ALLERGIA, ATOPIA e AMBIENTE

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1 Ve GIORNATE ITALIANE MEDICHE DELL AMBIENTE ORIGINE EPIGENETICA DELLE MALATTIE DELL ADULTO IIIa GIORNATA IN RICORDO DI LORENZO TOMATIS ALLERGIA, ATOPIA e AMBIENTE Dott.ssa Maria Paola Montagna U.O.S. di Allergologia P.O. di Castrovillari (CS) Arezzo, settembre 2010

2 IPERSENSIBILITA ALLERGICA sospetto meccanismo immunologico NON-ALLERGICA Esclusione meccanismo immunologico ALLERGIA IgE-MEDIATA ALLERGIA NON IgE-MEDIATA EAACI Position paper. Allergy; 56 (9): , 824, 2001

3 Rappresentazione schematica delle principali interazioni fra cellule e mediatori nell immunoflogosi allergica Da Trattato Italiano di Allergologia Carlo Zanussi

4 Fattori favorenti l aumento nella prevalenza delle malattie allergiche nel mondo occidentale Predisposizione genetica MHC di Classe II FcεRI-β IL-4 promoter e IL-4Rα RANTES/CCL5 Mast cell chinasi Fattori ambientali Inquinanti (particolato diesel) Fumo di tabacco Riduzione delle infezioni Vaccinazioni, antibiotici Alterazioni flora intestinale ALLERGENI ALLERGIA Fattori scatenanti Inquinanti chimici Infezioni virali Esercizio

5 La teoria igienica (1) ambiente rurale famiglie numerose vita in comunità infezioni in età infantile ambiente urbano stile di vita occidentale diffuso utilizzo di antibiotici tipo di dieta in età infantile Treg

6 La teoria igienica (2) Quali agenti infettivi svolgono un ruolo protettivo rispetto alla comparsa di allergopatie? Svolgerebbero ruolo protettivo verso asma e allergopatie respiratorie: Tubercolosi e infezioni trasmesse per via oro-fecale Favoriscono lo sviluppo di una sindrome allergica le infezioni virali acute da: Rhinovirus, RSV, Virus parainfluenzali, Corona virus, Adenovirus, CMV

7 Western Style Life Il Sistema di Vita Occidentale è fattore di rischio per le malattie allergiche. Influenza di: Infezioni, vaccinazioni, alimentazione, inquinamento da urbanizzazione (outdoor e indoor), nucleo familiare, abitudini di vita, viaggi. Es. di fattore di rischio Dieta occidentale (sterilità e additivi antimicrobici) Frequenti antibiotico-terapie Es. di fattori protettivi Parassitosi intestinali nei primi anni di vita Colonizzazione intestinale da lactobacilli

8 Altri fattori predisponenti alle allergopatie Svezzamento precoce (prima dei 4 mesi di vita). Esposizione brusca ad elevate concentrazioni di allergeni. Insufficiente attività dei meccanismi antiossidanti (polimorfismo genetico dell NQO1 e della GST). Alterazioni biochimiche (riduzione del selenio) e metaboliche a carico degli acidi grassi insaturi. Dieta povera di antiossidanti (frutta:vit.c ed E) e di alimenti ad alto contenuto di acidi grassi polinsaturi (pesce). Alterata regolazione dell apoptosi (deficit di apoptosi cloni Th2).

9 TOLLERANZA IMMUNITARIA VERSO ALLERGENI CUI SI E STATI ESPOSTI FIN DALLA NASCITA Da studi sperimentali, per mantenere la tolleranza immunitaria ottenuta in epoca neo-natale, verso antigeni solubili, sarebbe necessaria una esposizione protratta allo stesso allergene. Nelle prime età della vita si verifica una down regulation della sintesi delle IgE, nei soggetti normali.

10 STORIA NATURALE DELLA COMPARSA DELLE ALLERGOPATIE Da Trattato Italiano di Allergologia Carlo Zanussi

11 Prevalenza malattie allergiche in Europa Circa 20% della popolazione Asma bambini adolescenti circa 9% adulti circa 3% Rinite 20-30% (maggiore nei bambini) Pollinosi circa il 40% delle allergopatie respiratorie Allergie alimentari bambini circa 8% adulti circa 2% Dermatite Atopica bambini 10-20% adulti 1-3%

12 Negli ultimi anni nuove interpretazioni sui meccanismi delle malattie allergiche sono forniti: A. dai dati sperimentali su struttura e componenti (subparticelle) dei granuli pollinici; B. dal ruolo degli inquinanti atmosferici nell interazione con i pollini.

13 INQUINAMENTO ATMOSFERICO OUTDOOR SO2 NOx CO O3 Microparticolato Hanno: 1. Azione irritante diretta sulle mucose respiratorie. 2. Azione adiuvante sulla produzione di sige. Bayer (2006). Vivere a 200 metri da strada ad elevata percorrenza porta aumento del rischio del 13% di attacchi asmatici. Vivere a 20 metri, del 34%. Gauderman (2004). Esposizione cronica a Pm 2.5 e ossidi di azoto provoca nei bambini riduzione dell accrescimento polmonare con riduzione del FEV1.

14 Ruolo degli inquinanti atmosferici nell interazione con i pollini O 3 e PM (tra i maggiori inquinanti nelle città dell area mediterranea) interagiscono con gli allergeni dei pollini anemofili aumentando il rischio sia di sensibilizzazione atopica che di esacerbazioni dei sintomi nei soggetti sensibilizzati. Behrendt H. Int. Arch. Allergy Immunol. 1992; 99: Peden D.B. Am. J. Respir Crit. Care Med. 1995; 151: Bayram H. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107: Mc Connel R. Lancet 2002; 359: Knox R.B. Clin. Exp. Allergy 1997; 27: D Amato G. Respir. Med. 2001; 95:

15 Possible mechanisms of pollutant enhancement of responses to pollen allergens Increased epitelial permeability Pollutant induced airway inflammation priming the subsequent allergen-induced responses Enhanced oxidative stress in the airways Allergenic pollen and pollen allergy in Europe. Review article. G. D Amato et al. Allergy 2007: 62:

16 La vegetazione reagisce all inquinamento ambientale che influenza l allergenicità delle piante. Intervengono nell interazione: O PRP tipo di inquinamento 3 specie vegetale fattori climatici CO 2 sviluppo della sensibilizzazione e iperreattività dei soggetti esposti Pollini -Allungamento ciclo vegetativo -Aumento temperatura -Circolazione atmosferica -Propagazione geografica -Temporali

17 Linee guida GINA sull Asma misure preventive INQUINANTI DEGLI AMBIENTI INTERNI La più importante misura per controllare l inquinamento degli ambienti interni è quella di evitare il fumo passivo ed attivo. INQUINANTI DEGLI AMBIENTI ESTERNI Molti studi epidemiologici mostrano un associazione significativa tra inquinanti ambientali, quali ozono, ossidi di azoto, aerosol acidi e particolato atmosferico ed i sintomi o le riacutizzazioni asmatiche.

18 Allergie alimentari sabbie mobili Bambini: maggiore importanza degli allergeni di origine animale. Adulti: particolare importanza degli allergeni di origine vegetale.

19 Allergeni vegetali e ambiente: questioni aperte Profilline Panallergeni Proteine dello stress (PRP) OGM

20 Pathogenesis related proteins (PRP) Molte delle proteine dello stress (PRP) sono allergeniche (famiglie: 2, 3, 4, 5, 8, 10, 14). La loro produzione è indotta da patogeni, lesioni,stress ambientale. Gli allergeni PR-14 sono Lipid Transfer Protein (LTP), contenute in cereali e frutta e possono indurre anafilassi. L espressione di allergeni omologhi PRP indotta da fattori ambientali può spiegare il variabile grado di allergenicità. Anche l inquinamento ambientale (es: ozono) può alterare l espressione di alcune PRP allergeniche. Schraudner M. Plant Physiology 1992; 99: Midoro-Horiuti T. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: Breiteneder H. J. of Allergy and Clin. Immunol.2004; 113:

21 Il nuovo capitolo: l epigenetica Numerosi studi hanno evidenziato relazione tra: Stato di metilazione del DNA e produzione di IgE Esposizione a particolato da traffico e variazioni stato metilazione del DNA leucocitario in sequenze con rappresentazione genomica diffusa. (Baccarelli et al 2009) Esposizione materna a PAH, grado di metilazione del DNA e asma in bambini prima dei cinque anni di età. (Burton 2009)

22 Studio sperimentale sui topi ha evidenziato che: Th2 Locus Control Region (Th2 LCR) del cromosoma 11 è criticamente importante nel regolare i geni delle citochine Th2. La sua delezione porta a: -diminuita acetilazione dell istone H3, -diminuita metilazione H3-K4, -demetilazione DNA locus Th2 citochine e,quindi, a induzione dell asma (Koh et al 2010)

23 Neonati di madri allergiche mostrano variazioni della metilazione del DNA delle cellule dendritiche spleniche, in assenza di contatto con allergeni. Queste cellule aumentano la suscettibilità allergica dei topi in cui vengono inoculate. (Fedulov, 2010) L interazione tra particolato di motori diesel e challenge intranasale con Aspergillus fumigatus porta ipermetilazione nei siti INFγ e ipometilazione nei siti dell Il- 4, che correlano con le varizioni dei livelli di IgE. (Liu et al, 2007)

24 ..risk factors are exposure to airborne environmental irritants such as tobacco smoke and traffic pollutants Additional factors that may play a significant contributory role include exposure to chemicals and various therapeutic drugs * Histone modifications associated with active chromatin and unmethylated DNA include acetylation of H3-K9 and trimethylation of H3-K4. Da Kumar R.K. Et al. Dis Model Mech 2009 Nov-Dec: 2(11-12):549-53

25 1 Predisposizione genetica. Atopia: tendenza a produrre ++ IgE in risposta all esposizione a comuni allergeni di per sé NON sufficiente a determinare la patologia conclamata B Cells IgE Trigger esogeno (ambientale): NECESSARIO IL-4 2 IL 25 IL-4 ++ IFN-γ Although the induction of a Th2-polarised pulmonary immunological response may be a precursor to childhood asthma, it does not lead inevitably to development of the disease. The central characteristic of asthma is chronic inflammation of the airways, on the background of which are superimposed episodes of acute inflammation, but atopy alone does not drive the development of such airway inflammation. what sustains airway inflammation as asthma is established? Recent attention has focused on the role of small non-coding MicroRNAs (mirnas).

26 The variable natural history of asthma (i.e., incidence and remission of symptoms) may be a result of epigenetic changes, such as DNA methylation, covalent histone modifications, microrna changes, and chromatin alterations, after early or later environmental exposures

27 .. epidemiologic and experimental studies have found associations between the effects of a variety of prenatal environmental exposures, including allergens, antibiotics, and tobacco smoke, on disorders such as allergies, diabetes, neurodegenerative diseases, and cardiovascular diseases

28 GRAZIE PER L ATTENZIONE