TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE DISLIPIDEMIE

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1 TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE DISLIPIDEMIE

2 Il colesterolo e i trigliceridi sono trasportati nel plasma sotto forma di lipoproteine. Le lipoproteine sono particelle globulari, caratterizzate da un nucleo che contiene lipidi non polari (esteri del colesterolo e trigliceridi in proporzioni diverse) e un involucro esterno di fosfolipidi, colesterolo libero e apoproteine

3 CARATTERISTICHE LIPOPROTEINE

4 RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA CORRELATO ALLA PERCENTUALE DEI DIVERSI TIPI DI LIPOPROTEINE HDL (HIGH DENSITY LIPOPROTEIN) EFFETTO PROTETTIVO NEI CONFRONTI DELLA MALATTIA ARTERIOSA LDL (LOW DENSITY LIPOPROTEIN) E VLDL (VERY LDL) AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPO DELLA MALATTIA

5 L aterosclerosi è la causa principale di MCV e può progredire in modo silente per molti anni Cellule Schiumose Strie Lipidiche Lesione Intermedia Ateroma Placca Fibrosa Lesione/Rottura Complicata Ictus TIA IM Angina Alta BP Scompenso renale Disfunzione endoteliale Dalla Prima Decade Dalla Terza Decade Dalla Quarta Decade Crescita Dovuta Principalmente all Accumulo di Lipidi Muscolo Liscio e Collagene Trombosi Ematoma PAD 6 Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.

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7 FITOSTEROLI Molecole simili al colesterolo che si trovano negli oli vegetali 5 steroli Esistono due principali classi: 5 steroli ridotti (stanoli) MECCANISMO D AZIONE Inibiscono l assorbimento intestinale di colesterolo, compreso il colesterolo biliare, favorendone l eliminazione

8 RESINE A SCAMBIO IONICO COLESTIRAMINA COLESTIPOLO TAUROCOLATO COLESEVELAM (più recente con minori effetti collaterali)

9 MECCANISMO D AZIONE In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito e riutilizzato. Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl - con cariche negative presenti sugli acidi biliari. L azione ipocolesterolemizzante è dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non vengono assorbite e restano nell intestino tenue. In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento, obbligando l epatocita ad utilizzare molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.

10 La necessità di colesterolo induce inoltre nell epatocita: aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più colesterolo dal circolo EFFETTO COMPENSATORIO FAVOREVOLE I livelli di LDL colesterolo possono diminuire dal 10 al 35%, a seconda della dose. attivazione dell enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la neosintesi di colesterolo EFFETTO COMPENSATORIO SFAVOREVOLE

11 Si può quindi comprendere il razionale dell associazione statina + resina

12 EFFETTI COLLATERALI A livello sistemico non hanno praticamente effetti, perché non vengono assorbiti Danno problemi a livello intestinale, come stipsi e nausea e, soprattutto, la compliance del paziente è molto scarsa ATTENZIONE ALL INTERAZIONE CON L ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: è una INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perché le resine legano farmaci con carica negativa come: diverse classi di vitamine anticoagulanti orali glicosidi cardioattivi diuretici β-bloccanti antibiotici e ne impediscono l assorbimento E importante avvertire il paziente di prendere altri farmaci almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l ingestione delle resine

13 Efficacia dei farmaci nel ridurre i lipidi plasmatici Farmaco LDL-C HDL-C Trigliceridi Statine 18% to 60%*** 5% to 15% 7% to 37%*** Acidi biliari 15% to 30% 3% to 5% = Sequestranti v v Ac Nicotinico 5% to 25% 15% to 35% 20% to 50% v Fibrati 5% to 20%** 10% to 20% 20% to 50% v v v v v v v v *Lovastatin (20 to 80 mg), pravastatin (20 to 40 mg), simvastatin (20 to 80 mg), fluvastatin (20 to 80 mg), atorvastatin (10 to 80 mg), and rosuvastatin (10 to 40 mg). **May be increased in patients with high triglycerides. ***Up to 60% reduction in LDL-C, and 37% reduction in triglycerides, as indicated in the atorvastatin PI. Adapted from NCEP Expert Panel. JAMA. 2001;285:

14 Struttura chimica delle statine Naturali o Fungo-derivate Sintetiche H 3 C CH 3 HO O HO O O OH OH O O O H O O H NHC N O Ca ++ H 3 C H 3 C H O H H H 3 C H 3 C CH 3 O H H atorvastatina F CH 3 CH 3 H 3 C H 3 C F lovastatina simvastatina HO O CO Na + fluvastatina OH OH O CO Na + O OH H N CH 3 H 3 C H 3 C H O H H CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 N HO H 3 C CH 3 O pravastatina CH 3 OCH 2 OH OH CO N a + rosuvastatina F

15 Analogie e differenze fra le strutture molecolari delle statine Analogie tutte le statine inibiscono la 3-idrosi-3-metilglutaril coenzima A(HMG-CoA)-reduttasi tutte le statine hanno in comune un gruppo di-idrossilico necessario per l inibizione enzimatica dell HMG-CoA reduttasi Differenze Le sostituzioni di radicali chimici nel gruppo farmacoforo determinano delle differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche, che influenzano efficacia, sicurezza ed effetti pleiotropici Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.

16 Localizzazione in equilibrio delle statine a livello delle membrane cellulari Riprodotto con concessione da: Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F

17 1976 INIBITORI LA SINTESI DI COLESTEROLO STATINE Agenti più efficaci e meglio tollerati per il trattamento delle dislipidemie ML-236A, ML-236B, ML-236C: metaboliti isolati da una muffa (Penicillium citrinum) MEVASTATINA e stata la prima sostanza scoperta, isolata da colture di specie di Penicillum.

18 STATINE DI I GENERAZIONE MEVASTATINA e stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum. LOVASTATINA è un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore. PRAVASTATINA è anch esso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.

19 STATINE DI II GENERAZIONE SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina. STATINE DI III GENERAZIONE FLUVASTATINA è una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita.

20 FARMACOCINETICA Somministrazione orale Ridotta biodisponibilità del farmaco Accumulo e metabolizzazione epatica Possibilità di interazioni a livello del CYP450 Aumento dei livelli circolanti di farmaco Maggiore possibilità di reazioni avverse

21 Differenze farmacocinetica delle statine: metabolismo epatico Pravastatina Rosuvastatina Fluvastatina Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina <5% 50 80% CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8 Prodotti di degradazione attivi o inattivi

22 Caratteristiche delle Statine Profarmaci: Lovastatina, Simvastatina Idrofiliche: Pravastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina Potenza relativa: Rosuvastatina, Atorvastatina > Simvastatina, Cerivastatina > Pravastatina, Lovastatina > Fluvastatina Atorvastatina, Rosuvastatina riducono i TG fino al 40% Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.

23 Proprietà farmacologiche Igel M. et al. J Clin Pharmacol 2002;42:

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25 I percorsi metabolici bloccati dalle statine Acetil-CoA + Acetoacetil-CoA HMG-CoA Statine Benefici più lenti e tardivi Correlati alla riduzione epatica di LDL Blocco Mevalonato Isopentanil PP Geranil PP Benefici precoci e tardivi (effetti pleiotropici) Importanti per la risposta vascolare cellulare Prenilation Farnesil PP Geranil Geranil PP Rho Squalene Colesterolo Traslocato alla membrana cellulare PP = pirofosfato. Riprodotto con concessione da: Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637. Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.

26 Riduzione del colesterolo LDL con le statine disponibili a vari dosaggi c-ldl>50%

27 Riduzione del colesterolo LDL con le statine disponibili a vari dosaggi c-ldl >30% <50%

28 Riduzione del colesterolo LDL con le statine disponibili a vari dosaggi c-ldl<30%

29 Tabella di equivalenza Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina 40 mg 20 mg 20 mg 10 mg 10 mg 80 mg 40 o 80 mg 40 mg 20 mg 20 mg 80 mg 80 mg 5 o 10 mg 40 mg 40 mg 80 mg 80 mg 20 mg 40 mg 30

30 Effetti colesterolo-indipendenti (pleiotropici) delle statine AT1 = angiotensin 1; ET-1 = endothelin 1; hs-crp = high-sensitivity C-reactive protein; MMPs = matrix metalloproteinases; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1; ROS = reactive oxygen species; SMC = smooth muscle cell; TF = tissue factor; t-pa = tissue-type plasminogen activator; TXA 2 = thromboxane A 2. Adattato da: Takemoto and Liao. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1712. Liao. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F.

31 Principali effetti pleiotropici delle statine funzione endoteliale enos ; t-pa funzione linfocitaria attivazione e proliferazione STATINE cellule muscolari lisce migrazione e proliferazione funzione macrofagica metalloproteasi accumulo esteri del colesterolo funzione piastrinica adesione - aggregazione ossidazione LDL

32 Secondary Endpoint: Time to Stroke or TIA

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36 REAZIONI AVVERSE ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITÀ EPATICA Si manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1 3 % Caratterizzata da: Malessere Nausea Notevole aumento transaminasi Controllo ogni2-3 mesi nel corso del I anno Ogni 3-6 mesi nei successivi In caso di elevato aumento delle transaminasi sospendere il farmaco. In caso di aumento moderato, controllo della funzionalità epatica ogni 4-6 settimane

37 MIOPATIA Clinicamente rilevabile da tensione dolorosa dei muscoli ed elevazione marcata delle CPK RABDOMIOLISI Tali rischi sono accentuati dalla concomitante assunzione di: -Farmaci ipolipemizzanti come:i FIBRATI e L ACIDO NICOTINICO - CICLOSPORINA - ERITROMICINA - ANTIMICOTICI AZOLICI Agosto 2001: CERIVASTATINA ritirata dal commercio per la comparsa di numerosi episodi di rabdomiolisi fatale, soprattutto nella co-somministrazione con gemfibrozil

38 INTERAZIONI FARMACOCINETICHE CYP-3A4 Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin) CYP-3A4 Fenitoina Barbiturici Rifampicina Tiazolidindioni INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil fibrati

39 Human Cytochrome P450 Isoenzymes Known to Oxidize Clinically Used Drugs Adapted from Brower et al. In: Evans WE et al., eds. Applied Pharmacokinetics: Principles of Therapeutic Drug Monitoring. 3rd ed. Philadelphia PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1992

40 Il rischio di rabdomiolisi correlato all uso di statine sembrerebbe comunque maggiore in alcune situazioni cliniche: Età avanzata (specie > 80 anni) Soggetti di costituzione minuta e fragile Malattie multisistemiche (es. Insufficienza renale cronica, specie secondaria a diabete mellito) Recente intervento chirurgico maggiore Un fattore fondamentale per le ulteriori decisioni cliniche è infine l entità del rialzo delle CPK poiché un aumento della CPK lieve moderato fino a 3 volte il limite normale superiore non richiede in genere sospensione della terapia. Il controllo del CPK deve essere fatto: PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO DOPO 3 MESI ED OGNI 3 MESI PER 1 ANNO

41 Studio osservazionale PROVE IT-TIMI in 4162 pazienti con pregressa sindrome coronarica acuta randomizzati a atorvastatina (80 mg/die) pravastatina 40 mg/die Studio A-Z arruolati 4497 paazienti con pregressa sindrome coronarica acuta randomizzati a simvastatina 40 mg/die per 1 mese e poi 80 mg/die vs placebo per 4 mesi e poi simvastatina 20 mg/die. Valutazione di efficacia e di tollerabilità renale Risultati: simile effetto su creatinina -AZ alta potenza: aumento del 11,4%, AZ bassa potenza 12,4% ; P=0,33 - PROVE IT-TIMI 22: 9,4% gruppo atorvastatina, 10,6% gruppo pravastatina P=0,25 -Risulati simili in pazienti con diabete mellito e con insufficienza renale moderata Conclusioni: l uso di statine ad alta potenza non aumenta il rischio di tossicità renale

42 Ma se i pazienti sono intolleranti alle statine??

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44 Figure 1 acetylcoenzyme-a cholesterol acyl transferase 2 microsomal triglyceride transfer protein ATP cotrasportatore G5 e G8 Trasportatore ATP-1 Proteine simil Niemann Pick C1 recettore scavenger classe B tipo 1. ATP cotrasportatore G5 e G8 Journal of Renal Nutrition , 65-71DOI: ( /j.jrn )

45 FIBRATI - CLOFIBRATO - GEMFIBROZIL - FENOFIBRATO - BEZAFIBRATO - CIPROFIBRATO

46 Aumento idrolisi dei TG (LPL Apo C-III) Aumento clearance delle particelle ricche di TG (Apo C-III) Aumento beta-ossidazione Diminuzione sintesi di acidi grassi liberi e TG Diminuzione secrezione delle VLDL

47 EFFETTI COLLATERALI Vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco ( ridotti dall uso di acido acetil-salicilico) Disturbi gastrointestinale Aumento delle transaminasi Possibilità di ittero Iperuricemia (attacco di gotta) Epatotossicità ( aumento transaminasi e iperglicemia) CONTROINDICAZIONI Pazienti con ulcera

48 Terapia di associazione statina-fibrati: Interazioni Farmacocinetiche Gemfibrozil Fenofibrato Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Rosuvastatina Fluvastatina Cerivastatina in C max di 2 volte in C max di 2 volte in C max di 2 volte in C max di 2 volte No effetti in C max di 2-3 volte Assenza di interazioni cliniche rilevanti Lovastatina in C max di 2.8 volte Non disponibile Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40: Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68: Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69: Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72: Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50k-60k. Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30: Martin et al. Clin Ther 2003; 25:

49 Examples of Clinically Significant Drug interactions Associated with Inhibition of Transporters Other Than PgP

50 Uso dei Fibrati negli Stati Uniti Periodo Gennaio Dicembre 2009 Tutti i Fibrati Fenofibrato Gemfibrozil Fibrati: 336/ in / in 2009 Fenofibrato: 150/ in / in 2009 Conclusioni: Durante la scorsa decade le prescrizioni di fibrati sono aumentate significativamente negli Stati Uniti +117% +160% JAMA. 2011;305(12):

51 Numero di casi di rabdomiolisi osservati in corso di terapia di associazione statina-fibrato (eccetto cerivastatina) Numero di reports ri rabdomiolisi per millione di prescrizioni di associazione fibratostatina (esclusa cerivastatina) 10 Bassi livelli di eventi avversi registrati da FDA 3.4 milioni di ricette di fenofibrato in associazione a statina (esclusa cerivastatina) Numero di casi riportati per milione di prescrizioni Aumento 15-volte 3,419,000 ricette dispensate 8.6 6,641,000 ricette dispensate Fenofibrato Gemfibrozil Jones & Davidson. Am J Cardiol 2005;95:120-2; Holoshitz N et al. Am J Cardiol 2008;101:95 97

52 NIACINA Primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel Vitamina idrosolubile del complesso B, MECCANISMO D AZIONE Inibisce la lipolisi dei trigliceridi da parte della lipasi oromesensibile per inibizione dell adenilato ciclasi degli adipociti Riduzione del trasporto di acidi grassi liberi al fegato e della sintesi epatica di trigliceridi Riduzione della sintesi epatica di VLDL e perciò abbassamento dei livelli di LDL Promozione della clearance dei TG dei chilomicroni e delle VLDL Aumento livelli HDL ( per diminuzione della clearance frazionata dell apoa-i nelle HDL)

53 Sembra che agisca inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL

54 EFFETTI COLLATERALI Vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco ( ridotti dall uso di acido acetil-salicilico) Disturbi gastrointestinale Aumento delle transaminasi Possibilità di ittero Iperuricemia (attacco di gotta) Epatotossicità ( aumento transaminasi e iperglicemia) CONTROINDICAZIONI Pazienti con ulcera

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56 L eicosapentanoico attività: Antiaterogenica e antinfiammatoria, Antitrombotica e fibrinolitica Incrementa l HDL e l EDRF (fattore di rilassamento endoteliale) Docosoesanoico : Sviluppo e protezione del sistema nervoso e della vista Aumento dei livelli di HDL Feedback insulinico