Tossicologia dell abuso di farmaci. Tossicodipendenza a droghe/farmaci

Transcript

1 Tossicologia dell abuso di farmaci Tossicodipendenza a droghe/farmaci

2 Coltivazione Oppio Su una superficie di Ha l Afganistan produce circa il 90 % delle tonnellate di oppio illecito mondiale per un giro d affari di 3 miliardi di dollari

3 Oppio Papaver Somniferum sembra derivi dal Papaver setigerum spontanea del mediterraneo e tirreno 0,06 g di succo ogni cassula Codeina 0,5 %, Tebaina 0,2 % Morfina 10 % pura come cristalli di solfato dal 1803 da Derosne e Seguin Consumatori stabili USA 750 mila UE mila

4 Pani di Oppio Asia minore Turco Egitto Iran Italia (in passato??)

5 Sciroppo lenitivo calmante antidolorifico nella dentizione

6

7 OPPIOIDI ENDOGENI 1973 Pert e Snyder scoprono i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso 1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due peptidi endogeni ad attività morfino sensibile ENKEFALINE MET-ENKEFALINA LEU-ENKEFALINA In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene: ENDORFINE DINORFINE Queste tre famiglie sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica

8 LE ENKEFALINE Le enkefaline comprendono quattro peptidi principali: a) met-enkefalina b) leu-enkefalina c) octa peptide d) epta peptide Si formano per scissione proteolitica di un grosso polipeptide, la proenkefalina, composto da 256 aminoacidi

9 La proenkefalina contiene nella sua sequenza aminoacidica: a) molecole di met-enkefaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) b) molecole di leu-enkefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) c) molecole di octa peptide d) molecole di epta peptide Nella struttura della proenkefalina, ognuno di questi peptidi è immediatamente preceduto e seguito da coppie di aminoacidi basici (Arg-Arg / Lys-Lys) che sono il punto d attacco per gli enzimi responsabili della formazione di questi peptidi.

10 Peptidi oppioidi endogeni

11 Funzioni delle Enkefaline Le enkefaline hanno la funzione di contrastale gli stressors ambientali. Lo stress sia fisico che mentale comporta un aumento della secrezione del CRF (corticotropin-relasing-factor) È dimostrato che gli effetti benefici prodotti dall attività fisica (controllo della fame, diminuzione dell ansia, accrescimento dell autostima) sono dovuti al rilascio di β- endorfine Maggiore è lo stato di forma degli atleti e a seconda del tipo di allenamento che stanno usando maggiore è la secrezione di β-endorfine

12 Funzioni biologiche delle Enkefaline Effetti biologici esplicati dalle endorfine interessano: Controllo del dolore, termoregolazione, regolazione del sonno, produzione ormonale, reazione allo stress, controllo dell appetito, funzionalità del tratto gastrointestinale (motilità, secrezione digestiva, secrezione pancreatica), regolazione del ciclo mestruale, secrezione di altri ormoni come GH ACTH prolattina cortisolo e catecolamine

13 Utilizzo non farmacologico

14 Attenzione dei media

15 Met-encefalina Morfina

16 Precursori

17

18 Distribuzione delle Enkefaline a) Globus pallidus a) Ipofisi posteriore b) Gangli della base b) Ganglio celiaco c) Amigdala c) Ganglio superiore cervicale d) Ipotalamo d) Ghiandole salivari e) Cervelletto e) Tratto gastro-intestinale f) Substantia nigra f) Midollare del surrene g) Talamo g) Sangue h) Corteccia h) Liquor Le enkefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all interno dello stesso nucleo cerebrale

19 Neurone Enkefalinergico 1) L enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolina-glutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici 2) Tale sistema inibitorio presinaptico modula l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica 3) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico)

20 Degradazione delle Enkefaline D.D.P. (enkefalinasi) DIPEPTIDIL-DIPEPTIDASI met-enkefalina H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-COOH LEUCILAMINO-PEPTIDASI L.A.P. CARBOSSI-PEPTIDASI A C.P.A.

21 Endorfine Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC) La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la β- lipotropina (β-lph), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone β-melanoforo (β-msh)

22 La porzione centrale della POMC dà origine all ACTH e all α-msh che sono due peptidi non dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma possono interagire in senso funzionale con le endorfine modulandone l azione La porzione n-terminale della POMC contiene un gruppo di peptidi La porzione n-terminale della POMC contiene un gruppo di peptidi chiamati γ-msh, γ 1 MSH, γ 2 MSH, per analogie strutturali con l α-msh ed il β-msh. La loro attività biologica è ancora sconosciuta ma sembra che abbiano un attività modulatoria nei confronti dell ACTH ed MSH o su quella delle endorfine

23 Metabolismo della POMC NEL SNC Nel S.N.C. il metabolismo della POMC è più simile a quello dell ipofisi intermedia in cui per la massima parte si forma α-msh, indicando pertanto che in questa parte si ha un ulteriore tappa del metabolismo che porta alla formazione di α-msh dalla ACTH (nell ipofisi anteriore infatti si forma preferenzialmente ACTH) 1) Endorfine ipofisarie ruolo principalmente ormonale 2) Endorfine di origine centrale ruolo di neurotrasmettitore o neuromodulatore Ci può essere tuttavia un ruolo di controllo da parte delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali direttamente o indirettamente mediante l immissione di questi peptidi dall ipofisi nel cervello attraverso un flusso portale retrogrado

24 Distribuzione delle Endorfine Ipofisi anteriore ed intermedia, nelle cellule corticotrope contenenti ACTH condividendone il meccanismo di liberazione S.N.C. contenute in neuroni lunghi il cui soma è concentrato soprattutto nell ipotalamo medio-basale a livello del nucleo arcuato da cui i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e caudalmente terminando in diverse aree cerebrali: 1) Setto anteriore 2) Nucleo paraventricolare 3) Nucleo paraventricolare del talamo 4) Nucleo parabrachiale 5) Materia grigia periacqueduttale

25 Le Dynorfine Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi: a) Neoendorfina α-neoendorfina (10AA) β-neoendorfina (9 AA) b) Dynorfina A (17 AA) c) Dynorfina B (13 AA) Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide

26 Distribuzione delle Dynorfine 1) IPOFISI POSTERIORE 2) S.N.C. a) Ipotalamo nucleo magno cellulare b) Striato via nigro-striatale c) Mesencefalo d) Ippocampo e) Ponte f) Midollo allungato corno dorsale g) Midollo spinale zona marginale lamine profonde h) Corteccia i) Cervelletto 3) TESSUTI PERIFERICI a) Tratto gastro-intestinale b) Pancreas c) Polmoni d) Cuore e) Muscolatura scheletrica f) Fegato g) Reni h) Testicoli i) Ovaie

27 AGONISTI RECETTORI enkefaline endorfine dinorfine δ-delta µ-mu κ-kappa

28 MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI a) La riduzione della produzione di camp dovuta all inibizione dell adenil ciclasi modula la sintesi di neurotrasmettitori e la trasformazione di altre proteine cellulari (recettori µ, κ,δ) b) I recettori κ e δ svolgono la loro attività aumentando la conduttanza del k + con diminuita liberazione presinaptica di neurotrasmettitori per iperpolarizzazione della membrana c) I recettori κ agiscono anche diminuendo l ingresso di Ca 2+ voltaggio dipendente

29 POMC n. arcuato e n. tratto solitario sistema limbico e midollo spinale controllo centrale del dolore Proencefalina e prodinorfina grigio periacqueduttale, lamine I e II midollo spinale, nucleo trigeminale controllo centrale del dolore amigdala, ippocampo, corteccia, l. coeruleus emozioni Proorfanina ippocampo, corteccia addiction, stress, memoria dolore nocicettina nocistatina

30

31 µ δ κ N β-endorfina, endomorfine Recettori oppioidi morfina, metadone, fentanil, meperidina encefaline dinorfine pentazocina, butorfanolo nocicettina

32 Effetti recettori oppioidi

33 Oppioidi e oppiacei Oppioidi peptidi endogeni Oppiacei droghe, principi attivi e derivati sintetici Narcotici oppiacei e altri farmaci inducenti sonno in senso lato, sostanze da addiction

34 Differenze oppioidi-oppiacei Formazione da precursori Durata d azione Attivazione diversi recettori Internalizzazione recettori Attivazione distinti secondi messaggeri

35 Meccanismi post-recettoriali Dimerizzazione recettori attivazione proteine G inibizione adenilil ciclasi attivazione canali K + inibizione canali Ca 2+ attivazione PLC

36 Analgesia oppioidi endogeni

37 Modulazione centrale del dolore

38 Azioni pre- e post-sinaptiche

39

40 Effetti periferici

41 Effetti psichici Euforia e ricompensa nucleus accumbens µ, δ κ dopamina inibizione interneuroni GABA dopamina effetto disforico

42 Effetto ansiolitico locus coeruleus µ, δ noradrenalina

43 Interazioni FANS-oppiacei Blocco COX Shunt LPO 12-HPETE canali K+ rilascio GABA

44 Neuroendocrini Altri effetti SNC LH, FSH, ACTH; PRL, ADH Miosi Convulsioni, rigidità muscolare GABA Depressione respiratoria µ sensibilità CO 2, κ no effetto Antitussigeno Nausea, vomito area postrema componente vestibolare scompare se paziente disteso

45 Effetti cardiovascolari Vasodilatazione rilascio istamina possibile asma bronchiale minore incidenza con fentanil Ipotensione ortostatica inibizione barocettori Riduzione consumo di ossigeno miocardio utile in infarto

46 Altri effetti Alterazioni motilità e secrezioni GI aumento tono, riduzione propulsione contrattura sfinteri effetto costipante riduzione secrezioni, aumento assorbimento acqua stasi biliare Aumento tono uretere e vescica ritenzione urinaria riduzione diuresi per ADH Riduzione contrattilità uterina Prurito istamina vasodilatazione cutanea Immunosoppressione

47 Interazioni farmacologiche Effetto analgesico fenotiazine MAO inibitori antidepressivi triciclici amfetamine antistaminici H 1 Effetto euforizzante amfetamine cocaina riduzione crisi astinenza

48 Farmaci oppiacei Agonisti Agonisti parziali Antagonisti Agonisti-antagonisti

49 Meccanismo d azione Blocco della liberazione di mediatori algogeni (sostanza P) sulle terminazioni presinaptiche Attivazione di neuroni dei centri sopraspinali con impulsi inibitori sulle cellule del corno posteriore Soppressione diretta dei potenziali eccitatori Recettori к i morfinici agiscono su di essi riducendo la conduttanza per gli ioni Ca ++ tramite chiusura diretta dei canali stessi Recettori µ e δ i morfinici si accoppiano alla proteina G che inibisce l adenilciclasi AMPc intracellulare apertura dei canali del K + ed iperpolarizzazione della membrana Recettori σ sembrano modulare la trasmissione nocicettiva sopraspinale mediante interazioni con i recettori NMDA

50 Agonista oppioide (morfina) µ µ κ Entrambi i recettori attivati Agonista κ azioni oppioidi

51 Agonista - antagonista (Pentazocina) Agonista µ κ Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore µ

52 Agonista oppioide Oppioide agonista parziale (Buprenorfina) µ µ k k Attivazione parziale

53 AGONISTI PARZIALI HO BUPRENORFINA O N CH 2 CH 3 O HO C CH 3 C(CH 3 ) 3 Si definisce agonista parziale un composto che anche dopo completa saturazione del sistema recettoriale, provoca un effetto inferiore al massimo effetto ottenuto con un agonista puro

54 Antagonista oppioide Agonista oppioide µ µ k naloxone Antagonista Nessuna attivazione del recettore k

55 Antagonisti puri HO HO O OH O OH H N-CH 2 CH=CH 2 N-CH 2 O O NALOXONE Narcan NALTREXONE Antaxone Questi farmaci occupano il recettore oppioide senza attivare la trasduzione del segnale e quindi senza provocare un effetto.

56 Naloxone (Narcan): somministrazione per i.v. alla dose di 0.4 mg metabolismo epatico per coniugazione con acido glicuronico breve durata d azione deve essere ripetutamente somministrato fino alla scomparsa di ogni sintomo (depressione respiratoria) Naltrexone (Antaxone): Naltrexone (Antaxone): Cps mg somministrazione per os metabolismo epatico con formazione di un metabolita attivo il 6- naltrexolo lunga durata d azione 24h

57 Analgesici oppioidi Agonisti Morfina Codeina Metadone Tramadolo Fentanyl Ossicodone Agonisti parziali: Buprenorfina Agonisti-antagonisti: Pentazocina Antagonisti: Naloxone

58 Morfina e derivati Agonisti µ codeina, tebaina, levorfanolo, tramadolo eroina (3,6 diacetilmorfina) Piperidine meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil Metadoni metadone, D-propossifene

59 Morfina e metaboliti

60 Farmacocinetica morfina e derivati Biodisponibilità orale 25 % morfina, 60 % codeina, levorfanolo Passaggio BEE eroina > codeina > morfina più veloce via endovenosa o inalatoria Metabolismo 3- glicuronato, inattivo 6- glicuronato, + attivo (passa BEE) codeina, poco attiva: 3 O-demetilazione morfina polimorfismi CYP 2D6, glicuronil transferasi eroina inattiva 6 monoacetil morfina e morfina attivi Escrezione renale emivita 2 ore ricircolo enteroepatico

61 Oppioidi e dose equianalgesica Oppiaceo Parenterale Orale Morfina Meperidina Fentanyl 0,1 -- Tramadolo Buprenorfina 0,4 0,4

62 Rapido passaggio BEE emivita 3-4 min metaboliti attivi 6-monoacetil morfina e morfina morfina 6-glicuronide ridistribuzione da siti di deposito sensazione orgasmica 1 min. Eroina sedazione 1 h malessere 3-5 h

63 Tramadolo Analogo codeina bassa affinità µ 1/6000 di morfina inibizione ricaptazione serotonina e noradrenalina agonista α 2 -adrenergico Possibile abuso e dipendenza sconsigliabile in epilettici

64 Effetti simili a morfina Alte dosi Meperidina allucinazioni, convulsioni Metabolita tossico normeperidina Difenossilato, loperamide scarsa solubilità esclusione dal SNC via P-glicoproteina azione prevalente intestinale possibile abuso

65 Fentanil alfentanil, remifentanil, sufentanil elevata liposolubilità rapido inizio d azione breve durata d azione ridistribuzione metabolismo plasma esterasi remifentanil maggiore potenza (1000 volte morfina) maggiore incidenza rigidità muscolare minore incidenza rilascio istamina

66 Metadone Lunga durata d azione emivita ore biodisponibilità orale 90% elevato legame proteine plasma e tessuti Levometadil acetato + lento inizio e + lunga durata d azione D-propossifene blando analgesico dosi elevate allucinazioni, convulsioni L-propossifene antitussigeno Lefetamina

67 Agonisti κ - Antagonisti µ Nalbufina, butorfanolo, dezocina, meptazinolo Pentazocina azione analgesica scarsa depressione respiratoria alte dosi effetto psicotomimetico tachicardia, aumento pressione arteriosa crisi da astinenza in morfino-dipendenti agonisti parziali µ farmaco-dipendenza

68 Agonisti parziali µ Buprenorfina emivita 3 ore prolungato legame recettoriale più lunga durata scarsa depressione respiratoria crisi da astinenza in morfino-dipendenti terapia di mantenimento in morfino-dipendenti

69 Destrometorfano Antitussivo Scarsa attivita oppioide Riduzione tolleranza a oppiacei Metabolismo CYP2D6 Destrofano Antagonista NMDA 3-OH morfinano 3-metossimorfinano

70 Antagonisti Nalmefene e.v. µ Naloxone e.v., Naltrexone os µ, κ, δ naltrexone > biodisponibilità orale durata d azione naltrexone > 24 h naloxone 1 h nalmefene > 12h soggetti normali nessun effetto psichico, alterazioni endocrine morfino dipendenti terapia del sovradosaggio da oppiacei stimolazione respirazione dosi maggiori per buprenorfina blocco effetti psicotomimetici κ crisi da astinenza prevenzione recidive tossicodipendenti

71 breve termine Tolleranza farmacodinamica protein kinasi fosforilazione recettore inattivazione internalizzazione lungo termine µ: indotta da encefaline, no da morfina aumentata attività adenilil ciclasi antagonisti NMDA destrometorfano riduzione tolleranza

72 Tolleranza oppiacei (cocaina, etanolo) Acuto: camp Cronico: camp Astinenza: camp CREB DYN DA Rischi aumento dose minore tolleranza depressione respiratoria maggiore purezza oppiacei di sintesi più potenti (fentanil)

73 TOLLERANZA E DIPENDENZA

74 SINDROME DI ASTINENZA SNC Ansia Irrequietezza Sonnolenza Aggressività Insonnia Strabismo Vomito Sistema muscolare Dolori muscolari Rigidità Tremori Ipotonia Posture anomale Sbadiglio SN Simpatico Febbre Iperglicemia Pallore Piloerezione Aumento delle catacolamine urinarie Midriasi SN parasimpatico Sudorazione Rinorrea Lacrimazione Salivazione Iperacidità Diarrea Crampi addominali Miosi Tosse

75 Intossicazione acuta Perdita di coscienza coma convulsioni Apnea Ipotensione arteriosa ipossia shock Terapia Naloxone 0.4 mg e.v. lenta rischio crisi astinenza dosi maggiori e ripetute metadone, buprenorfina, pentazocina

76 OVERDOSE DA EROINA MIOSI PUNTIFORME DEPRESSIONE RESPIRATORIA IPOSSIA MAGGIORE PERMEABILITA CAPILLARE LIQUIDO EXTRAVASALE EDEMA POLMONARE COMPLICANZE: EDEMA POLMONARE IPERTENSIONE POLMONARE TERAPIA D URGENZA 1) Mantenere pervie le vie aeree superiori estendendo il collo del paziente 2) Aspirazione naso-tracheale 3) Farmaco di scelta NALOXONE CLORIDRATO NALTREXONE

77 Astinenza dopo sospensione

78 Disassuefazione Oppiacei a lunga durata per via orale metadone, buprenorfina riduzione scalare dosaggio mantenimento a lungo termine se recidive Agonisti α 2 -adrenergici clonidina, lofexidina dopo sospensione oppiacei iperattività NA locus coeruleus Disassuefazione rapida antagonisti oppiacei naloxone in anestesia generale naltrexone + clonidina

79 C H 3 C H 3 N H H N H H H 3 C O O O C H 3 H O O O C H 3 O e r o in a O 6 - a c e t ilm o r f in a ( 6 A M ) O C H 3 C H 3 N H H N H H H O O m o r f in a O H H 3 C O O c o d e in a O H

80 Valutazione clinica Oppiacei: Eroina Morfina Metadone Intossicazione acuta da oppiacei Astinenza

81 Allil test Eseguito in regime ospedaliero Si somministra 0,4-0,8 mg e.v. di Naloxone (n-allil-norossimorfone) In presenza di dipendenza da oppioidi si scatena crisi di astinenza con valutazione precisa dell entità Titolo di oppioidi nelle urine non lineare con i segni ed i sintomi della dipendenza o dell allil test I negativi al test non sono da trattare con agonisti oppioidi

82 Terapia Metadonica Il Metadone si somministra solo in caso di dipendenza da eroina Il dosaggio di circa mg/die poi gradualmente si stabilizza in base all allil test ed alla quota di Morfina e metadone nelle urine biodisponibilità > 90% emivita h Vd 4L/Kg Legame proteine 90%mg Durata del trattamento

83 Metabolizzazione epatica: demetilazione dal CYP3A4 a metabolita inattivo L attività del CYP3A4 è variabile e condiziona la biodisponibilità del metadone Il CYP2D6 e il CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del metadone Quando si fanno trattamenti combinati, i pazienti devono essere accuratamente monitorati

84 LAAM Levo-Alfa-Acetil-Metadolo CH 3 CH 2 CH CH 2 CH N CH 3 CH 3 O O CH 3 CH 3

85

86

87 LAAM Levo-Alfa-Acetil-Metadolo Struttura simile al metadone ad emivita più lunga dovuta alla sua metabolizzazione in due metaboliti attivi con elevata attività intrinseca sui recettori µ con minore tossicità acuta: a) nor-laam: emivita plasmatica 71 ore b) dinor-laam: emivita plasmatica 143 ore laam consente somministrazioni anche trisettimanali rispetto al metadone Come il metadone può dare tolleranza, dipendenza e astinenza Non sono consentite dosi di laam in affidamento In caso di gravidanza, durante trattamento con laam, la paziente deve essere trasferita al mantenimento con metadone fino al parto

88 CLONIDINA (α 2 agonista) La clondina α agonista presinaptico blocca rilascio di noradrenalina ed è in grado di prevenire molti dei sintomi della crisi di astinenza in quanto (midriasi, tachicardia, ipertensione e orripilazione) Il locus coeruleus sorgente di innervazione noradrenergica del: a) sistema limbico b) corteccia cerebrale c) corteccia cerebellare d) parte dell ipotalamo e) altre aree del tronco encefalico Il locus coeruleus: a) riceve fibre afferenti dolorifiche primarie b) invia fibre efferenti a molte aree del cervello associate con modificazioni fisiologiche presenti durante la sindrome d astinenza

89 CLONIDINA Le fibre efferenti contengono: a) recettori adrenenrgici b) recettori presinaptici che autoregolano in senso inibitorio la funzione del neurone noradrenergico e di cui la clonidina è un potente agonista Nel locus coeruleus esistono recettori oppioidi e la somministrazione di oppioidi riduce l attività elettrica dei neuroni di questo nucleo: la stimolazione del locus coeruleus ha effetti simili a quelli della sindrome d astinenza Dosi di sola Clonidina 0,3 0,6 0,8 1,2 per 6gg poi salare di 0,2 die drug free

90 CLONIDINA Evocare l astinenza con l antagonista e bloccarne la percezione con la clonidina Clonidina 0,3x3 0,3x3 0,3x3 0,3x3 0 Allil test Naloxone 0,4x5 0,4x5 0,4x5 0 In associazione con Naltrexone si ha la somministrazione per os di 12,5 Clonidina 0,3x3 0,3x3 0,3x3 0,3x2 0 Allil test Naltrexone 12, Oxazepam 15x3 15x3 < << 0

91 UROD Ultrarapid opiate detoxification Sistemi ultrarapidi di detossificazione in uso dagli anni 80 efficaci soggetti motivati rischio anestesia (mortalità 1/10000)

92 UROD Ultrarapid opiate detoxification Durata 24 ore a) farmaco a 2 stimolante b) naltrexone c) benzodiazepine o altri anestetici Procedimento: 1) 12 ore dopo l ultima dose di eroina, si somministra Clonidina 1-2 mg/ora controllare P.A. 2) 3 ore dopo si somministra naltrexone per os (50 mg) più loperamide e ondansetron 3) Rapida sedazione con midazolan, a dosi anestetiche. La sedazione viene mantenuta per 4 ore con infusione continua (0,5-0,7 mg/kg) 4) Al risveglio: dosi scalari di clonidina 5) Il giorno successivo: naltrexone (50mg per 3 mesi)

93 BUPRENORFINA Subutex Analgesico di sintesi agonista parziale dei recettori per gli oppiacei basso potenziale d abuso Non determina euforia e sopprime sintomi astinenziali Molto efficace nel controllo del craving e utile per controllo della dipendenza psicologica Emivita molto lunga Potere analgesico volte superiore alla morfina Somministrazione sublinguale in associazione con Naloxone (Suboxone 8mg + 2mg) Astinenza lieve dopo 3-14 giorni, durata una settimana

94

95 FASE DI INDUZIONE Ai primi sintomi astinenziali somministrare 2 mg di buprenorfina, se non basta ancora 2 mg Il giorno seguente passare a 6 mg Il giorno dopo ancora passare a 8 mg Salire ogni giorno di 2 mg fino a dosaggio adeguato Il dosaggio efficace può variare da 2 a 24 mg/die 8 mg buprenorfina» 60 mg metadone, 4 mg buprenorfina» 20 mg metadone

96 FASE DI MANTENIMENTO Dosaggio max consigliato 16 mg/die Dosaggio max consentito 32 mg/die Dosaggio consigliato 8 mg/die Può essere efficacemente somministrata ogni ore Sconsigliata in gravidanza Durata della terapia variabile da soggetto a soggetto

97 Buprenorfina naltrexone + clonidina

98

99 Buprenorphine, Methadone, LAAM: Opioid-Negative Urine Results Mean % Negative All Subjects 49% 40% 39% 19% LAAM Bup Hi Meth Lo Meth Johnson et al. (2000) Study Week

100 Buprenorphine, Methadone, LAAM: Treatment Retention 100 Percent Retained Johnson et al. (2000) Study Week 73% Hi Meth 58% Bup 53% LAAM 20% Lo Meth

101 LEGGE 49/2006 Introduzione del parametro della quantità nell accertamento del reato: Sostanza DMS Moltiplicatore QMD Sostanza Lorda (g) Assunzioni Eroina ,7 (15%) 10 Cocaina ,6 (45%) 5 Cannabis (10%) Ecstasy cpr 5 Amfetamina cpr 5 LSD 0,05 3 0,15 3 franc. 3 DMS = dose media singola in milligrammi QMD = quantità massima detenuta in mg di principio attivo

102 Cocaina Amoxicillina, Fluorochinolonici Oppiacei Codeina (Sciroppi per la tosse, Coefferalgan, Tachidol), Semi di papavero Amfetamine Cross reattività Efedrina, Fenfluramina, Pseudoefedrina Cannabinoidi FANS (Ibuprofene) Metadone Prometazina, Levomepromazina

103 Idoneità del campione Test e valori soglia Creatinina <5 mg/dl e peso specifico < Creatinina <5 mg/dl e peso specifico </=1.020 Creatinina >/=5 mg/dl e < 20 e peso specifico < Creatinina >/=5 mg/dl e peso specifico = Creatinina >/=5 mg/dl e < 20 e peso specifico >/= ph < 3 o >/= 11 Nitriti >/= 500 mg/dl Cromato Alogeni Glutaraldeide Piridina Dodecilbenzene sulfonato Standard interno GC/MS diminuito >/= 70% Interpretazione Sostituito Sostituito Diluito Risultato non valido Risultato non valido Adulterato Adulterato Adulterato Adulterato Adulterato Adulterato Adulterato Risultato non valido SAMHSA Mandatory Guidelines for Federal Workplace Drug Testing Programs, 2005

104 Diluizione in vivo in vitro Acqua del rubinetto Acqua del water Bibite (the, aranciata etc.)

105 Adulterazione Candeggina Ossidanti Nitrato di potassio (Klear) Prodotti commerciali a base di glutaraldeide Papaina Alogeni Dodecilbenzene sulfonato Piridina

106 Il campione urinario fornito al momento del prelievo non è quello che contiene le urine appena emesse, ma un altro che contiene urine pulite Il Kit completo costa 150 $ + le spese di spedizione