TERAPIA DELLE DISLIPIDEMIE. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 Le DISLIPIDEMIE sono alterazioni quali/quantitative dei lipidi (Colesterolo, Trigliceridi) Correlate al rischio cardiovascolare Generalmente asintomatiche

3 LIPIDI

4 COLESTEROLO

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8 DISLIPIDEMIE Iperlipoproteinemie Iperlipidemie

9 IPERLIPOPROTEINEMIE Le principali conseguenze delle iperlipoproteinemie sono: Pancreatite acuta (pazienti con marcata iperlipidemia) Aterosclerosi (principale causa di mortalità nei paesi industrializzati) Il termine IPERLIPIDEMIE è in genere ristretto al solo aumento dei trigliceridi

10 ATEROSCLEROSI Pagina 10

11 ATEROSCLEROSI Malattia delle pareti arteriose: ispessimento dello strato interno, restringimento del vaso e ridotto flusso sanguigno, conseguenti alla formazione di: Lipoproteine a bassa densità (LDL) Cellule muscolari necrotiche Tessuto fibroso Aggregati piastrine Colesterolo Calcio (talvolta) Le placche si riscontrano soprattuto in persone con elevata concentrazione di colesterolo nel sangue

12 Il colesterolo e i trigliceridi sono trasposrtati nel plasma sotto forma di lipoproteine. Le lipoproteine sono particelle globulari caratterizzate da un nucleo che contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine.

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14 Le lipoproteine si dividono in diverse classi a seconda della dimensione, della densità, del rapporto tra trigliceridi ed esteri del colesterolo nel nucleo e della natura delle apoproteine situate in superficie.

15 LIPOPROTEINE Chilomicroni. Sono le lipoproteine di minor densità e maggior diametro. Raccolgono i trigliceridi, principalmente, ed il colesterolo introdotti con la diete a livello dell intestino tenue e sono presenti solo dopo i pasti. Passano quindi nel sistema linfatico e da questo nella circolazione fino a raggiungere i tessuti che utilizzano il colesterolo ed i trigliceridi come il tessuto adiposo ed il tessuto muscolare per terminare la loro esistenza nel tessuto epatico.

16 LIPOPROTEINE VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) sono secrete dal fegato e trasportano i trigliceridi ai tessuti periferici dove saranno idrolizzati dalle lipoproteinlipasi dando luogo ad acidi grassi liberi, sia per il deposito nel tessuto adiposo, che per ossidazione in tessuti come in quello cardiaco e muscolare scheletrico. Il progressivo depauperamento di trigliceridi produce particelle più piccole o residui chiamati IDL (proteine a densità intermedia). Alcune particelle IDL sono captate per endocitosi nel fegato. Le rimanenti sono convertite a LDL mediante ulteriore rimozione di trigliceridi mediata dalla lipasi epatica

17 LIPOPROTEINE LDL (lipoproteine a bassa intensità) La principale via catabolica delle LDL negli epatociti e nelle altre cellule coinvolge un processo di endocitosi mediato da recettori. Gli esteri del colesterolo del nucleo delle LDL vanno incontro ad idrolisi, con formazione di colesterolo libero per la sintesi delle membrane cellulari. Alle cellule viene fornito anche colesterolo di nuova sintesi, per la via che comporta la formazione di acido mevalonico mediante la HGM-CoA riduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A). A differenza di altre cellule, gli epatociti sono in grado di eliminare il colesterolo sia secernendolo come tale nella bile sia trasformandolo in acidi biliari poi secreti nella bile

18 LIPOPROTEINE La LP(a) (lipoproteina a) è formata da LDL ed una proteina (a) legate da un ponte disolfuro. Esiste in numerose isoforme di diverso peso molecolare. I suoi livelli sono elevati in alcune condizioni infiammatorie. I suoi livelli sierici sembrano ampiamente condizionati da fattori genetici. Si ritrova nelle placche aterosclerotiche e può contribuire alla malattia coronarica inibendo la trombolisi.

19 LIPOPROTEINE HDL (lipoproteine ad alta densità). (trasporto inverso del colesterolo) Veicolano il colesterolo in eccesso dai tessuti periferci al fegato. Si tratta di una funzione altamente protettiva perché, solo in sede epatica, il colesterolo in eccesso può essere eliminato attraverso la bile. Consistono in almeno 15 classi molecolari separate e distinte. Si conoscono 54 proteine distribuite variamente tra le diverse classi di HDL. Tutte contengono l apolipoproteina A-1 (Apo A-1) che si comporta come cofattore della Lecitina Colesterolo Acetil Transferasi

20 LIPOPROTEINE ESTERIFICAZIONE DEL COLESTEROLO (LCAT) Lecitina + colesterolo isolecitina + colesterolo esterificato Questa reazione rende il colesterolo idrofilo. Ha anche funzione antinfiammatoria stabilizzando la prostaglandina I2 (Prostaciclina). In complesso l APO A1 ha diverse funzioni protettive BASSI LIVELLI SIERICI DI Apo A1/HDL REPPRESENTANO FATTORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE

21 LIPOPROTEINE La APO B è la principale componente proteica delle LDL e delle VLDL e dei CHILOMICRONI. Importante nella veicolazione e nel trasferimento del colesterololdl nel sangue Esistono due tipi di apolipoproteine B: APO B-48 che viene prodotta nell intestino presente nei chilomicroni e nei loro derivati APO B-100 prodotta nel fegato trovata nelle VLDL, nelle LDL e nelle lipoproteine Lp (a)l. ALTI LIVELLI PLASMATICI DI APO B SONO INDICATIVI DI RISCHIO ATEROSCLEROTICO.

22 MECCANISMI ENDOGENI ED ESOGENI DI TRASPORTO E DI METABOLISMO DEI LIPIDI

23 Rischio di sviluppare la malattia correlato alla percentuale dei diversi tipi di lipoproteine HDL (High Density Lipoprotein): effetto protettivo nei confronti della malattia arteriosa LDL (Low Density Lipoprotein) e VLDL (Very LDL): aumenta il rischio di sviluppo della malattia Le iperlipidemie (da difetti metabolici congeniti) provocano livelli abnormemente elevati di LDL nel sangue; predisposizione alla malattia cardiaca e all ictus sin da età precoce. Gli uomini colpiti sei volte più delle donne (protette in età fertile dagli estrogeni)

24 DISLIPIDEMIE: STRATEGIE TERAPEUTICHE Dieta Povera di acidi grassi (origine animale); ricca di pesce, frutta, verdure. Eliminazione dei fattori aggravanti L iperlipoproteinemia può essere aggravata da altre condizioni patologiche (es. diabete mellito, alcoolismo, ipotiroidismo). È necessario ridurre tutti i fattori di rischio che potrebbero accelerare il processo aterosclerotico (ipertensione, iperglicemia, etc). Fitosteroli Terapia farmacologica - Fibrati - Statine - Sequestranti gli acidi biliari - Altri farmaci

25 FITOSTEROLI Steroli che possono essere ritrovati nelle piante I principali fitosteroli sono: Colesterolo Campesterolo β-sitosterolo Stigmasterolo Brassicasterolo Avenasterolo

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27 BIOGENESI DEL COLESTEROLO

28 STATINE

29 Lovastatina (compactina), Simvastatina e Pravastatina sono di origine naturale. Fluvastatina, Atorvastatina e Cerivastatina sono sintetiche.

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31 Le statine sono analoghi strutturali del HMG-CoA, substrato dell enzima HMG-CoA reduttasi, un enzima che controlla la velocità della via biosintetica del colesterolo. Esse inibiscono l enzima in maniera reversibile e competitiva ed hanno un affinità per l enzima volte superiore rispetto al substrato naturale

32 Le statine inibiscono il primo stadio della via biosintetica del colesterolo, quella che dal HMG-CoA porta al Mavelonato.

33 Come conseguenza del loro meccanismo d azione, le statine deprimono il pool di colesterolo nell epatocita a cui fa seguito una diminuita o alterata produzione di VLDL, un aumento dell espressione dei recettori LDL epatici con conseguente aumento della clerance di LDL circolanti.

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35 STATINE E diventata pratica standard iniziare la terapia con statine immediatamente dopo sindromi coronariche acute, a prescindere dai livelli plasmatici dei lipidi

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37 RABDOMIOLISI Con il termine rabdomiolisi si indica una danno grave del muscolo scheletrico, con conseguente rilascio nel torrente sanguigno di numerosi composti, come mioglobina, ma anche creatina, calcio, potassio ed acido urico. La rabdomiolisi è una condizione caratterizzata da necrosi delle cellule del muscolo e da successivo rilascio dei contenuti del muscolo scheletrico in circolo. Ciò può portare a complicazioni come danno renale acuto seguente a mioglobinuria, arresto cardiaco o aritmia dovuti a ipercaliemia ed ipocalcemia e sindrome di scompenso risultante da gonfiore del muscolo e successiva compressione dei nervi e dei vasi sanguigni. Benchè la rabdomiolisi sia un evento avverso raro della terapia con statine, l'uso ampiamente diffuso di questa classe di farmaci la rende oggi clinicamente importante.

38 L'efficacia dei farmaci appartenenti alla classe delle statine (simvastatina - Sinvacor, Liponorm, Medipo, Sivastin-, pravastatina -Presterol, Sanapran, Selectin, e atorvastatina -Lipitor, Torvast, Totalip, Xarator-) è stata dimostrata, in centinaia di ricerche cliniche, nel ridurre i tassi ematici di colesterolo totale e colesterolo LDL. Quando una statina raggiunge la circolazione sistemica, si devono pertanto attendere effetti favorevoli così come effetti avversi, come quelli a causa del sistema muscolare. Il più grave fra gli effetti collaterali delle statine è la sofferenza del muscolo scheletrico con aumento della creatinfosfochinasi (CPK), che raramente può assumere il carattere di rabdomiolisi con insufficienza renale grave. La rabdomiolisi è una affezione molto rara che colpisce il muscolo in cui, in seguito a grave danno cellulare, il contenuto delle cellule muscolari si libera nel circolo sanguigno. In casi molto rari, la rabdomiolisi può dare luogo a insufficienza renale e ad altri gravi danni d'organo potenzialmente fatali. I pazienti che sviluppano rabdomiolisi accusano spesso dolori muscolari interessanti i polpacci, la schiena e l'intero corpo. Il dolore può essere accompagnato da debolezza muscolare, febbre, nausea, vomito e urine scure.

39 Caratteristiche della miotossicità da inibitori della HMG-CoA reduttasi. E' un effetto di classe. Pazienti con miotossicità da simvastatina hanno presentato miotossicità anche da pravastatina. E' dose dipendente. E' potenziata (o indotta) da farmaci che inibiscono l'isoenzima CYP3A4. La potenzialità di indurre miotossicità è aumentata: dalla concomitante assunzione di altri farmaci ipocolesterolemizzanti. Pazienti che non rispondono alla dieta ed agli inibitori della HMG-CoA possono richiedere un secondo farmaco ipolipidemizzante. Sono descritti casi di miotossicità da associazione con gemfibrozil [l'incidenza di miotossicità associata alla lovastatina+gemfibrozil sarebbe del 5% ] e con bezafibrato. dalla concomitante assunzione di altri farmaci, non ipocolesterolemizzanti, quali beta-bloccanti, diuretici che causano ipokalemia, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina. dalla presenza di altri fattori, quali: disturbi elettrolitici, convulsioni, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali [Epstein-Barr, influenza, coksackie, ecc.], farmaci d'abuso [alcol, amfetamina, cocaina, LSD, ectasy, ecc.].

40 Le statine sono solitamente ben tollerate; i principali effetti avversi includono dispepsia, disturbi gastro - intestinali, cefalea, mialgia, disturbi del sistema nervoso centrale e disordini del sonno. Quando le statine vengono prescritte come monoterapia, nello % della popolazione si verifica miopatia dosedipendente (definita come un aumento di 10 volte della concentrazione di creatina-chinasi) Gli eventi avversi clinicamente più significativi includono epatotossicità ed anomalie del muscolo-scheletriche. Con l'uso eccessivo della terapia si verificano raramente aumenti transitori degli enzimi epatici e della creatinachinasi. L'incidenza di miopatia aumenta fino a 10 volte quando le statine vengono somministrate con altri agenti che sono metabolizzati per mezzo di una via biochimica comune. Senza l'intervento clinico, la miopatia può progredire fino a rabdomiolisi potenzialmente rischiosa per la vita, approssimativamente nello % della popolazione. Poiché il numero delle segnalazioni ricevute è relativo all'ampiezza di uso del farmaco, non è possibile, anche a causa della sottosegnalazione delle reazioni avverse, effettuare un reale confronto tra le statine sulla base dei dati sopra riportati. Ciò nonostante, si può affermare quanto segue: la rabdomiolisi fatale è un evento raro tra i consumatori di statine presenti attualmente sul mercato (< 1 decesso per milione di prescrizioni); la rabdomiolisi fatale da cerivastatina risulta volte superiore a quello delle altre statine; la fluvastatina presenta un minor numero di interazioni con altri farmaci rispetto alle altre statine. Ciò probabilmente a causa del fatto che viene metabolizzata attraverso il CYP 2C9, mentre le altre attraverso il CYP 3A4, che è la via metabolica principale per i farmaci oggi in commercio.

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45 Potenza relativa di alcune statine in rapporto alla Cerivastatina

46 Le statine sono metabolizzate nel fegato dal complesso enzimatico del CYP450. La pravastatina è l unica tra le statine che sembra non essere metabolizzata dal CYP450. La maggior parte delle statine è metabolizzata dall isoforma CYP3A4.

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50 Le statine hanno una biodisponibilità bassa per OS. Fa eccezione la Cerivastatina la cui biodisponobilità dopo OS è circa del 65%.

51 STATINE:FARMACOCINETICA Caratteristiche farmacocinetiche degli inibitori della HMG-CoA reduttasi Parametri Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Lipofilia Si Si Si Si No Si Legame alle proteine 80% >99% 98% 95% 50% 95% Metabolismo CYP3A4 CYP3A4/2C8 CYP2C9 CYP3A4? CYP3A4 Metabolita attivo Si Si No Si No Si T 1/2 (ore) Eliminazione epatica ND ND 95% 70% 50% 70% ND = non disponibile.? = Ignoto. Eliminazione epatica = % della dose assorbita

52 Atorvastatina. METABOLISMO DELLE STATINE E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450, all'interno del quale l'isoenzima CYP3A4 è responsabile del suo metabolismo. Il CYP3A4 rappresenta la via metabolica della maggior parte dei farmaci. I farmaci che inibiscono questo isoenzima possono aumentare le sue concentrazioni ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Relativamente poche sono le segnalazioni di miopatia o rabdomiolisi associate ad atorvastatina, forse perché non è metabolizzata così ampiamente dal sistema CYP3A4 come altre statine, Fluvastatina. E' liposolubile e subisce principalmente un metabolismo attraverso il sistema CYP2C9, perciò ha un diverso spettro di interazioni rispetto alle altre statine metabolizzate attraverso il sistema CYP3A4. Fra i pazienti che hanno ricevuto fluvastatina da sola o associata ad altri farmaci, non è apparsa in letteratura nessuna segnalazione di miopatia o rabdomiolisi.

53 METABOLISMO DELLE STATINE Lovastatina E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con lovastatina impiegata sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci, quali genfibrozil, acido nicotinico, ciclosporina, niacina, eritromicina, itraconazolo, colestiramina, claritromicina, azitromicina, danazolo, diltiazem. Pravastatina. E' la più idrosolubile delle statine ed è un debole induttore del CYP3A4, per tale motivo ha un potenziale minimo di interazioni farmacocinetiche. Subisce un metabolismo epatico ed enterico che non coinvolge il citocromo P450. La sua principale via di escrezione è il rene. Secondo Skeck e Ferrill su 29 case reports di rabdomiolisi da statine e fibrati pubblicati in letteratura, nessuno fa riferimento alla pravastatina. Esistono però, sempre in letteratura, ripetute segnalazioni di rabdomiolisi da pravastatina in monoterapia o in associazione a fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, nefazodone e fenofibrato. Simvastatina E' liposolubile e subisce un metabolismo epatico ed enterico attraverso il sistema enzimatico citocromo P450. Diversi case report di miopatia e rabdomiolisi sono apparsi in letteratura, con simvastatina, sia in monoterapia che associata a gemfibrozil, ciclosporina, itraconazolo, warfarina, digossina, dicumarolo, acido fusidico, nefazodone, clorzoxazone, mibefradil, ketoconazolo, claritromicina.

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55 Atorvastatina Tabella 1. Casi di rabdomiolisi da atorvastatina Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Esito (n. casi) Mibefradil (45) Fibrati (10) Macrolidi (13) Warfarina (7) Ciclosporina (5) Digossina (5) Antimicotici azolici (2) Morte (7) Disabilità (3) Ospedalizzazione (53) Pericolo di vita (16) Altro (16) Necessità di intervento farmacologico (7) Fluvastatina Tabella 2. Casi di rabdomiolisi da fluvastatina Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Esito (n. casi) Fibrati (4) Warfarina (2) Digossina (1) Mibefradil (1) Morte (1) Disabilità (2) Ospedalizzazione (8) Pericolo di vita (5) Necessità di intervento farmacologico (3)

56 Lovastatina Tabella 3. Casi di rabdomiolisi da lovastatina Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Esito (n. casi) Ciclosporina (12) Macrolidi (11) Antimicotici azolici (6) Fibrati (5) Mibefradil (3) Digossina (2) Nefazodone (2) Niacina (1) Warfarina (1) Morte (4) Disabilità (3) Ospedalizzazione (31) Pericolo di vita (10) Altro (8) Necessità di intervento farmacologico (6) Pravastatina Tabella 4. Casi di rabdomiolisi da pravastatina. Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Esito (n. casi) Fibrati (6) Macrolidi (6) Warfarina (5) Ciclosporina (2) Digossina (2) Mibefradil (1) Niacina (1) Morte (8) Disabilità (5) Ospedalizzazione (62) Pericolo di vita (10) Altro (9) Necessità di intervento farmacologico (7)

57 Simvastatina Tabella 5. Casi di rabdomiolisi da simvastatina Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Mibefradil (48) Fibrati (33) Ciclosporina (31) Warfarina (12) Macrolidi (10) Digossina (9) Antimicotici azolici (4) Clorzoxazone (2) Nefazodone (2) Niacina (2) Tacrolimus (1) Acido fusidico (1) Cerivastatina Esito (n. casi) Morte (11) Disabilità (35) Ospedalizzazione (165) Pericolo di vita (59) Altro (20) Necessità di intervento farmacologico (29) Tabella 6. Casi di rabdomiolisi da cerivastatina Casi Segnalazioni Età pazienti (media) Maschi (%) Farmaci potenzialmente interagenti (n. casi) Fibrati (22) Digossina (7) Warfarina (6) Macrolidi (2) Ciclosporina (1) Mibefradil (1) Esito (n. casi) Morte (7) Disabilità (10) Ospedalizzazione (140) Pericolo di vita (20) Altro (30) Necessità di intervento farmacologico (14)

58 Farmaci associati a rabdomiolisi per interazione con le statine. Antibiotici Anticoagulanti Antidepressivi Antifungini azoici Calcioantagonisti Glicosidi cardiaci Immunosoppressori Miorilassanti Sequestranti biliari Vitamine acido fusidico, azitromicina, claritromicina, eritromicina warfarina, dicumarolo Nefazodone Ketoconazolo Itraconazolo Diltiazem mibefradil (ritirato dal commercio) Diossina Ciclosporina Clorzoxazone Colestiramina Niacina

59 Statine con... fluconazolo (Biozolene, Diflucan, Elazor) ketoconazolo (Nizoral) itraconazolo (Sporanox, Triasporin) succo di pompelmo effetto dell'interazione gli agenti antifungini, soprattutto ad un dosaggio pari o superiore a 200mg/die potrebbero inibire il metabolismo delle statine causando un incremento dei livelli plasmatici e degli effetti collaterali delle statine. Sono stati descritti casi di rabdomiolisi. assumere i farmaci con liquidi diversi da succo di pompelmo a causa di un inibizione del metabolismo epatico che aumenta i livelli sierici e gli effetti collaterali (rabdomiolisi) delle statine. azitromicina (Azitrocin, Ribotrex, Trozocina, Zitromax) claritromicina (Klacid, Macladin, Veclam) eritromicina si sospetta un'inibizione della via metabolica che può generare miopatia o rabdomiolisi. Si raccomanda, se possibile, di somministrare una terapia antibiotica alternativa oppure di riferire la comparsa di mialgie, dolore muscolare o debolezza muscolare. diltiazem (Altiazem, Angidil, Angizem, Diladel, Dilzene, Tildiem) fenitoina (Dintoina) verapamil (Cardinorm, Isoptin) per inibizione del metabolismo epatico, le concentrazioni delle statine possono risultare alterate, aumentando il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda di riferire tempestivamente l'insorgenza di dolori muscolari, ipersensibilità o debolezza. gemfibrozil (Gemlip, Lipogen, Lopid) evitare la somministrazione concomitante i meccanismi sono sconosciuti ma possono verificarsi miopatie o rabdomiolisi.

60 Segnalazioni di casi di rabdomiolisi da interazione fra inibitori della HMG-CoA reduttasi ed altri farmaci presenti nel database dell'intdis F. associati Atorvastatina Cerivastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Ciclosporina (2) Ciclosporina + gemfibrozil 1 Ciclosporina+ colestiramina 1 Ciclosporina + warfarina 2 (1) Ciclosporina + itraconazolo 1 Colestiramina 3 2 Eritromicina 4 4 (1) Eritromicina + gemfibrozil 2 Eritromicina + colestiramina 1 Fibrati 1 (1) 1 7 (3) 2 9 (5) Gemfibrozil + warfarina 1 Gemfibrozil + acido nicotinico 1 Itraconazolo 2 2 Itraconazolo + acido nicotinico 1 Nefazodone 1 (1) Nefazodone + gemfibrozil 1 Niacina 3 1 Warfarina 1 4 ( ) = in parentesi numero di casi in cui la rabdomiolisi ha provocato danno renale o ridotta funzionalità renale

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63 I Fibrati con il meccanismo trascrizionale inducono regolazione positiva di LPL (aumento lipolisi) ApoA-I e ApoA-II e regolazione negativa di Apo A III, un inibitore della lipolisi

64 Gemfibrozil Gemfibrozil Clofibrato

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66 FIBRATI TOSSICITA Sono stati riportati casi di eruzioni cutanee,sintomi gastrointestinali, miopatie, aritmie,ipokaliemia, elevati livelli plasmatici di transaminasi e fosfatasi alcalina,leucocitosi. Entrambi i farmaci potenziano l attività degli anticoagulanti. In associazione con le statine aumentano il rischio di miopatia Non andrebbero somministrati in pazienti con disfunzione epatica o renale

67 Resine leganti gli acidi biliari farmacocinetica Sono utili solo nel trattamento delle iperlipoproteinemie che comportano aumentati livelli di LDL.Questi farmaci sono resine, costituiti da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in acqua, legano gli acidi biliari nel lume intestinale prevenendone il riassorbimento. Gli acidi biliari sono scambiati con il cloro che viene rilasciato dal sito di legame dell ammonio quaternario cationico, mentre la resina non viene riassorbita. Vengono utilizzate prevalentemente in associazione

68 PAZIENTE IPERLIPIDEMICO NON TRATTATO meccanismo delle resine sequestranti gli acidi biliari Paziente iperlipidemico trattato con resine sequestranti

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70 La Niacina (Acido nicotinico,vitamina B o PP) La Niacina si trasforma nell organismo nell amide che va a far parte della nicotina-amide-adenin-dinucleotide (NAD). E escreta nelle urine inalterata e sotto forma di diversi metaboliti.

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72 NIACINA TOSSICITA flushing viso e collo prurito dispepsia, vomito, diarrea diminuzione tolleranza al glucosio iperuricemia

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74 Indicazioni alla terapia nella dislipidemia combinata Prima Scelta Controllo glicemico ad alte dosi di statine Seconda scelta Controllo glicemico e statine più fibrati Terza scelta Controllo glicemico e resine più fibati

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76 ORLISTAT Il Comitato Scientifico dei medicinli per uso umano (CHMP) dell EMA ha valutato (16/02/2012) la revisione sul farmaco per i gravi effetti epatici segnalati ed ha concluso che il trattamento va risevato a pazienti obesi con indice di massa corporea superiore a 28 Kg/m 2.

77 EZETIMIBE MECCANISMO D AZIONE E il primo rappresentante di un gruppo di farmaci capaci di inibire selettivamente l assorbimento intestinale dei fitosteroli e del colesterolo assunti con la dieta. Il suo effetto principale consiste nella diminuzione dei livelli di LDL. Il suo bersaglio farmacologico sembra essere la proteina di trasporto degli steroli NPC1L1(Neimann-PickC1-like 1). E efficace anche in assenza di colesterolo nella dieta poiché inibisce il riassorbimento del colesterolo escreto nella bile. Migliore delle resine sequestranti gli acidi biliari poiché non induce aumento dei trigliceridi plasmatici.

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79 EZETIMIBE TOSSICITA L ezetimibe non sembra essere substrato del citocromo P-450 anche se è segnalata una seppur bassa incidenza di alterazione della funzione epatica reversibile e di miosite se associato a statine. Un recente studio clinico ha messo in evidenza, in pazienti trattati con il farmaco in associazione con simvastatina, un aumento marginale dello spessore della media-intima carotidea (IMT). Tuttavia la valutazione di tale alterazione richiede approfondimenti.

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81 INIBITORI DELLA CEPT TORCETRAPID ANACETRAPID La CEPT è una proteina di trasporto degli esteri del colesterolo che svolge un ruolo di equilibrio tra LDL ehdl. Gli inibitori dell enzima abbassano i livelli di LDL ed innalzano quelli di HDL. Tuttavia il torcetrapid non ha potuto essere commercializzato poiché induce ipertensione ed iperaldosteronismo. E attualmente in fase di sperimentazione un altro composto l anacetrapid (FaseIII)

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83 PROBUCOLO

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