IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

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1 IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO P. Di Benedetto, C. Delneri, R. Gottardo, A. Zampa, L.G. Iona * Azienda per i Servizi Sanitari n. 4 Medio Friuli Istituto di Medicina Fisica e Riabilitazione Dipartimento di Medicina Riabilitativa Udine INTRODUZIONE Le basse vie urinarie sono rappresentate dalla vescica e dall'uretra che costituiscono, dal punto di vista funzionale, un complesso indistinto. La vescica è un organo muscolare liscio (muscolo detrusore o detrusore vescicale o, meglio, semplicemente detrusore) con la duplice funzione di riempimento passivo o involontario e di svuotamento attivo o volontario (1). Nell uretra si riconoscono due meccanismi sfinterici distinti, prossimale e distale. Del primo fanno parte lo sfintere liscio uretrale o collo vescicale e l'uretra prossimale, del secondo lo sfintere striato parauretrale o intramurale e lo sfintere periuretrale, rappresentato quest'ultimo essenzialmente dai fasci più interni del muscolo elevatore dell'ano. (2) Il sistema nervoso centrale (SNC) controlla la funzione nervosa vescicale attraverso numerosi meccanismi non ancora ben conosciuti. Bradley ha descritto quattro circuiti o loops (3,4): il loop I comprende le vie nervose che collegano la corteccia cerebrale frontale al centro pontino della minzione, determinando un inibizione dell attività detrusoriale; il loop II assicura la connessione tra il centro pontino della minzione ed i centri sacrali che innervano il detrusore, permettendo l'amplificazione del riflesso minzionale; il loop III permette la coordinazione fra la funzione detrusoriale e l'attività sfintero-perineale striata, indispensabile per il sinergismo d'azione fra le due componenti; del loop IV fanno parte le vie che connettono la corteccia frontale con i nuclei del pudendo (IVa: controllo dello sfintere striato uretrale e dei muscoli del pavimento pelvico) e che assicurano l'attività tonica sfintero-perineale tramite gli assoni sensitivi (IVb). Le vie periferiche di questi loops sono costituite da fibre del sistema nervoso somatico, simpatico e parasimpatico. L'innervazione motoria somatica è assicurata dai nervi pudendi, che prendono origine dalle corna grigie anteriori di S2-S3-S4 e si distribuisce ai muscoli perineali ad allo sfintere striato uretrale; l'ortosimpatico o simpatico invece, attraverso i nervi ipogastrici (integrazione midollare a livello di T11-L2), innerva sia la vescica (tramite recettori β) che lo sfintere liscio uretrale o collo vescicale (tramite recettori α); il parasimpatico infine viaggia attraverso i nervi pelvici (che hanno origine dal tratto intermedio-laterale a livello di S2-S3-S4) ed assicura, quando attivo, la contrazione vescicale. E' ormai ampiamente riconosciuto che i recettori colinergici (muscarinici) e β-adrenergici sono essenzialmente presenti nel corpo e nella base vescicale, mentre i recettori α-adrenergici sono localizzati soprattutto nel collo vescicale. La vescica urinaria fisiologicamente contempla una funzione di serbatoio (riempimento vescicale) ed una funzione di pompa (svuotamento vescicale). La fase di riempimento vescicale è di natura fondamentalmente simpatica: il segnale proveniente dai recettori di tensione detrusoriali arriva al simpatico toraco-lombare (T11-L2); tramite i nervi ipogastrici si ha la stimolazione dei β-recettori del corpo vescicale (che consente il rilasciamento del detrusore) e la contemporanea stimolazione degli α-recettori della regione cervico-uretrale (che assicura la chiusura del collo vescicale, garantendo la continenza urinaria).

2 La fase di svuotamento vescicale inizia con l abolizione dell inibizione sovramidollare del riflesso parasimpatico minzionale. Dai recettori di tensione detrusoriale il segnale giunge al centro parasimpatico sacrale (S2-S3-S4); tramite i nervi pelvici si ha la stimolazione dei recettori colinergici del detrusore (con conseguente contrazione dello stesso) e la contemporanea inibizione dell'attività simpatica e somatica (cui consegue l'apertura del collo vescicale ed il rilasciamento dell'uretra e della componente muscolare perineale). Il centro pontino della minzione ha dunque una funzione importante ai fini della minzione, permettendo quella sinergia fra attività detrusoriale (parasimpatica) e attività uretrale (simpatica e somatica), indispensabile ai fine di un normale atto minzionale. Una lesione neurologica sottrae al controllo dei centri superiori l unità anatomo-funzionale vescico-sfinterica e causa gravi alterazioni delle funzioni fondamentali di questo apparato rappresentate dall immagazzinamento e dall espulsione delle urine. La lesione neurologica si estrinseca clinicamente con un incontinenza urinaria, con una ritenzione urinaria (parziale o totale) o con forme miste (incontinenza associata a ritenzione). La lesione può interessare il motoneurone superiore (LMNS) o il motoneurone inferiore (LMNI) e, in caso di LMNS la lesione può essere sovrapontina o sottopontina. La lesione centrale sovrapontina è caratterizzata da iperattività detrusoriale con sinergia vescicosfinterica (rilasciamento sfintero-uretrale in corso di contrazione vescicale): l espressione clinica è ovviamente l incontinenza urinaria, più o meno importante, o una sintomatologia urgenzafrequenza, nei casi più lievi; il residuo vescicale post-minzionale è assente o insignificante. La lesione centrale sottopontina esita in un iperattività detrusoriale con dissinergia vescicosfinterica (aumento di attività a livello sfintero-uretrale o suo mancato rilasciamento in corso di contrazione detrusoriale): l espressione clinica più comune è l incontinenza urinaria associata ad un residuo vescicale post-minzionale anche elevato. La lesione periferica (LMNI) dà origine ovviamente a ritenzione urinaria, più o meno completa, dovuta ad un ipo-areflessia detrusoriale: essa può associarsi ad un incontinenza urinaria da rigurgito o ad episodi di incontinenza da sforzo in rapporto all eventuale denervazione del complesso sfintero-uretrale (lesione della componente simpatica o somatica). La farmacoterapia ha l obiettivo di modulare l attività vescico-sfinterica, contribuendo ad attenuare i sintomi irritativi ed ostruttivi permettendo così una migliore funzione della fase di riempimento e di svuotamento vescicale. DISFUNZIONI DELLA FASE DI RIEMPIMENTO VESCICALE Sono caratterizzate clinicamente da incontinenza urinaria e sono per lo più secondarie ad una iperattività detrusoriale e/o ad un ipoattività uretrale. 1. Farmaci utilizzati nell iperattività detrusoriale Anticolinergici Rilassanti diretti della muscolatura liscia Calcio antagonisti Antidepressivi triciclici Miscellanea Anticolinergici Nell iperattività detrusoriale i farmaci più frequentemente utilizzati sono gli anticolinergici antimuscarinici che attenuano l ampiezza delle contrazioni detrusoriali involontarie (5,6) e aumentano la soglia delle stesse con conseguente incremento della capacità vescicale funzionale.gli agenti anticolinergici non sono selettivi per la vescica, essendo infatti attivi anche su altri organi quali l intestino, le ghiandole salivari, il cuore. Gli effetti collaterali sono tipicamente effetti di tipo

3 antimuscarinico: xerostomia e xerofalmia (conseguenti ad inibizione della secrezione salivare e oculare), stipsi (per inibizione della motilità intestinale), visione annebbiata (dovuta a turbe dell accomodazione visiva), tachicardia (per blocco vagale), deficit cognitivi, nausea, ritenzione urinaria. Le controindicazioni all utilizzo di tali farmaci sono il glaucoma ad angolo chiuso e l ostruzione cervico-uretrale (per il rischio di ritenzione urinaria). A causa di una possibile riduzione della perspiratio va raccomandato inoltre ai pazienti che utilizzano tali farmaci di evitare l esposizione ad alte temperature per periodi prolungati. Una particolare cautela va infine riservata ai pazienti anziani, in cui è opportuno provvedere ad una riduzione del dosaggio per la maggiore sensibilità agli effetti collaterali, in particolare quelli sul sistema nervoso (sonnolenza, confusione mentale, riduzione della memoria). Tra gli anticolinergici puri si rammentano la propantelina, l emepronio bromuro e la ioscimina solfato. La propantelina (7) è un derivato dell atropina ed è stato il primo farmaco anticolinergico puro usato nel trattamento della vescica iperattiva. Il dosaggio abituale è di mg per os ogni 6-8 ore. Il basso costo e gli scarsi effetti collaterali giustificano l utilizzo di tale farmaco. Il trospium gode di documentata efficacia sull ipereflessia detrusoriale al pari dell ossibutinina, ma con minori effetti collaterali (8). La dose impiegata è di 20 mg due volte al dì. L ossibutinina e la tolterodina sono i farmaci di maggior impiego clinico nell iperattività detrusoriale. L ossibutinina è un antagonista muscarinico selettivo per i recettori M 2 /M 3 (9); oltre all attività antimuscarinica è dotata di attività miorilassante ed anestetica locale (10). Le dosi utilizzate variano in base alla tollerabilità degli effetti collaterali; il dosaggio ottimale è di 5 mg 2 volte al giorno con la possibilità di aumentarlo a 3 volte al giorno (11). Per una migliore tollerabilità del farmaco è stato introdotto l utilizzo di un sistema a rilascio controllato (approvato dalla FDA nel gennaio 99), basato su un unica dose giornaliera, in cui, il lento rilasciamento del farmaco evita i picchi ematici riducendo gli effetti collaterali. Una via di somministrazione alternativa è quella per instillazione endovescicale (12) in particolare in pazienti che già sono in regime di cateterismo intermittente: una compressa da 5 mg preventivamente sciolta in 30 ml di soluzione fisiologica, viene introdotta lentamente in vescica alla fine del cateterismo vescicale, due o tre volte al giorno. In questo modo è possibile ottenere la medesima efficacia riducendo gli effetti collaterali, probabilmente per il fatto che tale modalità di somministrazione previene la formazione di un metabolica epatico, la N-desetil-oxibutinina, responsabile per l appunto degli effetti collaterali (13). Un altra modalità di somministrazione è la formulazione in supposta (che riduce il metabolismo epatico del farmaco), mentre sono ancora in studio la formulazione transdermica (14) e l isomero S dell ossibutinina. Oltre all ossibutinina, tra i prodotti antimuscarinici è da annoverare la tolterodina. Questo composto è un antagonista competitivo non selettivo dei recettori muscarinici. Numerosi studi in vitro e in vivo hanno valutato la sua efficacia in comparazione all ossibutinina (15,16). I risultati complessivi hanno dimostrato che la tolterodina ha la stessa efficacia dell ossibutinina nel ridurre i sintomi dell iperattività vescicale utilizzando un dosaggio di tolterodina di 2 mg due volte al giorno vs. ossibutinina 5 mg tre volte al giorno. Il prodotto è dotato però di una maggiore selettività d azione e tollerabilità rispetto agli antimuscarinici convenzionali: al dosaggio di 2 mg due volte al giorno, la tolterodina ha dimostrato avere effetti collaterali nettamente inferiori rispetto all ossibutinina: la xerostomia è stata riportata nel 40% dei pazienti a dose piena del farmaco, a confronto dell 80% dei pazienti in terapia con ossibutinina; solo nell 8% dei pazienti che assumevano tolterodina (2mg due volte al dì) si è verificato il ritiro dallo studio a causa degli effetti collaterali in confronto al 20% dei pazienti in terapia con ossibutinina e al 5% del gruppo trattato con placebo. Altri effetti riportati e comunque presenti in meno dell 11% dei soggetti trattati sono stati cefalea, dolore addominale e stipsi. La spiegazione farmacologica dell elevata tollerabilità della tolterodina viene fornita dagli studi preliminari in vitro: da uno studio comparativo effettuato nelle ghiandole salivari di cavia, è stato infatti osservato che la tolterodina risulta possedere un affinità per i recettori muscarinici a tale livello otto volte inferiore rispetto a quella dell ossibutinina, mentre entrambi i

4 farmaci hanno dimostrato la stessa potenza nell antagonizzare i recettori muscarinici vescicali. E in sperimentazione una formulazione del farmaco di 4 mg a rilascio prolungato, che sembra ridurre ulteriormente gli effetti collaterali per il minore picco plasmatico. La propiverina (17), derivato benzilico, gode di proprietà simili all ossibutinina ed è dotato di effetti miorilassanti e leggermente antimuscarinici, con effetti collaterali limitati. La dose usuale è di mg due o tre volte al giorno per os. Non è in commercio in Italia. La diciclomina ha attività sia antimuscarinica che miorilassante. I dati in letteratura sono scarsi soprattutto per quanto riguarda gli effetti collaterali anche se viene indicata l efficacia nel trattamento dell incontinenza urinaria da urgenza rispetto al placebo. La dose usuale è di mg tre volte al giorno (5). Rilassanti diretti della muscolatura liscia Il flavossato è un composto dotato di attività miorilassante con attività antimuscarinica molto debole. I risultati degli studi sull efficacia nel trattamento dell iperattività detrusoriale sono peraltro controversi, ma, in considerazione dei limitati effetti collaterali, il suo utilizzo può essere tentato nei pazienti con controindicazione alla somministrazione degli antimuscarinici. La dose abituale è di mg per os 3-4 volte al giorno. Le linee guida AHCPR (1996) non hanno raccomandato l utilizzo del flavossato nell iperattività detrusoriale, sulla base di 4 studi controllati randomizzati che non hanno dimostrato efficacia nei confronti del placebo(18). Calcio-antagonisti I calcio-antagonisti, limitando la disponibilità di ioni calcio richiesti per la contrazione muscolare con conseguente inibizione del flusso transmembrana del calcio nelle fibre muscolari lisce, potrebbero avere un impiego nell iperattività detrusoriale per il loro debole effetto miorilassante. Tutti i calcio- antagonisti testati (nifedipina, terodilina, verapamil, diltiazem) hanno però dato scarsi risultati (18); il loro utilizzo è inoltre limitato dagli effetti collaterali sull apparato cardiovascolare. Antidepressivi triciclici Sono dotati di un potente effetto anticolinergico, risultando perciò utili nell aumentare la capacità vescicale in casi selezionati (18). Possiedono inoltre un attività anestetica locale ed alfastimolante; proprio grazie a quest ultima, che si esplica a livello della base vescicale e dell uretra prossimale e che è probabilmente dovuta all inibizione della ricaptazione della noradrenalina, risultano particolarmente utili nelle situazioni in cui all iperattività vescicale si associa un incompetenza sfinterica. Il composto più utilizzato è l imipramina, da tempo impiegata nel trattamento dell enuresi notturna primaria. La dose usata per l iperattività vescicale è di 25 mg tre o quattro volte al giorno nell adulto. Altri agenti triciclici usati sono la doxepina, la desipramina e la nortriptilina. Una nuova molecola in fase di sperimentazione è la duloxetina, potente e selettivo inibitore del reuptake della serotonina e della noradrenalina, il cui effetto porterebbe ad un incremento della capacità vescicale e dell attività rabdomiosfinterica. Recenti studi in fase II e III nei confronti del placebo hanno dimostrato l efficacia della duloxetina nel trattamento della stress incontinence in pazienti di sesso femminile (19). Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici, oltre a quelli anticolinergici, includono: rash allergici, disfunzione epatica, agranulocitosi, astenia, affaticabilità, tremori, sedazione, ipotensione posturale, sudorazione, eiaculazione ritardata. Va inoltre segnalata una significativa cardiotossicità dose-correlata e la controindicazione in pazienti trattati contemporaneamente con inibitori delle monoaminossidasi per il rischio di grave tossicità sul sistema nervoso centrale con possibile iperpiressia e coma (5).

5 Miscellanea Altri farmaci trovano il loro utilizzo soprattutto quando le terapie classicamente utilizzate non producono effetti soddisfacenti o presentano effetti collaterali importanti. Tra questi ricordiamo gli inibitori delle prostaglandine (tipo indometacina), che possono ritardare la contrazione vescicale, gli agonisti beta adrenergici (ad esempio la terbutalina) che possono dare un aumento significativo della capacità vescicale e gli antidiuretici tra cui la vasopressina e la desmopressina (20). Il DDAVP (1-Desamino-8-D-arginina-vasopressina) è un analogo sintetico della vasopressina a lunga azione; può essere somministrato per via nasale mantenendo la sua efficacia per 8-24 ore e, a differenza della vasopressina, non ha effetti significativi sulla pressione arteriosa; presenta anche minori effetti sulla muscolatura liscia perciò non induce pallore, coliche, broncospasmi. Pertanto questa sostanza si rivela utile nel trattamento della nicturia e dell enuresi notturna. Il miglioramento della continenza è legato alla riduzione della diuresi totale e al rallentamento del riempimento vescicale che riduce significativamente il numero di contrazioni instabili. L utilizzo del farmaco può essere preso in considerazione anche in pazienti geriatrici visto che ne è stata dimostrata la sicurezza nel long-term; è tuttavia opportuno evitare il trattamento in pazienti con cardiopatia, coronaropatia, ipertensione, epilessia ed immobilizzazione prolungata (21). Un altra categoria di farmaci ultimamente utilizzati nell ipereflessia detrusoriale intrattabile è data dagli gli inibitori delle fibre C, di cui ricordiamo la capsaicina e la resinferatossina, la cui somministrazione avviene per instillazione endovescicale (5). La capsaicina, derivato del peperoncino rosso, sembrerebbe esplicare il suo meccanismo d azione a livello dei recettori vanilloidi della parete vescicale desensibilizzando le fibre afferenti C non mieliniche che mediano il riflesso minzionale dopo lesione midollare, come risulta da prove sperimentali. Studi clinici hanno dimostrato l efficacia nel trattamento dell iperattività detrusoriale neurogena intrattabile mediante l instillazione endovescicale di una soluzione di 100 ml di 2 mmol di capsaicina sciolta in alcol al 30% e lasciata in situ per 30 minuti (22). L effetto collaterale maggiormente riportato è la disreflessia autonomia e la sensazione transitoria di dolore/bruciore sovrapubico (23,24). Per attenuare tale sintomatologia alcuni Autori hanno proposto la preventiva instillazione intravescicale di lidocaina al 2% (25). Il trattamento con capsaicina è comunque sicuro e può essere ripetuto nel tempo vista la transitorietà del suo effetto ( da 2 a 7 mesi). La resinferatossina è un altra neurotossina attiva sulle fibre C, all incirca mille volte più potente della capsaicina. Scarsi risultano gli studi condotti sul farmaco anche se l efficacia del trattamento sembrerebbe dimostrata mediante instillazione endovescicale di una concentrazione di nm, in assenza della sensazione transitoria del dolore/ bruciore sovrapubico tipico della capsaicina e con durata d azione di 3 mesi. Le ricerche sono attualmente mirate a sviluppare composti dotati sempre più di maggiore selettività a livello vescicale, alcuni dei quali sono ancora in fase di studio. Tra i nuovi prodotti ricordiamo in particolare la darifenacina (26) e la solifenacina (YM 905), nuovi antimuscarinici utilizzati nel trattamento dell iperattività vescicale; l efficacia di quest ultima risulta in particolare documentata in diverse prove cliniche. In un recente studio (27) eseguito su 225 pazienti con iperattività detrusoriale idiopatica, la solifenacina somministrata per 4 settimane a dosaggi di 2.5, 5, 10 e 20 mg una volta al giorno induceva una riduzione dose-correlata della frequenza minzionale; i dosaggi meglio tollerati risultavano quelli di 5 e 10 mg. Tra gli altri nuovi composti segnaliamo: lo ZD- 6169, attivatore dei canali del potassio con attività rilassante della muscolatura liscia vescicale senza effetti ipotensivi; il FR , agonista dei recettori β3 adrenergici; l antagonista dei recettori delle neurochine del sottotipo NK2 SR (Saredutant) (28). 2. Farmaci utilizzati nell ipoattività uretrale Agonisti alfa- adrenergici (o alfa-stimolanti) Antagonisti beta-adrenergici

6 Se all origine dell incontinenza urinaria è presente un ipoattività del collo vescicale e/o dell uretra prossimale, è ragionevole l utilizzo degli alfa-stimolanti, che intervengono soprattutto sulla componente vascolare della parete uretrale determinando un aumento delle resistenze e accentuando la contrattilità dello sfintere liscio vescicale con conseguente miglioramento della continenza. I farmaci più comunemente utilizzati sono l efedrina, la fenilefrina, la midodrina e la fenilpropanolamina, il cui impiego è preconizzato nell IU da stress e nell incontinenza postprostatectomia, mentre appare dubbia la loro utilità nel contesto di un disturbo neurogeno. E doveroso comunque accertare preliminarmente la presenza di un reflusso vescico-ureterale, di un detrusore a ridotta compliance o di alterazioni delle vie urinarie: in questi casi la prescrizione dell alfa-stimolante è assolutamente controindicata. DISFUNZIONI DELLA FASE DI SVUOTAMENTO VESCICALE Sono caratterizzate clinicamente da ritenzione o difficoltà di svuotamento e possono essere dovute sia ad una ipoattività detusoriale che ad un iperattività uretrale. 1. Farmaci utilizzati nell ipoattività detrusoriale Colinergici (o parasimpaticomimetici) Prostaglandine 2. Farmaci utilizzati nell iperattività uretrale Antagonisti alfa-adrenergici (o alfa-litici) Agonisti beta-adrenergici Miorilassanti Il trattamento farmacologico in tali casi, finalizzato all aumento dell attività detrusoriale e all attenuazione delle resistenze uretrali, è spesso seguito da insuccesso, soprattutto in caso di lesione completa. In passato veniva raccomandata in particolare la somministrazione di parasimpaticomimetici (esteri della colina -quali il Bethanechol e il Carbachol- e inibitori della colinesterasi) e di alfa-litici, mentre la tendenza attuale è quella di prescrivere unicamente questi ultimi. Il betanecolo (29), il più noto tra i farmaci colinergici per il suo utilizzo nei test farmacologici in corso di valutazione urodinamica, è stato di recente rivalutato da alcuni Autori nel trattamento dei disturbi minzionali correlati all ipo-acontrattilità detrusoriale; uno studio recente ha evidenziato che il betanecolo al dosaggio di 100 mg al giorno (25 mg x 4/die) per due settimane di trattamento, somministrato per via intravescicale in pazienti con areflessia detrusoriale neurogena, risultava più efficace del placebo nel ridurre il residuo vescicale post-minzionale e nell incrementare il massimo flusso urinario. Gli alfa-litici agiscono selettivamente sui recettori alfa facilitando la coordinazione detrusore/collo vescicale, riducendo la stasi urinaria in fase di svuotamento ed aumentando la capacità funzionale vescicale. Il loro utilizzo nella vescica neurologica è finalizzato a ridurre l ipertono uretrale favorendo quindi le manovre di svuotamento vescicale. La dissinergia vescico sfinterica e l ostruzione cervico-uretrale in generale rispondono favorevolmente alla somministrazione di alfalitici, fra i quali si segnalano: la doxazosina, la terazosina e la tamsulosina. L effetto sistemico dell azione alfa-litica viene inoltre impiegato per controllare i fenomeni di disreflessia autonomica nei pazienti a rischio.

7 Non sembra invece siano efficaci nell attenuazione dell iperattività sfinterica ed in particolare nella dissinergia vescico-sfinterica i miorilassanti, ad azione centrale o periferica (diazepam, baclofene, dantrolene, tizanidina). I risultati ottenuti con la protirelina tartrato nel trattamento dell ipoattività detrusoriale sono stati incoraggianti, anche gli studi clinici non sono ancora sufficientemente documentati. Recentemente infine alcuni Autori hanno utilizzato la prostaglandina E2 tramite instillazione intravescicale (1.5 mg della sostanza diluita in 50 ml di soluzione fisiologica) nella prevenzione e nella terapia della ritenzione urinaria dopo isterectomia radicale o interventi di plastica vaginale (30, 31). L azione delle prostaglandine (PGE2) si esplicherebbe pertanto mediante la facilitazione della contrazione della muscolatura longitudinale della vescica e il rilasciamento della muscolatura liscia circolare dell uretra prossimale. Il loro ruolo nel trattamento della ritenzione urinaria neurogena è comunque ancora da confermare. CONCLUSIONI Il trattamento farmacologico dei disturbi vescico-sfinterici ad eziologia neurogena deve far parte di un ben definito programma di rieducazione vescicale: esso va preceduto da una valutazione neurouro-dinamica ed è indirizzato a modulare il comportamento vescico-sfinterico al fine di attenuare l espressione clinica del danno neurologico (ritenzione e/o incontinenza). Oltre a ciò deve garantire la prevenzione del danno organico (fibrosi detrusoriale, reflussi vescico-ureterali, dilatazione delle alte vie), conseguenza di un non adeguato approccio diagnostico e/o di un non corretto nursing.

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