Ipertensione e diabete: le evidenze dei grandi trials.. e le donne?

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Ruggero Crippa
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1 Ipertensione e diabete: le evidenze dei grandi trials.. e le donne?

2 La medicina basata sull evidenza per la prevenzione e il trattamento delle Malattie Cardiovascolari RISULTATI DEI GRANDI TRIALS

3 TRIALS CLINICI CONTROLLATI 0 applicabilità dei risultati

4 Arruolamento donne nei TCR (fase 3,4) del NHLBI dal 1997 al 2006 Kim, JACC 2008 %donne nei RCT trials ALLHAT MAGIC MOST * * ENRICHD * * AFFIRM MHART SHOCK * * * ESCAPE * BEST SCD-heFT * CABG REMATCH * ACES * PEACE OAT * AVID FAAT MUST HATS * anno di pubblicazione CHF trial CAD trial EPS trial HTN trial

6 Rappresentazione delle donne nei TCR per la prevenzione delle malattie CV C.Melloni, Circ CV Qual Outcomes 2010 Duke University 40% % di arruolamento 30% 20% 10% 0% Numero dei trials anno di pubblicazione del trial

7 % arruolamento donne Rappresentazione delle donne nei TCR in relazione alle condizioni cliniche C.Melloni, Circ CV Qual Outcomes 2010 Duke University TOTALI 39,7 44,4 CAD SCC DM COL PA STROKE

8 Caratteristiche generali dei trials clinici C.Melloni, Circ CV Qual Outcomes 2010

9 100 Women and research on CVD in Europe: a report from Euro Heart project Stramba-Badiale, EHJ 2010 Partecipanti ai TCR (migliaia) UOMINI DONNE 0 PA DM COL ASP CAD SCC FA STROKE

10 Women and research on CVD in Europe: a report from Euro Heart project Stramba-Badiale, EHJ 2010 Gender and blood pressure-lowering treatment dal trials clinici HYVET NEJM 2008 ONTARGET NEJM 2008 TRANSCEND Lancet 2008 ACCOMPLISH NEJM 2008 INVEST EHJ 2009

11 TRIALS CLINICI DAL /5 trials analisi differenziata per genere 0

12 Sottogruppi (Yusuf, NEJM 2008) End point comp. Malattie CV si Malattie CV no Diabete si Diabete no Uomini Donne Telmisartan meglio Ramipril meglio

13 Sottogruppi (Yusuf, NEJM 2008) End point comp. Malattie CV si Malattie CV no Diabete si Diabete no Uomini Donne Ramip. + Telmisartan meglio Ramipril meglio

Metanalisi di 31 trials clinici, 103.268 uomini, 87.

15 Metanalisi di 31 trials clinici, uomini, donne % media di arruolamento delle donne 46,8% - età media 63 anni ( 61,7 anni nei maschi)

16 Metanalisi di 31 trials clinici, uomini, donne % media di arruolamento delle donne 46,8% - età media 63 anni ( 61,7 anni nei maschi)

17 Do men and women respond differently to blood pressure lowering treatment? Outcomes primari stroke non fatale o morte da malattia cerebro-vascolare IMA non fatale o morte da CHD esclusa la morte improvvisa morte o ospedalizzazione per SCC eventi CV totali (morte, IMA, stroke, ect) mortalità cardiovascolare mortalità totale

18 Nessuna differenza di effetto dei vari trattamenti antipertensivi per i 6 outcomes primari definiti

19 NESSUN DIFFERENTE EFFETTO DEI VARI TRATTAMENTI ANTIPERTENSIVI Tuttavia per lo stroke vi è una significatività borderline per una maggiore protezione dei Ca antagonisti rispetto agli ACE nel sesso femminile

20 Box N 18 European Society of Hypertension (ESH) European Society of Cardiology (ESC) Linee Guida 2007 per il trattamento della ipertensione arteriosa 1 I benefici della terapia sono simili nei due sessi; sconsigliabili ACE e sartani nelle donne in età fertile e in gravidanza 2 3 L ipertensione in gravidanza, in particolare la preeclampsia può influire negativamente sulla prognosi materna e del feto. I farmaci di scelta includono la metil-dopa, labetalolo, Ca-antagonisti e meno frequentemente i beta-bloccanti Nella pre-eclampsia associata ad EPA il farmaco di scelta è la Nitroglicerina. I diuretici non sono indicati per il ridotto volume plasmatico

21 Impatto del diabete (studio Framingham) rischio di cardiopatia ischemica doppio rispetto alle donne non diabetiche (anche dopo correzione per età, ipertensione, dislipidemia, obesità) eccesso di mortalità per IMA rispetto alle non-diabetiche e agli uomini

22 Il diabete nelle donne attenua o rimuove l effetto protettivo degli estrogeni endogeni

23 INTERHEART (Yusuf, Lancet 2004) rischio attribuibile di IMA 93.1% 96.5% uomini donne < 55 anni < 65 anni fumo ipertensione diabete rapporto vita/fianchi fattori psicosociali attività fisica alcolici rapporto ApoB/ApoA - alimentazione

24 INTERHEART (EHJ 2008) 1 ritardo medio 9 anni per il primo infarto nella donna in tutto il mondo 2 il peso dei fattori di rischio è differente nei due sessi

25 (INTERHEART, Anand, EHJ 2008) RR di IMA Fumo Ipertensione Diabete Attività fisica Alcool

26 % arruolamento donne Rappresentazione delle donne nei TCR in relazione alle condizioni cliniche C.Melloni, Circ CV Qual Outcomes 2010 Duke University TOTALI 39,7 44,4 CAD SCC DM COL PA STROKE

27 Women and research on CVD in Europe: a report from Euro Heart project Stramba-Badiale, EHJ 2010 % donne arruolate ai TCR

28 Women and research on CVD in Europe: a report from Euro Heart project Stramba-Badiale, EHJ 2010 Diabete e rischio CV dal trials clinici PROactive Lancet 2005 DREAM NEJM 2006 ADVANCE NEJM 2008 ACCORD NEJM 2008 BARI 2D NEJM 2009 RECORD Lancet 2009 Lancet 2009 FIELD

29 Donne diabetiche coronaropatia stroke peggior prognosi post-ima rischio di morte CV

30 metanalisi 37 studi - Huxley, BMJ 2006 (dati su pz 45,% donne) RR di morte donne diabetiche uomini diabetici donne (FR corretti) uomini (FR corretti) donne / uomini

31 metanalisi Huxley, BMJ 2006 più ipertensione e dislipidemia rispetto ai maschi diabetici correzione dei FR il rischio relativo di eventi cardiaci più per le donne diabetiche che per i maschi diabetici Bias di trattamento a favore degli uomini Rischio di morte coronarica associata al diabete tipo 2 è 50% maggiore nelle che negli

32 Riduzione della mortalità per CAD e malattie CV Modificazione stili di vita e Trattamento aggressivo correzione FR farmacologico e non della m. coronarica Prevenzione primaria

33 Mortalità non è ridotta Diabete in aumento

34 THE DIABETES-CARDIOVASCULAR RISK PARADOX: RESULT FROM A FINNISH POPULATION-BASED PROSPECTIVE STUDY(Barengo EHJ, 2008)

35 THE DIABETES-CARDIOVASCULAR RISK PARADOX: RESULT FROM A FINNISH POPULATION-BASED PROSPECTIVE STUDY (Barengo EHJ, 2008)

36 Popolazione US fra 35 e 74 anni con e senza diabete

37 ( Hu, Arc.int.Med.2001 ) incidenza annuale (X donne) Nurses Health Study - 20 anni di follow up ( ) no DM < >25 anni

38 Coronaropatia nella donna La combinazione di elementi biologici (sesso e ormoni) e comportamentali giustifica la differenza tra uomini e donne nei fattori di rischio bassa incidenza prima dei 55 anni (1/3 rispetto ai maschi) incidenza sovrapponibile nei due sessi intorno ai 75 anni

39 (Stevenson, Atherosclerosis 1993) Colest. TGL LDL Lp(a) HDL % variazioni

40 (Staessen, J of Human Hypertens 2001) uomini donne 80 % popolazione Vasodilatazione SNA e RAAS >75 prevalenza di ipertensione in rapporto al sesso e all età

41 attraverso recettori specifici degli estrogeni esercitano diversi effetti a livello vascolare indiretti diretti genomici non-genomici

42 aumento delle HDL riduzione ossidazione LDL riduzione delle LDL

43 Interazione iperglicemia-estradiolo con Inibizione della produzione di NO aumento tono vascolare crescita cellulare aggregazione piastrinica

44 Aumento dei fattori procoagulanti ( Londin, J Int Med 1990) Inibitore attivazione plaminogeno Fattore VIII Fattore VII fibrinogeno Complessi Trombina-antitrombina

45 sintesi NO e prostaciclina endotelina 1 molecole di adesione sintesi collagene e fibronectina ossidazione e glicazione

46 INTERHEART (EHJ 2008)

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