Introduzione alla Chimica Farmaceutica

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1 Introduzione alla Chimica Farmaceutica

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3 Introduzione alla Chimica Farmaceutica SECONDA EDIZIONE Graham L. Patrick Per il capitolo SINTESI COMBINATORIALE E SINTESI IN PARALLELO, coautore John Spencer

4 Titolo originale: An Introduction to MEDICINAL CHEMISTRY, 4 th ed. Copyright 2009, Graham L. Patrick Edizione italiana Introduzione alla Chimica Farmaceutica II edizione 2010, EdiSES srl Napoli Le cifre sulla destra indicano il numero e l anno dell ultima ristampa effettuata. STOP A norma di legge, le pagine di questo volume non possono essere fotocopiate o ciclostilate o comunque riprodotte con alcun mezzo meccanico. La Casa Editrice sarebbe particolarmente spiacente di dover promuovere, a sua tutela, azioni legali verso coloro che arbitrariamente non si adeguano a tale norma. L Editore Fotocomposizione: EdiSES srl Napoli Stampato presso: Tipolitografia Petruzzi Corrado & Co. s.n.c. Zona Ind. Regnano Città di Castello (PG) per conto della EdiSES Napoli info@edises.it ISBN

5 Hanno collaborato all edizione italiana Paola Conti Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologia Università degli Studi di Milano Giovanni Greco Dipartimento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica Università degli studi di Napoli, Federico II Giovanni Lentini Dipartimento Farmaco-Chimico Università degli Studi di Bari Marco Macchia Dipartimento di Scienze Farmaceutiche Università degli Studi di Pisa Antonio Macchiarulo Dipartimento Chimica e Tecnologia Del Farmaco Università degli Studi di Perugia Antonello Mai Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco Università degli Studi di Roma, Sapienza Marco Mor Dipartimento Farmaceutico Università degli Studi di Parma Maurizio Recanatini Dipartimento di Scienze Farmaceutiche Università degli Studi di Bologna Paolo Tortorella Dipartimento Farmaco-Chimico Università degli studi di Bari Revisione a cura di: Gabriele Costantino Dipartimento Farmaceutico Università degli Studi di Parma

6 Prefazione alla Quarta Edizione Inglese Questo libro è diretto a studenti, di laurea o dottorato, che già posseggono basi di chimica e che intendono sostenere gli esami di chimica farmaceutica. Questo libro prova a trasmettere, attraverso uno stile leggibile ed accattivante, la comprensione delle fasi della progettazione dei farmaci e del meccanismo molecolare attraverso cui un farmaco esplica la sua azione in un organismo. In questo percorso il libro sottolineerà sovente l importanza della chimica farmaceutica nelle nostre vite, ed il fascino di una disciplina che abbraccia la chimica, la biochimica, la fisiologia, la microbiologia, la biologia cellulare e la farmacologia. Il libro sarà perciò di interesse per tutti quegli studenti cui piacerebbe una carriera futura nell industria farmaceutica. Sulla base del successo delle prime tre edizioni, ma anche dei suggerimenti e delle opinioni dei lettori, abbiamo introdotto una riorganizzazione ed un aggiornamento dei capitoli. Alcuni esempi applicativi che prima erano compresi nei capitoli, ora costituiscono parti a sé stanti. Sono stati aggiunti due nuovi esempi, sulle statine e sulla artemisinina come agente antimalarico. Dopo l introduzione, il libro è diviso in cinque parti: La parte A contiene sei capitoli che trattano la struttura e la funzione di importanti bersagli per farmaci, quali recettori, enzimi e acidi nucleici. Quegli studenti che hanno già familiarità con la biochimica troveranno questi capitoli un utile ripasso. La parte B copre la farmacodinamica nei capitoli 7-10 e la farmacocinetica nel capitolo 11. La farmacodinamica è lo studio di come un farmaco interagisce con il suo bersaglio molecolare e delle conseguenze di questa interazione. La farmacocinetica studia i fenomeni che consentono al farmaco di raggiungere il suo sito d azione. La parte C tratta i principi generali e le strategie adottate nella scoperta e nella progettazione di nuovi farmaci e nel loro sviluppo fino alla clinica. La parte D si occupa dei cosiddetti ferri del mestiere del chimico farmaceutico, la QSAR, la chimica combinatoriale e la progettazione assistita da calcolatore. La parte E tratta una selezione di argomenti specifici di chimica farmaceutica: antibatterici, antivirali ed anticancro; agenti colinergici e anticolinesterasici; adrenergici, analgesici oppiodi e farmaci antiulcera. In un certo senso, questi capitoli riflettono il cambio di interesse nella chimica farmaceutica. Agenti antibatterici, colinergici, adrenergici ed oppiacei hanno una lunga storia, e gran parte del loro sviluppo è stato basato su variazioni casuali della loro struttura, attraverso un approccio prova e sbaglia. Questo approccio, lungi dall essere ottimale, ha portato comunque all individuazione e alla definizione di varie strategie che potrebbero essere usate in maniera più razionale nella progettazione e nello sviluppo di farmaci. Lo sviluppo della cimetidina, un farmaco antiulcera (capitolo 25), rappresenta uno dei primi esempi di approccio razionale alla progettazione dei farmaci. Tuttavia, la vera rivoluzione nella chimica farmaceutica è consistita negli enormi progressi nella biologia molecolare e nella genetica, che hanno consentito di apprezzare in maniera dettagliata la struttura ed il funzionamento delle macromolecole bersaglio di farmaci. Questo, affiancato dal sempre più frequente uso della modellistica molecolare e della cristallografia a raggi X, ha rivoluzionato la chimica farmaceutica. Lo sviluppo di inibitori delle proteasi di HIV (capitolo 20) è un esempio brillante di questo approccio moderno. G. L. P. Dicembre 2008

7 Prefazione alla Seconda Edizione Italiana Con questa seconda edizione italiana, curata sulla quarta edizione inglese, la EdiSES propone un testo che, profondamente modificato ed arricchito rispetto alla prima edizione italiana, riflette appieno i cambiamenti che la chimica farmaceutica ha vissuto nell ultimo decennio. La chimica farmaceutica tende a caratterizzarsi sempre più per i suoi connotati transdisciplinari, che richiedono una preparazione, ed anche un vocabolario, sempre più trasversali e dinamici. Per questo motivo il lettore italiano troverà molti capitoli che richiamano, a volte anche in dettaglio, concetti di farmacologia, biologia molecolare e biochimica. Lungi dal costituire un appesantimento alla lettura, questi capitoli possono costituire un valido strumento di ripasso per gli studenti, soprattutto di CTF e Farmacia, al terzo e quarto anno di corso, ma anche una rapida guida di riferimento per coloro che si avvicinano alla chimica farmaceutica da altre discipline, soprattutto durante i corsi di Dottorato di Ricerca. Grande spazio è dato ai cosidetti ferri del mestiere, agli strumenti di lavoro del chimico farmaceutico. Sono trattati in dettaglio molti aspetti della chimica computazionale, delle relazioni quantitative struttura-attività e della chimica combinatoriale, riflettendo anche questo un impostazione oramai acquisita nella formazione del chimico farmaceutico italiano. Nella seconda parte del libro vengono proposti argomenti selezionati di chimica farmaceutica. La varietà degli argomenti scelti è molto ampia, e copre, con uniformità di trattazione, aspetti storici, chimico-sintetici, progettuali e biologici. Lo studente troverà grande beneficio nel seguire le varie tappe che portano al farmaco, dall idea originale allo sviluppo e all ottimizzazione farmacocinetica. In questo, molto utile è l uso dei Riquadri, che di volta in volta approfondiscono punti particolarmente rilevanti, senza far perdere fluidità alla lettura del capitolo. La scelta degli argomenti trattati naturalmente riflette le preferenze e la sensibilità dell autore, e non è, di per sè, sufficiente a coprire tutta la parte sistematica che viene di norma svolta nei corsi di Chimica Farmaceutica I e II nei corsi di Laurea in CTF e Farmacia. Sarà senz altro cura del docente che vorrà adottare questo testo completare la trattazione con appunti di lezione. Questa seconda edizione italiana dell Introduzione alla Chimica Farmaceutica è stata curata con grande competenza e professionalità da un team di docenti italiani (Paola Conti, Giovanni Greco, Giovanni Lentini, Marco Macchia, Antonio Macchiarulo, Antonello Mai, Marco Mor, Maurizio Recanatini e Paolo Tortorella) cui va il merito della riuscita dell opera. Parma, Gennaio 2010 Gabriele Costantino

8 Informazioni sul libro La nuova edizione di Introduzione alla Chimica Farmaceutica offre allo studente molti strumenti didattici. Questa sezione ne illustra i contenuti e spiega come possono essere convenientemente utilizzati per comprendere meglio questa affascinante disciplina. Parole chiave in grassetto La terminologia specifica è stampata in grassetto e definita in un Glossario, in fondo al libro. Il Glossario aiuterà ad acquisire familiarità con il linguaggio della chimica farmaceutica. Riquadri I Riquadri sono usati per presentare in dettaglio alcuni argomenti selezionati, e per mostrare come concetti di chimica farmaceutica sono applicati realmente. I riquadri sono classificati in tre tematiche: Interesse generale, Sintesi e Correlazioni cliniche. Vedi a pagina XXI per una lista completa. RIQUADRO 12.8 La click chemistry in situ Dall assemblaggio di frammenti all interno del sito attivo dell enzima acetilcolinesterasi è stato ottenuto un inibitore femtomolare dell enzima stesso. Uno dei due frammenti contiene un gruppo azidico, mentre l altro un gruppo acetilenico terminale. H 2 N N (CH 2 ) 4 NH 2 alchino mente alla macromolecola, con una forza di legame circa kj mol -1. La gran parte di essi, però, interagisce attraverso legami non covalenti, più deboli. Queste forme di interazioni sono solitamente descritte come legami intermolecolari e comprendono legami elettrostatici (o ionici), legami ad idrogeno, interazioni dipolo-dipolo e interazioni idrofobiche. (Occorre osservare che lo stesso tipo di interazioni possono stabilirsi all interno della stessa molecola, ed in questo caso sono definite interazioni intramolecolari; vedi ad esempio la loro importanza nella struttura delle proteine, paragrafi 2.2 e 2.3). Nessudi legame. Lo studio di come i farmaci interagiscono con i loro bersagli macromolecolari attraverso le interazioni di legame viene definito farmacodinamica. Consideriamo ora un po più in dettaglio i vari tipi di interazioni intermolecolari. 1.3 Forze di legame intermolecolari Esistono diversi tipo di interazioni di legame intermolecolari che si differenziano per la forza di legame. Il nu- In presenza dell enzima, entrambi i frammenti si legano al sito attivo in posizione opportuna per dar luogo ad una cicloaddizione 1,3 dipolare irreversibile, formando in tal modo in situ l inibitore. Tale reazione è stata indicata come click chemistry in situ. cicloaddizione H 2 N N (CH 2) 5 NH 2 Concetti chiave Alla fine dei paragrafi principali, dei rapidi sommari sottolineano i concetti più importanti e forniscono una utile base per lo studio. CONCETTI CHIAVE Le strategie volte al direzionamento dei farmaci verso determinati tessuti o cellule portano, con buona probabilità, a farmaci più sicuri perché caratterizzati da minori effetti collaterali. I farmaci possono essere legati ad amminoacidi o alle basi degli acidi nucleici per essere direzionati verso le cellule in stato di rapida riproduzione e crescita. L azione dei farmaci può essere confinata al tratto gastrointestinale progettandone varianti completamente ionizzate o altamente polari; in questa forma non riescono ad attraverche essi siano efficacemente convertiti nelle corrispondenti forme attive dopo l assorbimento nel torrente circolatorio ed è anche importante assicurarsi che tutti i prodotti derivanti dall attivazione non siano tossici I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana Esteri come profarmaci I profarmaci si sono dimostrati utilissimi per mascherare Domande DOMANDE Alla fine di ogni capitolo, una serie di domande aiuterà a valutare il grado di comprensione e di apprendimento dei concetti presentati in quel capitolo. 1. La proflavina è un agente antibatterico topico che si intercala nel DNA batterico e fu usata per trattare soldati feriti in Estremo Oriente durante la Seconda Guerra Mondiale. Quale è il ruolo (se ce n è uno) dell anello triciclico e dei gruppi amminici primari? Il farmaco non può essere usato per via sistemica. Suggerisci perché. Proflavina H N N NH nell evoluzione della vita, quando l atmosfera della Terra consisteva di gas quali acido cianidrico e metano. È anche stato possibile sintetizzare l adenina dall acido cianidrico. Considera la struttura dell adenina e identifica in che modo molecole di acido cianidrico possono fungere da blocchi costitutivi di questa molecola 4. Il codice genetico implica che tre basi codifichino per un singolo amminoacido (il codice a triplette). Perciò, una Letture consigliate Una lista di letture consigliate aiuterà ad approfondire argomenti di particolare interesse. LETTURE CONSIGLIATE Berg, C., Neumeyer, K., and Kirkpatrick, P. (2003) Teriparatide. Nature Reviews Drug Discovery, 2, Burke, M. (2002) Pharmas market. Chemistry in Britain, June, (antibodies). Duncan, R. (2003) The dawning era of polymer therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, 2, Ezzell, C. (2001) Magic bullets fly again. Scientific American, October, (antibodies). G lli C R d R b t S M ( d ) (1994) Fl l Matthews, T., et al. (2004) Enfuvirtide: the first therapy to inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes. Nature Reviews Drug Discovery, 3, Moreland, L., Bate, G., and Kirkpatrick, P. (2006) Abatacept Nature Reviews Drug Discovery, 5, Opalinska, J. B., and Gewirtz, A. M. (2002) Nucleic-acid therapeutics: basic principles and recent applications. Nature Reviews Drug Discovery, 1, Pardridge W M (2002) Drug and gene targeting to the Appendici Alla fine del testo sono presenti una serie di appendici ed un ricco glossario per una rapida consultazione. Appendice 3 Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR Per illustrare come alcuni parametri statistici quali r, s e F sono derivati ed impiegati, faremo uso del seguente esempio numerico. Lo studio comprende 6 composti (n = 6). Y exp è il logaritmo dell attività biologica osservata per ciascun composto e X è un parametro chimico-fisico. L equazione QSAR che può esser derivata dai dati potrebbe è Y exp -Y calc (Fig. A3.1). Questa differenza è elevata al quadrato per ciascun composto e i valori così ottenuti sono sommati a dare la somma dei quadrati (sum of squares, SS calc ) SS mean è una misura di quanto l attività sperimentale differisce dalla media di tutte le attività sperimentali, e rappresenta la situazione in cui non si definisce nessuna correlazione con

9 Informazioni sul centro di riferimento online Il centro di riferimento online fornisce una raccolta di materiale didattico e di approfondimento di rapido uso e consultazione. Il materiale in lingua inglese è consultabile gratuitamente, ed è pensato come un utile complemento al testo. Il materiale è consultabile e scaricabile all indirizzo Supporti didattici per gli studenti Strutture 3D ruotabili Modelli 3D interattivi di molecole selezionate nel testo. Tutti i modelli sono stati gentilmente forniti dal Dr. James Keeler dell University of Cambridge. Domande on-line Un insieme di domande a risposta multipla, in inglese, è disponibile per ciascun capitolo. Aggiornamenti Aggiornamenti vengono curati ogni sei mesi. Supporti didattici per i docenti I docenti che utilizzano il testo a scopo didattico possono scaricare dal sito previa registrazione all area docenti, le immagini del volume in formato PowerPoint.

10 Indice essenziale Lista dei riquadri xxi PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica 1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica 1 PARTE A Bersagli dei farmaci 2 Proteine: struttura e funzione 17 3 Enzimi: struttura e funzione 30 4 Recettori: struttura e funzione 42 5 Recettori e trasduzione del segnale 58 6 Acidi nucleici: struttura e funzione Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo Il computer nella chimica farmaceutica Relazioni quantitative struttura chimica-attività biologica (QSAR) 377 Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403 Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibile agente ansiolitico 407 PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica 7 Enzimi come bersagli di farmaci 87 8 Recettori come bersagli di farmaci Acidi nucleici come bersagli di farmaci Altri bersagli di farmaci Farmacocinetica ed argomenti correlati 152 Esempio applicativo 1: Le statine 177 PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci 12 La scoperta dei farmaci: identificazione di un prototipo Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle interazioni con il bersaglio Progettazione dei farmaci: ottimizzazione dell accesso al bersaglio L introduzione dei farmaci sul mercato 268 Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285 Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292 Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l oxamnichina 298 PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica 19 Agenti antibatterici Agenti antivirali Agenti anticancro Colinergici, anticolinergici e anticolinesterasici Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico Gli analgesici oppiodi Farmaci antiulcera 653 Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell ambito dei farmaci antidepressivi 683 Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689 Appendice 2: Il codice genetico standard 690 Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691 Appendice 4 : Funzionamento del sistema nervoso 694 Appendice 5: Microrganismi 698 Glossario 701 Titoli per approfondimenti 719 Indice analitico 721

11 Indice Lista dei riquadri xxi 1 Farmaci e bersagli per i farmaci: una panoramica Cos è un farmaco? Bersagli per i farmaci Struttura della cellula Bersagli dei farmaci a livello molecolare Forze di legame intermolecolari Legami elettrostatici o ionici Legami a idrogeno Interazioni di van der Waals Interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo Interazioni repulsive Il ruolo dell acqua ed interazioni idrofobiche Problematiche farmacocinetiche e farmaci Classificazione dei farmaci Nomenclatura dei farmaci 12 PARTE A Bersagli dei farmaci 2 Proteine: struttura e funzione Struttura primaria delle proteine Struttura secondaria delle proteine α-eliche Foglietti β Piegamenti β Struttura terziaria delle proteine Legami covalenti: legami disolfuro Legami ionici o elettrostatici Legami a idrogeno Interazioni di van der Waals ed idrofobiche Importanza relativa delle interazioni di legame Ruolo del legame peptidico planare Struttura quaternaria delle proteine Modifiche traduzionali e post-traduzionali Proteomica Funzioni delle proteine Proteine strutturali Proteine di trasporto Enzimi e recettori Proteine varie ed interazioni proteina-proteina 28 3 Enzimi: struttura e funzione Enzimi come catalizzatori In che modo gli enzimi abbassano le energie di attivazione? Il sito attivo di un enzima Il legame del substrato al sito attivo Il ruolo catalitico degli enzimi Interazioni di legame Catalisi acido-base Gruppi nucleofili Cofattori Denominazione e classificazione degli enzimi Polimorfismo genetico ed enzimi Regolazione degli enzimi 36 Riquadro 3.1 Il controllo esterno di enzimi da parte dell ossido nitrico Isozimi Cinetica enzimatica: l equazione di Michealis- Menten 39 4 Recettori: struttura e funzione Ruolo dei recettori Neurotrasmettitori e ormoni Tipi e sottotipi di recettori Attivazione dei recettori Come cambia forma il sito di legame? Recettori canale Principi generali Struttura Apertura e chiusura Canali ionici operati da ligandi e operati dal voltaggio Recettori accoppiati a proteine G Principi generali Struttura La famiglia rodopsina-simile di recettori accoppiati a proteine G Recettori associati a kinasi Principi generali Struttura dei recettori tirosina kinasici Meccanismo di attivazione dei recettori tirosina kinasici Recettori associati a tirosina kinasi Recettori intracellulari Regolazione dell attività recettoriale Polimorfismo genetico e recettori 57 5 Recettori e trasduzione del segnale Vie di trasduzione del segnale per recettori accoppiati a proteine G Interazione del complesso ligando-recettore con proteine G Vie di trasduzione del segnale che coinvolgono la subunità α 59

12 XII Indice 5.2 Trasduzione del segnale che coinvolge proteine G e adenilato ciclasi Attivazione dell adenilato ciclasi da parte della subunità α S Attivazione della proteina kinasi A Proteine G i Aspetti generali della cascata di segnalazione che coinvolge AMP ciclico Ruolo del dimero βγ Fosforilazione Trasduzione del segnale che coinvolge proteine G e fosfolipasi C Effetto della proteina G sulla fosfolipasi C Azione del secondo messaggero diacilglicerolo Azione del secondo messaggero inositolo trifosfato Resintesi del fosfatidilinositolo difosfato Trasduzione del segnale che coinvolge recettori associati a kinasi Attivazione di proteine di segnalazione ed enzimi Piccole proteine G Attivazione di guanilato ciclasi da parte di recettori kinasici 69 6 Acidi nucleici: struttura e funzione Struttura del DNA Struttura primaria del DNA Struttura secondaria del DNA Struttura terziaria del DNA Cromatine Polimorfismo genetico e medicina personalizzata Acido ribonucleico e sintesi proteica Struttura dell RNA Trascrizione e traduzione Piccoli RNA nucleari Malattie genetiche Biologia molecolare e ingegneria genetica 81 PARTE B Farmacodinamica e farmacocinetica 7 Enzimi come bersagli di farmaci Inibitori che agiscono al sito attivo di un enzima Inibitori reversibili 87 Riquadro 7.1 Una cura per l avvelenamento da antigelo Inibitori irreversibili Inibitori che agiscono a siti di legame allosterici 89 Riquadro 7.2 Inibizione irreversibile per il trattamento dell obesità Inibitori incompetitivi e non-competitivi Analoghi dello stato di transizione: inibitori della renina Substrati suicidi 92 Riquadro 7.3 Substrati suicidi Selettività di isozima degli inibitori 94 Riquadro 7.4 Progettare farmaci selettivi per isozimi Usi terapeutici di inibitori enzimatici Inibitori enzimatici usati contro microrganismi Inibitori enzimatici usati contro virus Inibitori usati contro enzimi del nostro organismo 96 Riquadro 7.5 Azione di tossine su enzimi Cinetica enzimatica Grafici di Lineweaver-Burk Confronto di inibitori 99 8 Recettori come bersagli di farmaci Introduzione La progettazione di agonisti I gruppi di legame Posizione dei gruppi di legame Dimensione e forma Farmacodinamica e farmacocinetica Esempi di agonisti Modulatori allosterici La progettazione di antagonisti Antagonisti che agiscono al sito di legame 105 Riquadro 8.1 Antagonisti come marcatori molecolari 107 Riquadro 8.2 L estradiolo ed il recettore per gli estrogeni Antagonisti che agiscono fuori dal sito di legame Agonisti parziali Agonisti inversi Desensibilizzazione e sensibilizzazione Tolleranza e dipendenza Tipi e sottotipi recettoriali Affinità, efficacia e potenza Acidi nucleici come bersagli di farmaci Farmaci intercalanti che agiscono sul DNA Veleni della topoisomerasi: non intercalanti Agenti alchilanti e metallanti Mostarde azotate Nitrosouree Busulfan Cisplatino Decarbazina e procarbazina Mitomicina C Tagliatori di catena Terminatori di catena Controllo della trascrizione genica Agenti che agiscono sull RNA Agenti che legano i ribosomi Terapia antisenso 131

13 Indice XIII 10 Altri bersagli di farmaci Proteine di trasporto come bersagli di farmaci Proteine strutturali come bersagli di farmaci Proteine strutturali virali come bersagli di farmaci La tubulina come bersaglio di farmaci 135 Riquadro 10.1 Farmaci antidepressivi che agiscono sulle proteine di trasporto Unità biosintetiche di costruzione come bersagli di farmaci Processi biosintetici come bersagli di farmaci: terminatori di catena Interazioni proteina-proteina 139 Riquadro 10.2 Modulazione delle interazioni fattore di trascrizione-coattivatore Lipidi come bersagli di farmaci Molecole ad effetto tunnel Trasportatori di ioni Carboidrati come bersagli di farmaci Glicomica Antigeni e anticorpi 148 Riquadro 10.3 Glicosfingolipidi Farmacocinetica ed argomenti correlati Farmacodinamica e farmacocinetica Assorbimento di farmaci Distribuzione dei farmaci Distribuzione nel circolo sanguigno Distribuzione ai tessuti Distribuzione alle cellule Altri fattori di distribuzione La barriera emato-encefalica La barriera placentare Interazioni tra farmaci Metabolismo dei farmaci Metabolismo di fase I e fase II Trasformazioni di fase I catalizzate da enzimi citocromo P Trasformazioni di fase I catalizzate da monoossigenasi flavina-dipendenti Trasformazioni di fase I catalizzate da altri enzimi Trasformazioni di fase II Stabilità metabolica 163 Riquadro 11.1 Metabolismo di un agente antivirale L ffetto di primo passaggio Eliminazione dei farmaci Somministrazione dei farmaci Somministrazione orale Assorbimento attraverso le membrane mucose Somministrazione rettale Somministrazione topica Inalazione Iniezione Impianti Dosaggio dei farmaci Emivita di un farmaco Concentrazione allo stato stazionario Tolleranza al farmaco Biodisponibilità Formulazione Veicolazione dei farmaci 172 Esempio applicativo 1: Le statine 177 PARTE C Scoperta, progettazione e sviluppo dei farmaci 12 La scoperta dei farmaci: identifi cazione di un prototipo La scelta della malattia La scelta del bersaglio I bersagli dei farmaci La scoperta dei bersagli dei farmaci 187 Riquadro 12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni: le caspasi Specificità verso il bersaglio e selettività tra le specie Specificità verso il bersaglio e selettività nell organismo umano Selettività dei farmaci nei confronti di organi e tessuti specifici Le insidie 190 Riquadro 12.2 Le insidie connesse con la scelta di determinati bersagli Farmaci multibersaglio 191 Riquadro 12.3 Indagini iniziali per valutare la potenziale tossicità La scelta del saggio biologico La scelta del saggio Saggi in vitro Saggi in vivo Validità dei saggi Saggi ad alta produttività Saggi basati sulla risonanza magnetica nucleare (NMR) Saggi di affinità Risonanza plasmonica di superficie Test di scintillazione per prossimità Calorimetria isotermica di titolazione Screening virtuale L identificazione del prototipo Screening di sostanze di origine naturale Medicina popolare Screening di librerie di prodotti di sintesi Farmaci già esistenti Progettazione di farmaci a partire da ligandi o modulatori naturali 202 Riquadro 12.4 Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali (SOSA) 202 Riquadro 12.5 Prototipi da ligandi naturali Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo Progettazione assistita dal computer Il caso e la preparazione per sfruttarne i suggerimenti 205 Riquadro 12.6 Esempi di casi fortuiti 205

14 XIV Indice Ricerca assistita da computer su banche dati molecolari La scoperta di prototipi attraverso l uso di frammenti molecolari 206 Riquadro 12.7 Utilizzazione della spettroscopia NMR per la ricerca di prototipi 207 Riquadro 12.8 La click chemistry in situ Proprietà dei prototipi Isolamento e purificazione Determinazione della struttura Medicamenti di origine vegetale Progettazione dei farmaci: ottimizzazione delle interazioni con il bersaglio Relazioni struttura-attività Ruolo dei gruppi alcolici e fenolici nell interazione con il bersaglio Ruolo degli anelli aromatici nell interazione con il bersaglio Ruolo degli alcheni nell interazione con il bersaglio Ruolo dei chetoni e delle aldeidi nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi amminici nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi ammidici nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi ammonici quaternari nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi carbossilici nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi esterei nell interazione con il bersaglio Ruolo degli alogenuri alchilici e arilici nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi tiolici ed eterei nell interazione con il bersaglio Ruolo di altri gruppi funzionali nell interazione con il bersaglio Ruolo dei gruppi alchilici e dello scheletro carbonioso nell interazione con il bersaglio Ruolo degli eterocicli nell interazione con il bersaglio Isosteri Saggi biologici Identificazione del farmacoforo Ottimizzazione dei farmaci: strategie adottate nella progettazione Variazione dei sostituenti Estensione della struttura Allungamento/accorciamento di catene 227 Riquadro 13.1 Uso della tattica dell estensione Espansione/contrazione di cicli Variazione della natura dei cicli Fusione di cicli Isosteri e bioisosteri Semplificazioni strutturali 232 Riquadro 13.2 Semplificazione Irrigidimento della struttura 234 Riquadro 13.3 Tattiche di irrigidimento nella progettazione dei farmaci Gruppi in grado di operare un blocco conformazionale ( conformational blockers ) Progettazione dei farmaci basata sulla struttura del sito d interazione ( structure-based drug design ) e modellistica molecolare Progettazione dei farmaci mediante NMR Il contributo di fortuna e intuito 238 Riquadro 13.4 Un colpo di fortuna Progettazione dei farmaci: ottimizzazione dell accesso al bersaglio Ottimizzazione delle proprietà idrofile/lipofile Variazione dei sostituenti alchilici ed acilici come strategia per modificare la polarità Variazione dei gruppi funzionali polari come strategia per modificare la polarità Variazione dei sostituenti N-alchilici come strategia per modificare il pk a Variazione dei sostituenti aromatici come strategia per modificare il pk a Bioisosteri dei gruppi polari 244 Riquadro 14.1 Uso dei bioisosteri per favorire l assorbimento Modifiche del farmaco finalizzate al miglioramento della resistenza nei confronti della degradazione chimica ed enzimatica Protezioni steriche Bioisosteri ed effetti elettronici Modificazioni stereoelettroniche Sostituenti che bloccano il metabolismo ( metabolic blockers ) Rimozione o sostituzione di gruppi sensibili al metabolismo Spostamento di gruppi Variazione di anelli e di sostituenti sugli anelli Progettazione del farmaco finalizzata alla diminuzione della stabilità metabolica Introduzione di gruppi suscettibili di metabolismo Farmaci che si autodistruggono 249 Riquadro 14.2 Riduzione del tempo di vita di un farmaco Progettazione del farmaco finalizzata al suo direzionamento Direzionamento verso le cellule tumorali: farmaci cerca e distruggi Direzionamento verso il tratto gastroenterico Direzionamento verso regioni che risultano periferiche rispetto al sistema nervoso centrale Progettazione del farmaco finalizzata alla riduzione della tossicità Profarmaci I profarmaci come mezzo per migliorare la permeabilità di membrana 252 Riquadro 14.3 Variazione dei gruppi esterei nei profarmaci 253

15 Indice XV I profarmaci come mezzo per prolungare la durata d azione 254 Riquadro 14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare tossicità ed effetti collaterali I profarmaci come mezzo per mascherare la tossicità e gli effetti collaterali dei farmaci I profarmaci come mezzo per ridurre la solubilità in acqua 256 Riquadro 14.5 Profarmaci come mezzo per migliorare la solubilità in acqua I profarmaci come mezzo per migliorare la solubilità in acqua Profarmaci usati per il direzionamento dei farmaci Profarmaci come mezzo per migliorare la stabilità chimica Profarmaci attivati da fattori esterni (farmaci dormienti) Associazioni di farmaci Farmaci sentinella Confinamento dell attività di un farmaco in un area specifica Potenziamento dell assorbimento Composti endogeni I neurotrasmettitori Ormoni naturali, peptidi e proteine come farmaci Anticorpi come farmaci Peptidi e peptidomimetici nella progettazione dei farmaci Peptidomimetici Farmaci peptidici Oligonucleotidi come farmaci L introduzione dei farmaci sul mercato Saggi preclinici e clinici Saggi di tossicità Studi sul metabolismo dei farmaci 270 Riquadro 15.1 Studi del metabolismo nella progettazione dei farmaci Farmacologia, saggi di formulazione e di stabilità Saggi clinici La brevettazione e le norme regolatorie I brevetti Norme regolatorie Lo sviluppo chimico e di processo Lo sviluppo chimico 278 Riquadro 15.2 La sintesi dell ebalzotano Lo sviluppo di processo 280 Riquadro 15.3 Sintesi dell ICI D La scelta del farmaco candidato per l immissione sul mercato I prodotti naturali 282 Esempio applicativo 2: La progettazione di ACE-inibitori 285 Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci antimalarici correlati 292 Esempio applicativo 4: Un caso particolare: l oxamnichina 298 PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica 16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo La sintesi combinatoriale e la sintesi in parallelo nella chimica farmaceutica Tecniche di sintesi combinatoriale in fase solida Il supporto solido Il gruppo di ancoraggio ( linker ) Gruppi protettori e strategia sintetica Il metodo combina e suddividi ( mix and split ) nella sintesi combinatoriale Determinazione della struttura dei composti attivi Etichettatura Fotolitografia Esempi di chimica combinatoriale Sintesi combinatoriale dinamica 318 Riquadro 16.1 Sintesi combinatoriale dinamica di dimeri della vancomicina Pianificazione di una sintesi combinatoriale Nuclei centrali ( scaffold ) a forma di ragno Progettazione di molecole farmaco-simili ( drug-like ) I nuclei centrali ( scaffold ) Variazione dei sostituenti 321 Riquadro 16.2 Esempi di nuclei centrali ( scaffold ) Progettazione di librerie di composti per l ottimizzazione del composto guida Librerie progettate al computer Valutazione dell attività Screening ad alta efficienza Saggio su pallina o fuori dalla pallina di resina Sintesi in parallelo Estrazione in fase solida Uso di resine nella sintesi organica in fase di soluzione ( solution phase organic synthesis, SPOS) Reagenti su supporto solido: l approccio cattura e rilascia ( catch and release ) Tecnologia basata sull impiego di microonde I microfluidi nella sintesi in parallelo Il computer nella chimica farmaceutica Meccanica molecolare e quanto-meccanica Meccanica molecolare Quanto-meccanica Scelta del metodo Disegno di formule di struttura Strutture tridimensionali Minimizzazione dell energia 334 Riquadro 17.1 Minimizzazione dell energia di un modello dell apomorfina Visualizzazione di molecole tridimensionali Dimensioni molecolari Proprietà molecolari Cariche parziali 336

16 XVI Indice Potenziali elettrostatici molecolari Orbitali molecolari 338 Riquadro 17.2 Studio degli orbitali HOMO e LUMO Transizioni spettroscopiche Uso di griglie tridimensionali per misurare proprietà molecolari Analisi conformazionale Minimi locali e globali di energia Dinamica molecolare Rotazione graduale ( step-wise ) dei legami 342 Riquadro 17.3 La dinamica molecolare per identificare conformazioni di strutture cicliche Metodo Monte Carlo e algoritmo di Metropolis Algoritmi genetici ed evoluzionistici Confronto e sovrapposizione di strutture Identificazione della conformazione attiva Cristallografia ai raggi X Confronto di ligandi rigidi e non rigidi 348 Riquadro 17.4 Identificazione di una conformazione attiva Identificazione di un farmacoforo tridimensionale Cristallografia ai raggi X Confronto strutturale di composti attivi Identificazione automatica di farmacofori Procedure di docking Docking manuale Docking automatico Definizione della superficie molecolare del sito di legame Docking rigido sulla base della complementarietà sterica Uso di griglie tridimensionali nei programmi di docking Docking rigido mediante appaiamento di gruppi di legame a idrogeno Docking rigido di ligandi flessibili: il programma FLOG Docking di ligandi flessibili: programmi di ricostruzione del ligando a partire da gruppi àncora Docking di ligandi flessibili: simulated annealing ed algoritmi genetici Ricerca automatica di composti guida mediante screening virtuale di banche dati Mappatura dei siti di legame nelle proteine Costruzione del modello di una proteina: modellamento per omologia Costruzione di un modello del sito di legame: pseudorecettori 364 Riquadro 17.5 Costruzione di una mappa di un recettore Progettazione de novo Principi generali della progettazione de novo Progettazione de novo automatica Pianificazione di una sintesi combinatoriale Gestione di banche dati Relazioni quantitative struttura chimica-attività biologica (QSAR) Grafici ed equazioni Proprietà chimico fisiche Idrofobicità 379 Riquadro 18.1 Alterazione di log P per rimuovere effetti collaterali a carico del SNC Effetti elettronici 382 Riquadro 18.2 Attività insetticida di dietil fenilfosfati Fattori sterici Altri parametri chimico fisici Equazione di Hansch 385 Riquadro 18.3 Equazione di Hansch per una serie di composti antimalarici Il grafico di Craig Lo schema di Topliss Bioisosteri Approccio di Free-Wilson Pianificazione di uno studio QSAR Un caso particolare D QSAR Definizione dei campi sterici ed elettrostatici Relazione tra forma e distribuzione elettronica ed attività biologica di un composto Vantaggi della CoMFA rispetto alla QSAR tradizionale Potenziali problemi della CoMFA Altri metodi 3D QSAR Un caso particolare: gli inibitori della polimerizzazione della tubulina 400 Esempio applicativo 5: Progettazione di un inibitore della timidilato sintasi 403 Esempio applicativo 6: Progettazione di un antagonista serotoninergico come possibile agente ansiolitico 407 PARTE E Argomenti selezionati in chimica farmaceutica 19 Agenti antibatterici La storia degli agenti antibatterici La cellula batterica Meccanismi dell azione antibatterica Agenti antibatterici che agiscono nei confronti del metabolismo cellulare (antimetaboliti) Sulfamidici 424 Riquadro 19.1 Analoghi sulfamidici con ridotta tossicità 425 Riquadro 19.2 Trattamento di infezioni intestinali Esempi di altri antimetaboliti Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi della parete cellulare Penicilline 429 Riquadro 19.3 Proprietà cliniche di benzilpenicillina e fenossimetilpenicillina 431 Riquadro 19.4 Pseudomonas aeruginosa 434

17 Indice XVII Riquadro 19.5 Le isossazolil-penicilline 440 Riquadro 19.6 Aspetti clinici delle penicilline β-lattamasi-resistenti 440 Riquadro 19.7 Profarmaci dell ampicillina 442 Riquadro 19.8 Aspetti clinici delle penicilline ad ampio spettro Cefalosporine 444 Riquadro 19.9 Sintesi delle cefalosporine con un gruppo metilico in posizione C3 448 Riquadro Aspetti clinici delle cefalosporine Altri antibiotici β-lattamici Inibitori delle β-lattamasi 451 Riquadro Aspetti clinici dei vari antibiotici β-lattamici Altri farmaci che agiscono sulla biosintesi della parete cellulare batterica 454 Riquadro Aspetti clinici di cicloserina, bacitracina e vancomicina Agenti antibatterici che agiscono sulla struttura della membrana plasmatica Valinomicina e gramicidina A Polimixina B Nanotubi killer Lipopeptidi ciclici Agenti antibatterici che inibiscono la sintesi proteica: traduzione 459 Riquadro Aspetti clinici degli antibiotici agenti sulla membrana plasmatica Amminoglicosidi Tetracicline 461 Riquadro Aspetti clinici degli amminoglicosidi Cloramfenicolo Macrolidi 462 Riquadro Aspetti clinici di tetracicline e cloramfenicolo Lincosamidi Streptogramine Ossazolidinoni 465 Riquadro Aspetti clinici di macrolidi, lincosamidi, streptogramine e ossazolidinoni Farmaci che agiscono sulla trascrizione e sulla replicazione degli acidi nucleici Chinoloni e fluorochinoloni Amminoacridine 466 Riquadro Sintesi della ciprofloxacina 467 Riquadro Aspetti clinici di chinoloni e fluorochinoloni Rifamicine Nitroimidazoli e nitrofurantoina Agenti vari 468 Riquadro Aspetti clinici di rifamicine ed agenti antibatterici vari Resistenza ai farmaci Resistenza al farmaco mediante mutazione Resistenza al farmaco mediante trasmissione genetica Altri fattori che influenzano la farmaco-resistenza La strada futura 471 Riquadro Organoarsenicali come farmaci antiparassitari Farmaci antivirali Virus e malattie virali Struttura dei virus Il ciclo replicativo dei virus La vaccinazione Farmaci antivirali: principi generali Farmaci antivirali contro virus a DNA Inibitori della DNA polimerasi virale 479 Riquadro 20.1 Aspetti clinici degli inibitori della DNA polimerasi virale Inibitori della polimerizzazione della tubulina Terapia antisenso Farmaci antivirali contro virus a RNA: HIV Struttura e ciclo replicativo dell HIV Terapia antivirale contro l HIV 484 Riquadro 20.2 Aspetti clinici dei farmaci antivirali usati contro l HIV Inibitori della trascrittasi inversa Inibitori della proteasi 487 Riquadro 20.3 Aspetti clinici degli inibitori della trascrittasi inversa Inibitori di altri bersagli 500 Riquadro 20.4 Aspetti clinici degli inibitori della proteasi Farmaci antivirali agenti contro i virus a RNA: virus dell influenza Struttura e ciclo replicativo del virus dell influenza Bloccanti del canale ionico: adamantani Inibitori della neuramminidasi Farmaci antivirali contro virus a RNA: virus del raffreddore Agenti antivirali ad ampio spettro Agenti contro la sintetasi della citidina trifosfato Agenti contro l idrolasi della S- adenosilomocisteina Ribavirina (o virazolo) Interferoni Anticorpi e ribozimi Bioterrorismo e vaiolo Agenti anticancro Il cancro: introduzione Definizioni Le cause del cancro I difetti genetici che causano il cancro: i proto-oncogeni e gli oncogeni Vie di trasduzione del segnale alterate Insensibilità ai segnali inibitori della crescita Alterazioni nella regolazione del ciclo cellulare Apoptosi e proteina p I telomeri Angiogenesi 524

18 XVIII Indice Invasione di tessuti e metastasi Trattamento del cancro La resistenza Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici Agenti intercalanti 529 Riquadro 21.1 Aspetti clinici degli agenti intercalanti Agenti non intercalanti che inibiscono l azione degli enzimi topoisomerasi sul DNA 531 Riquadro 21.2 Aspetti clinici degli agenti non intercalanti che inibiscono l azione delle topoisomerasi sul DNA Agenti alchilanti e metallanti 532 Riquadro 21.3 Aspetti clinici degli agenti alchilanti e metallanti I tagliatori della catena La terapia antisenso Farmaci che agiscono su enzimi: gli antimetaboliti Inibitori della diidrofolato reduttasi Inibitori della timidilato sintetasi 536 Riquadro 21.4 Aspetti clinici degli antimetaboliti Inibitori della ribonucleotide redattasi Inibitori dell adenosina deaminasi Inibitori della DNA polimerasi Antagonisti purinici Terapie a base di ormoni Glucocorticoidi, estrogeni, progestinici ed androgeni Agonisti LHRH Antiestrogeni Antiandrogeni Inibitori dell aromatasi Farmaci che agiscono sulle proteine strutturali 543 Riquadro 21.5 Aspetti clinici delle terapie a base di ormoni Agenti inibitori della polimerizzazione della tubulina Agenti che inibiscono la depolimerizzazione della tubulina 546 Riquadro 21.6 Aspetti clinici dei farmaci che agiscono sulle proteine strutturali Inibitori delle vie di trasduzione del segnale Inibizione della farnesil transferasi e della proteina Ras 547 Riquadro 21.7 Sviluppo di un inibitore non peptidico della farnesil trasferasi Inibitori delle protein chinasi 551 Riquadro 21.8 Metodo generale per la sintesi del gefitinib e dei suoi analoghi 554 Riquadro 21.9 Sintesi generale dell imatinib e di suoi analoghi 556 Riquadro Progettazione del sorafenib 561 Riquadro Aspetti clinici degli inibitori delle chinasi Inibitori enzimatici di vario tipo Inibitori delle metalloproteasi di matrice Inibitori delle ciclossigenasi Inibitori del proteasoma Inibitori dell istone deacetilasi Altri bersagli enzimatici Vari agenti anticancro Agenti sintetici Composti di origine naturale Terapia con proteine Modulazione di interazioni tra fattore di trascrizione e coattivatore Anticorpi, anticorpi coniugati e terapia genica Anticorpi monoclonali 570 Riquadro Proprietà cliniche degli anticorpi e dei coniugati farmaco-anticorpo Coniugati farmaco-anticorpo Terapia con complessi anticorpo-enzima attivatori di profarmaci ( Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT 572 Riquadro Gemtuzumab: un coniugato farmaco-anticorpo Terapia con complessi anticorpo-abzima attivatori di profarmaci ( Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADAPT) Terapia con complessi gene-enzima attivatori di profarmaci ( Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT) Altre forme di terapia genica Terapia fotodinamica Colinergici, anticolinergici e anticolinesterasici Il sistema nervoso periferico Fibre nervose motorie del sistema nervoso periferico Il sistema nervoso motorio somatico Il sistema nervoso motorio autonomo Il sistema enterico I neurotrasmettitori Azioni del sistema nervoso periferico Il sistema colinergico La trasmissione del segnale nel sistema colinergico Sistemi di controllo presinaptico Cotrasmettitori Agonisti del recettore colinergico Acetilcolina: struttura, relazioni struttura-attività e legame al recettore L instabilità dell acetilcolina Progettazione di analoghi dell acetilcolina Impedimento sterico Effetti elettronici Combinazione di effetti sterici ed elettronici Uso clinico di agonisti colinergici Agonisti muscarinici Agonisti nicotinici Antagonisti del recettore colinergico muscarinico 590

19 Indice XIX Azioni e uso clinico degli antagonisti muscarinici Antagonisti muscarinici 590 Riquadro 22.1 Marcatura per fotoaffinità Antagonisti del recettore colinergico nicotinico Applicazioni degli antagonisti nicotinici Antagonisti nicotinici Struttura dei recettori Acetilcolinesterasi ed anticolinesterasici Effetto degli anticolinesterasici Struttura dell enzima acetilcolinesterasi Il sito attivo dell acetilcolinesterasi Farmaci anticolinesterasici I carbammati Composti organofosforici Pralidossima: un antidoto per gli avvelenamenti da organofosforici Gli anticolinesterasici come farmaci nootropi ( smart drugs ) 606 Riquadro 22.2 Il licopodio la sa lunga Farmaci attivi sul sistema nervoso adrenergico Il sistema nervoso adrenergico Il sistema nervoso periferico Il sistema nervoso centrale Recettori adrenergici Tipi di recettore adrenergico Distribuzione dei recettori 610 Riquadro 23.1 Aspetti clinici degli agenti adrenergici Agonisti endogeni dei recettori adrenergici Biosintesi delle catecolammine Metabolismo delle catecolammine Neurotrasmissione Il processo della neurotrasmissione Cotrasmettitori Recettori presinaptici e controllo della neurotrasmissione Bersagli molecolari dei farmaci adrenergici Il sito di legame del recettore adrenergico Relazioni struttura-attività Gruppi di legame importanti delle catecolammine Selettività per i recettori α- rispetto ai β-adrenergici Agonisti adrenergici Agonisti adrenergici generali Agonisti α 1 -, α 2 -, β 1 - e β 3 -adrenergici Agonisti β 2 -adrenergici e trattamento dell asma 618 Riquadro 23.2 Sintesi del salbutamolo Antagonisti del recettore adrenergico α/ β-bloccanti generali α-bloccanti β-bloccanti come farmaci del sistema cardiovascolare 621 Riquadro 23.3 Sintesi delle arilossipropanolammine 623 Riquadro 23.4 Aspetti clinici dei β-bloccanti Altri farmaci che influenzano la trasmissione adrenergica Farmaci che influenzano la biosintesi Farmaci che inibiscono la ricaptazione della noradrenalina nelle vescicole di deposito Rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito Inibitori della ricaptazione di noradrenalina nelle terminazioni nervose presinaptiche Inibizione degli enzimi metabolici Antagonisti dei recettori α 2 -adrenergici Gli analgesici oppioidi Storia dell oppio Il principio attivo: la morfina Isolamento della morfina Struttura e proprietà 633 Riquadro 24.1 Aspetti clinici della morfina Relazioni struttura-attività Bersagli molecolari della morfina: i recettori oppioidi La morfina: farmacodinamica e farmacocinetica Analoghi della morfina Variazione dei sostituenti 638 Riquadro 24.2 Sintesi degli analoghi della morfina N-alchilati Omologazione Semplificazione o scomposizione del farmaco Rigidificazione 644 Riquadro 24.3 Gli oppioidi come agenti antidiarroici 644 Riquadro 24.4 Sintesi delle oripavine Agonisti e antagonisti Peptidi oppioidi e oppioidi endogeni Peptidi oppioidi endogeni 648 Riquadro 24.5 Confronto tra gli effetti dei diversi oppioidi sui loro recettori Analoghi delle encefaline Inibitori delle peptidasi Morfina endogena Sviluppi futuri Farmaci antiulcera L ulcera peptica Definizione Cause Terapia La secrezione acida gastrica Gli antagonisti H L istamina ed i recettori istaminergici La ricerca di un lead Sviluppo di un prototipo: teoria della chelazione 659

20 XX Indice Dagli agonisti parziali agli antagonisti: la scoperta della burimamide La scoperta della metiamide La scoperta della cimetidina Cimetidina 665 Riquadro 25.1 Sintesi della cimetidina Scoperta di analoghi della cimetidina Altri antagonisti H Confronto tra antagonisti H 1 e H Gli antagonisti H 2 ed i recettori H Inibitori della pompa protonica Le cellule parietali e la pompa protonica Gli inibitori della pompa protonica Meccanismo dell inibizione Metabolismo degli inibitori della pompa protonica Progettazione di omeprazolo ed esomeprazolo 676 Riquadro 25.2 Sintesi di omeprazolo ed esomeprazolo Altri inibitori della pompa protonica L Helicobacter pylori e l uso di agenti antibatterici Trattamento Farmaci tradizionali e fitoterapici 681 Esempio applicativo 7: Lo stato attuale della ricerca nell ambito dei farmaci antidepressivi 683 Appendice 1: Aminoacidi proteinogenici 689 Appendice 2: Il codice genetico standard 690 Appendice 3: Trattamenti statistici impiegati nelle QSAR 691 Appendice 4: Funzionamento del sistema nervoso 694 Appendice 5: Microrganismi 698 Glossario 707 Titoli per approfondimenti 719 Indice analitico 721