,002 mcrpc prima linea 14 AFFIRM enzalutamide placebo 2,2 mesi 0,71 <0,001 mcrpc seconda linea 5 TROPIC cabazitaxel+prednisone mitoxantrone 2,4 mesi 0,70 <0,001 mcrpc seconda linea 12 COU-AA-302 abiraterone+prednisone placebo+prednisone 3,9 mesi 0,65 <0,001 mcrpc seconda linea 15 PREVAIL enzalutamide placebo 4,8 mesi 0,63 <0,001 mcrpc prima/ ALSYMPCA radio-223 placebo 2,8 mesi 0,70 0,002 seconda linea 23 mcrpc prima IMPACT sipuleucel-t placebo 4,1 mesi 0,78 0,03 /seconda linea 22 mhspc prima linea 26 CHAARTED docetaxel+adt ADT 17 mesi 0,60 <0,001 Legenda: mcrpc= malattia metastatica resistente alla castrazione; mhspc= malattia metastatica ormonosensibile; ADT= deprivazione androgenica. P value rico di malattia sottoposti a sei cicli di docetaxel più deprivazione androgenica standard avevano un vantaggio di sopravvivenza complessiva di ben 17 mesi rispetto a quelli che ricevevano la sola deprivazione androgenica 26. Sia pure con le cautele legate alla disponibilità solo dei risultati in forma di abstract, alle considerazioni relative alla definizione di malattia ad alto carico usata nello studio e alla mancata concordanza con studi simili nel disegno, ma con criteri di inclusione molto diversi 27, le differenze tra i due bracci di trattamento sono talmente evidenti che probabilmente nei prossimi anni la nostra pratica clinica potrebbe cambiare radicalmente anche nella malattia ormonosensibile. Conclusioni Il trattamento del mcrpc si è arricchito di nuovi farmaci che hanno consentito ai nostri pazienti di raggiungere delle possibilità di sopravvivenza fino a pochi anni fa inimmaginabili. Ci attendono però nuove sfide legate alla individuazione della migliore strategia di sequenza (sempre che ne esista una) adattando le nostre scelte alle esigenze e alle caratteristiche del paziente che abbiamo innanzi, alla possibilità di utilizzare in futuro i farmaci disponibili in fasi sempre più precoci della malattia, alla necessità di conoscere meglio la biologia di questa malattia e quindi alla necessità di avere disponibile del tessuto tumorale nelle diverse fasi di malattia per valutare quanto la pressione terapeutica induca un adattamento dei pathway che regolano la crescita tumorale, alla necessità di sviluppare farmaci nuovi che siano attivi in quei pazienti che sviluppano le resistenze ai farmaci e soprattutto in quelli che le presentano in maniera nativa. Bibliografia 1. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14: Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: Sternberg CN, Petrylak DP, Sartor O, et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27: Caffo O, Pappagallo G, Brugnara S, et al. Multiple rechallenges for castration-resistant prostate cancer patients responding to first-line docetaxel: assessment of clinical outcomes and predictive factors. Urology 2012; 79: de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: Sartor AO, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Survival benefit from first docetaxel treatment for cabazitaxel plus prednisone compared with mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) enrolled in the TROPIC trial. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl): Abs Caffo O, Veccia A, Fellin G, et al. Frequency of brain metastases from prostate cancer: an 18-year singleinstitution experience. J Neurooncol 2012; 111: Caffo O, Veccia A, Russo L, Galligioni E. Brain metastases from prostate cancer: an emerging clinical problem with implications for the future therapeutic scenario. Future Oncol 2012; 8:

5 O. Caffo: Il trattamento del tumore prostatico resistente alla castrazione Jarman M, Barrie SE, Llera JM. The 16,17-double bond is needed for irreversible inhibition of human cytochrome p45017alpha by abiraterone (17-(3-pyridyl)androsta-5, 16-dien-3beta-ol) and related steroidal inhibitors. J Med Chem 1998; 41: Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012; 30: Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: Ryan C, Smith MR, Fizazi K, et al. Final overall survival analysis of COU-AA-302, a randomized phase 3 study of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4): Abs Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324: Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371: Mezynski J, Pezaro C, Bianchini D, et al. Antitumour activity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abiraterone: clinical evidence for cross-resistance? Ann Oncol 2012; 23: Azad AA, Leibowitz-Amit R, Eigl BJ, et al. A retrospective, Canadian multi-center study examining the impact of prior response to abiraterone acetate on efficacy of docetaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer. Prostate 2014; 74: Caffo O, De Giorgi U, Fratino L, et al. Clinical outcomes of castration-resistant prostate cancer treatments administered as third or fourth line following failure of docetaxel and other second-line treatment: results of an Italian multicentre study. Eur Urol 2014 (in press). 19. Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014; 371: Thadani-Mulero M, Portella L, Sun S, et al. Androgen receptor splice variants determine taxane sensitivity in prostate cancer. Cancer Res 2014; 74: Thadani-Mulero M, Nanus DM, Giannakakou P. Androgen receptor on the move: boarding the microtubule expressway to the nucleus. Cancer Res 2012; 72: Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369: de Wit R, Fizazi K, Jinga V. Phase 3, randomized, placebo-controlled trial of orteronel (TAK-700) plus prednisone in patients (pts) with chemotherapy-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) (ELM-PC 4 trial). J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5): Abs Dreicer R, Jones R, Oudard S. Results from a phase 3, randomized, double-blind, multicenter, placebocontrolled trial of orteronel (TAK-700) plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) that has progressed during or following docetaxel-based therapy (ELM- PC 5 trial). J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 4): Abs Sweeney CJ, Chen Y, Carducci MA. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mprca): An ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5): Abs LB Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Orazio Caffo Dipartimento di Oncologia Medica Ospedale Santa Chiara Largo Medaglie d Oro Trento orazio.caffo@apss.tn.it