Acido folico: quando meno è più. Debora Rasio Oncologia medica Sapienza Università di Roma

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Gioacchino Meli
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1 Acido folico: quando meno è più Debora Rasio Oncologia medica Sapienza Università di Roma

2 Ruolo dei folati I folati mediano ii trasferimento di unità monocarboniose (CH3, CH2, CHO, CHNH) - ruolo nella sintesi del DNA a partire da purine e timidine - ruolo nel metabolismo degli amminoacidi (omocisteina metionina) - ruolo nella metilazione del DNA (metionina SAM)

3 Dose e forma di micronutrienti: folato vs acido folico - folato: vitamina naturale presente in diverse forme ridotte (tetra-idrofolato, 5- metiltetraidrofolato, 10-formiltetraidrofolato etc), con diversi gradi di poliglutammazione, meno stabile - ac folico: forma sintetica usato nella fortificazione dei cibi e nei supplementi (pteroilmonoglutammato), completamente ossidata e stabile

4 Acido folico - molto più biodisponibile rispetto ai folati naturali - deve essere ridotto nel fegato, prima a DHF, poi a THF, prima di entrare nel ciclo del folato

5 Acido Folico -nel siero della > parte degli individui che vivono in paesi con fortificazione obbligatoria è presente ac folico non metabolizzato -l ac folico ha maggior affinità per il recettore del folato rispetto al metil-thf: possibile interferenza con le funzioni dei folati naturali

6 Concentrazioni sieriche di acido folico La fortificazione con ac folico ha avuto importanti effetti sulle concentrazioni sieriche di folato Le concentrazioni più alte si trovano in bambini di età <5aa di cui il 43% ha conc >45.3 nmol/l e il 10% conc >77.3 nmol/l

7 Concentrazioni sieriche di acido folico - conc >45.3 nmol/l equivalgono al consumo di >780 mcg ac folico/die (il doppio del proposto tolerable upper limit per quell età) - conc >77.3 nmol/l equivalgono al consumo di >1320 mcg ac folico/die - desta preoccupazione che concentrazioni così elevate siano presenti in bambini in rapido sviluppo, dunque soggetti a importanti modifiche epigenetiche Smith AD, Am J Clin Nutr 2008

8 Folati, acido folico e neoplasie

9 Evidenza osservazionale: folati e rischio di tumori GI WCRF/AICR. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective, 2007

11 Fortificazione con ac folico e rischio di neoplasie del colon-retto(crc) nel 1998 la fortificazione con ac folico diventa obbligatoria negli U.S. (140 µg/100 gr farina) e Canada (150 µg/100 gr farina) la fortificazione volontaria inizia nel 1996 negli U.S e nel 1997 in Canada gli U.S. nel 1996 ed il Canada nel 1997 documentano un rapido di incidenza di CRC Mason, JB, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007

12 Fortificazione con ac folico e rischio di CRC2 Mason, JB, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007

13 Fortificazione con ac folico e rischio di CRC3 Nel 2000 la fortificazione con acido folico diventa obbligatoria in Cile (220 µg/100gr) Nei 4 anni ( ) dopo l inizio della supplementazione l incidenza di CRC aumenta del 62% in individui di anni e del 90% in individui di anni Hirsch S, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009

14 Nello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)2, l assunzione di 2.5 mg di ac folico + B6 e B12 per 5 aa è risultata in un aumento del rischio di neoplasie del colon-retto del 36% Lonn, NEJM, 2006 Nell Aspirin and Folate Polyp Prevention Study l assunzione di 1 mg di ac folico/die in individui con storia di adenomi è risultata in incidenza di adenomi multipli e di neoplasie invasive del colon Cole BF, JAMA, 2007

15 Ac folico e rischio di neoplasia prostatica 1 mg ac folico/die il rischio di tumore della prostata (9.7% dei pz con ac folico vs 3.3% con placebo) Figueiredo JC, JNCI, 2009

17 L esclusione degli individui che hanno preso ac folico per meno di 6 mesi è risultata in un del rischio di sviluppare tumore, di morte per tumore e di morte per ogni causa del 27%, 43% e 24%, rispettivamente

18 Plausibilità biologica - il folato ha un ruolo centrale nel trasferimento di unità monocarboniose per la sintesi di DNA - il folato è essenziale nella metilazione del DNA - l ac folico non-metabolizzato riduce la citotossicità delle NK (implicate nella difesa antitumorale) - Forma, momento e dosaggio dell acido folico sembrano cruciali per esercitare effetti protettivi piuttosto che detrimentali sulla tumorigenesi

19 Acido folico, omocisteina e rischio cardiovascolare

22 Acido folico in gravidanza

23 L ac folico è implicato nella metilazione del DNA la metilazione del DNA sui siti CpG regola la trascrizione, l imprinting e la stabilità genomica

metilici (vit B12, colina e betaina) induce cambiamenti stabili

24 Effetti delle modificazioni epigenetiche sulla progenie In gravidanza una dieta ricca in ac folico e altri donatori di gruppi metilici (vit B12, colina e betaina) induce cambiamenti stabili dell espressione genica e del risultante fenotipo Waterland RA. J Nutr. 2006

25 - l assunzione l di ac folico nella tarda gravidanza è associata ad un aumentato rischio di asma in bambini di 3 anni e ½ ( 26%) e di asma persistente ( ( 32%) - questi dati supportano le osservazioni fatte in modelli animali d induzione d di un fenotipo allergico asmatico con supplementazione di ac folico attraverso meccanismi epigenetici

27 Rischio di asma e livelli sierici materni di folati Haberg SE, J Allergy Clin Immunol. 2011

28 Livelli materni di folati e B12 e rischio di obesità e insulino-resistenza nei figli I bambini di 6 anni nati da donne con bassi livelli sierici di B12 ed elevati livelli di folati hanno un rischio maggiore di essere obesi ed insulino-resistenti rispetto a bambini di madri con normali livelli di folati Tra le donne con deficit di B12, l incidenza di diabete gestazionale aumenta con l aumentare delle concentrazioni di folati (5.4%, 10,5% e 10,9% dal terzile più basso a quello più alto di concentrazione) Yajnick CS, Diabetologia 2008

29 L assunzione di ac folico in gravidanza sembra favorire la selezione di genotipi MTHFR TT - in Spagna la prevalenza del genotipo TT sembra essere raddoppiata dal 1982, da quando è iniziata la supplementazione con ac folico in gravidanza - normalmente ii genotipo TT si associa ad aumentata abortività secondaria ad iperomocisteinemia; la supplementazione con ac folico stabilizza l MTHFR, riduce i livelli di omocisteina ed il rischio di aborto Munoz-Moran E, Lancet 1998, Reyes-Engel, Mol Hum Reprod 2002

30 Una taglia non veste tutti 100% % Attività funzionale 75% 50% 25% Defitaria Marginale Ottimale Marginale Eccesso 0% Assunzione di nutrienti

31 WCRF/AICR. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective, 2007

32 Grazie!

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