Disordini linfoproliferativi: leucemie linfoidi

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1 DIAGNOSTICA CITO-ISTOLOGICA DELLE MALATTIE LINFO-EMATOPOIETICHE NEI PICCOLI ANIMALI seminario organizzato nell'ambito del corso di Diagnostica cito-istologica veterinaria a.a Udine, Venerdì 20 gennaio 2006 Disordini linfoproliferativi: leucemie linfoidi Stefano Comazzi, DVM, PhD, dipl. ECVCP Dipartimento di Patologia Animale, Igiene e sanità pubblica Veterinaria, Università di Milano Organizzatore: dr. Ernesto Pascotto docente a contratto presso Dipartimento di Scienze Animali sez. di Biologia e Patologia Animale facoltà di Medicina Veterinaria dell'università di Udine Relatore invitato: dr. Stefano Comazzi ricercatore presso Dipartimento di Patologia Animale, Igiene e Sanità Pubblica Veterinaria facoltà di Medicina Veterinaria dell'università di Milano.

2 NEOPLASIE LINFOIDI Linfomi (forme solide con origine extramidollare) LGL Origine splenica o intestinale Leucemie origine midollare Le npl linfoidi sono oggi considerate diversi aspetti di un entità unica

3 CD34+, TdT+ Precursore B cell (pro B) Cd34+ TdT+ Precursore linfoide comune Precursore timico comune Cd34+ TdT+ Pre-B Cd34+ TdT+ CD79a+ Pre-T1 Pre-NK CD34+/- CD5+ B immaturo CD79a+ IgM MIDOLLO OSSEO TIMO Pre-T2 timocita CD34- CD5+ CD3+ CD4+ CD8+ B maturo CD79a+ IgM o IgG CD21 T maturo CD3 CD4 opp CD3 CD8 LINFONODO Contatto con l Ag ricircolo o memoria

4 NEOPLASIE DEI PRECURSORI (LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE) NEOPLASIE DELLE CELLULE MATURE (LEUCEMIE LINFOIDI CRONICHE e LINFOMI)

5 LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE Proliferazioni clonali di progenitori linfoidi a sede midollare, caratterizzate dalla presenza di cellule poco differenziate (linfoblasti o prolinfociti) L origine midollare distingue queste forme dai linfomi leucemici (stage V), che hanno comunque sempre origine extramidollare (IMPORTANZA DELLO STAGING NELLE FORME LINFOPROLIFERATIVE) Non esiste una tecnica di laboratorio (espressione di antigeni, affinità tintoriali, morfologia) in grado di confermare l origine midollare

6 LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE IN MEDICINA UMANA Forma giovanile (80% delle leucemie dei bambini) in genere colpisce sotto i 15 anni con un picco a 4 anni 2500 nuovi casi /anno negli USA Colpisce maggiormente nei paesi sviluppati Immunofenotipo: 85% B cell 15% T cell Spesso con fenotipo aberrante anche mieloide Classificazione in forme trattabili favorevolmente (75% remissione) e in forme a più difficile trattamento (40%) remissione. Fattori prognostici favorevoli: età > 2 anni, iperploidia, forma L1, preb, fenotipo CD10+, assenza leucocitosi,

7 Classificazione FAB L1 cellule piccole, scarso citoplasma basofilo, piccoli nucleoli, nucleo rotondo, cromatina omogenea, vacuolizzazioni citoplasmatiche variabili L2 cellule grandi, eterogenee con moderato citoplasma, spesso intensamente basofilo, nucleoli grandi, nucleo irregolare indentato cromatina variabile, vacuolizzazioni variabili, elevato N/C L3 cellule omogenee da medie a grosse con citoplasma moderato, intensamente basofilo, almeno 1 nucleolo prominente (spesso 2-4), nucleo rotondo o ovale, cromatina finemente granulare, ampi vacuoli citoplasmatici (simile a linfoma Burkitt)

8 Classificazione WHO ALL (include ex L1/L2) Burkitt s (ex L3) pre-b ALL t(12;21)(p12;q22) TEL-AML1 t(1;19)(q23;p13) PBX-E2A t(9;22)(q34;q11) abl-bcr [Philadelphia chromosome] t(v;11)(v;q23) v-mll pre-t ALL Biphenotypic acute leukemia

9 LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE IN VETERINARIA Reperti ematologici: Fase leucemica: leucocitosi con molti blasti circolanti Fase subleucemica: conta di leucociti normale o diminuita, pochi blasti circolanti Fase aleucemica: leucopenia senza blasti circolanti Midollo: iperplastico, linfoblasti > 40-50% cell nucleate Incidenza: 200 casi/ cani, 30 casi/ gatti (20 anni fa) in aumento distribuzione bimodale: 1-4 anni (40 %), > 8 anni (60 %)

10 LEUCEMIE LINFOIDI ACUTE IN VET French-American-British (FAB) classification (non ha significato prognostico): ALL1: piccole cellule, alto N/C, nucleoli invisibili e cromatina fine, poco citoplasma (rara nel cane) ALL2: eterogenea, spesso grosse cellule, basso N/C, nucleoli voluminosi (la maggior parte delle forme del cane; nel gatto forme intermedie) ALL3: Burkitt cells (mai segnalata in cane e gatto) Immunofenotipo: secondo studi differenti nel cane T/B/null npl= 3/2/4; 2/3/0, 3/1/2

11 LEUCEMIE LINFOIDI CRONICHE Accumulo incontrollato di cellule linfoidi neoplastiche che tendono a differenziarsi nel midollo e a migrare nel circolo e in differenti organi. Diminuzione fenomeni di apoptosi e scarsa proliferazione Leucemia linfocitica cronica Mieloma multiplo T B Non T Non B Macroglobulinemia di Waldestrom

12 LEUCEMIE LINFOIDI CRONICHE IN MEDICINA UMANA Disordine caratteristico dei soggetti anziani, a decorso lento (sopravvivenza a 5 anni circa del 60%) ma evoluzione spesso fatale e cattiva risposta alla chemioterapia. E la seconda più comune causa di leucemia nei soggetti adulti. La maggior parte delle forme sono ad immunofenotipo B (e spesso CD5+) La sintomatologia può essere inapparente o lieve ed aspecifica, per lo più causata da disfunzioni della attività delle cellule neoplastiche

13 CLASSIFICAZIONE WHO (integra la classificazione dei linfomi) T cell: T-cell prolymphocytic leukemia Variants: Small cell Cerebriform cell T-cell granular Iymphocytic leukemia Aggressive NK cell leukemia B cell: B-cell chronic Iymphocytic leukemia/small Iymphocytic Iymphoma Variant: With monoclonal gammopathy! plasmacytoid diff. B-cell prolymphocytic leukemia Immunocytoma/lymphoplasmacytic lymphoma Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma (multiple myeloma) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) Plasma cell myeloma variants: Indolent myeloma Smoldering myeloma Osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome) Plasma cell leukemia Non-secretory myeloma Waldenstrom's macroglobulinemia

14 LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA IN VETERINARIA Quadro ematologico: leucocitosi linfocitica anche elevata ( da 6000 fino a > ) costituit da linfociti maturi moderata anemia non rigenerativa normocitica normocromica popolazione midollare costituita per più del 30 % da linfociti frequente iperglobulinemia, occasionale emolisi para-npl o PRCA Immunofenotipo: maggior parte dei soggetti CD3+ CD8+ (cn) CD3+ CD4+ (gt) La CLL colpisce in prevalenza soggetti anziani, con sintomi aspecifici IL DECORSO E PIUTTOSTO LENTO (fino a 2 anni) LA TERAPIA MIRA A CONTROLLARE LA PROLIFERAZIONE NPL NON A CURARE (cellule non in proliferazione)

15 MIELOMA MULTIPLO Proliferazione maligna primaria delle plasmacellule a livello del midollo osseo o di altri tessuti emolinfopoietici Caratterizzata da : Secrezione di immunoglobuline monoclonali della classe IgG o IgA Lesioni ossee multiple RARAMENTE QUESTE FORME SONO LEUCEMICHE

16 DISORDINI DELLE LGL Proliferazione di cellule linfoidi caratterizzate dalla presenza di granulazioni azzurrofile nel citoplasma Nell uomo: CD3- = cellule Natural Killer CD3+ = linfociti citotossici Nel cane: CD3+ ; integrine d = polpa rossa della milza normale fino a 10% linfociti o NK (CD3- CD8+) Nel gatto: CD3+; origine prevalentemente intestinale Localizzazione in diversi tessuti: midollo, milza, digerente, polmone, utero, placenta, ecc

17 DISORDINI DELLE LGL Sintomi vaghi: vomito, diarrea Masse o ipertrofie organi Moderata linfocitosi LGL Forme reattive (Ehrlichiosi) Forte linfocitosi LGL Leucemia LGL senza anemia linfoma LGL ACUTA CRONICA con anemia

18 DISORDINI DELLE LGL UNA CORRETTA STADIAZIONE E IMPORTANTE IN QUESTI CASI: per la diagnosi (leucemia vs leucocitosi reattiva) per la prognosi (leucemia acuta ha una prognosi più sfavorevole rispetto alle forme croniche, forme senza anemia prognosi più favorevole rispetto ad anemiche) per la terapia: ottima risposta soprattutto delle forme croniche