MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE PHILADELPHIA-negative

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1 LE NEOPLASIE (MALATTIE) MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE PHILADELPHIA-negative 1

2 THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS Myeloproliferative neoplasms 3.1 Chronic myelogenous leukemia (CML) 3.2 Polycythemia vera (PV) 3.3 Essential thrombocythemia (ET) 3.4 Primary myelofibrosis (PMF) 3.5 Chronic neutrophilic leukemia (CNL) 3.6 Chronic eosinophilic leukemia (CEL), not otherwise classified 3.7 Hypereosinophilic syndrome (HES) 3.8 Mast cell disease (MCD) 3.9 MPN, unclassifiable (MPN-u) 2

3 THE WHO CLASSIFICATION OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISEASES Myelodysplastic/Myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) Atypical chronic myeloid leukemia MDS/MPN, unclassifiable Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement Myeloid neoplasms associated with PGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome) 3

4 Policitemia vera Trombocitemia essenziale Mielofibrosi [Primaria] LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE 4

5 EPIDEMIOLOGIA DELLE MMPC Nella città di Goteborg, Sweden, nel periodo , la incidenza annua/100,000 persone è risultata di: PV = 2.8 ET = 0.4 IMF = 0.41 F, 0.53 M 5

6 Increased risks of PV, ET and PMF among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden Proband Any MP N PV ET PMF Any PV N.A ET MF 2.7 NA NA NA 6

7 Predominanza clonale vs normale emopoiesi policlonale Cellula uovo X A X B Spermatozoo X A X B ZIGOTE X A X B X A X B X A X B EMBRIONE Lyonizzazione X A X B X A X B X A X B X A X A X B X B X A X A Emopoiesi policlonale Emopoiesi monoclonale 7

8 Emopoiesi Staminali B linfociti T linfociti NK DC Progenitori Granulociti Macrofagi MEP Piastrine Emazie 8

9 ALTERAZIONI CITOGENETICHE NELLE MMPC < 30% PV <40% IMF <25% ET 9

10 La mutazione JAK2 V617F Una G-T mutazione a livello del nucleotide 1849 (nell esone 14) porta alla sostituzione di valina con fenilalanina in posizione 617 (V617F) Il codone mutato V617F si trova nel dominio pseudochinasico Ulteriori mutazioni/delezioni/inserzioni sono state dimostrate a livello dell esone 12 (fenotipo più prevalente eritrocitosico) 10

11 A. JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 STAT P-Tyr SOCS1 STAT STAT PI3K SOCS3 AKT MAP kinase mtor FOXO STAT STAT Survival Differentiation Proliferation Oncogenesis TARGET GENES 11

12 12

13 Frequency of molecular abnormalities among MPDs JAK2 617V>F MPL 515W>L/K JAK2 exon 12 PV ET PMF 99 % 60% 60% Post-PV/ET MF 80% 0 5% 8% 4% 40% * nd nd nd * Referred to 617V>F-negative 13

14 In base alla massa eritrocitaria corporea e al volume plasmatico Massa E AUMENTATA Massa E NORMALE VERA (assoluta) ERITROCITOSI APPARENTE (relativa) ERITROCITOSI PRIMARIA Congenita Acquisita (=PV) ERITROCITOSI SECONDARIA Da secrezione appropriata di Epo Da secrezione inappropriata di Epo ERITROCITOSI IDIOPATICA EMOCONCENTRAZIONE SECONDARIA (a disidratazione: diarrea, sudorazione profusa, vomito, diuretici, etanolo) IPERTENSIONE PRE-ECLAMPSIA FEOCROMOCITOMA 14

15 ERITROCITOSI SECONDARIA DA SECREZIONE APPROPRIATA DI ERITROPOIETINA Congenite: Emoglobine ad alta affinità O2 (aut. dominanti) Metemoglobinemia ereditaria Deficit di 2,3-DPG (aut. recessiva) Acquisite: Anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro Anomalie dei vasi polmonari Soggiorno a grandi altezze Malattie polmonari croniche (BPCO, enfisema, fibrotorace,...) S. della ipoventilazione incluse le apnee notturne Cardiopatie acquisite con scompenso cronico Carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori) Alterazioni neurologiche (disfunzioni centri respiratori) HbM (farmaci, tossici) Cobalto 15

16 ERITROCITOSI SECONDARIA DA SECREZIONE INAPPROPRIATA DI ERITROPOIETINA Congenite: Forma Cuvash ed altre da mutazioni del gene VHL (aut. recessiva) Acquisite: Cisti renali (rene policistico) Leiomiomauterino Feocromocitoma Carcinoma renale Meningioma Carcinoma epatocellulare Carcinoma renale, polmonare, ovarico Emangioblastoma cerebellare Altre: Dopo trapianto di rene Doping con Epo Trattamento con androgeni 16

17 Come si presenta un soggetto con PV? Per caso (esame di routine) alterazione dei parametri ematologici (eritrocitosi, leucocitosi, piastrinosi, aumento della LDH, ipoferritinemia) Esame obiettivo: Rubeosico, iniezione congiuntivale, iperteso, epato/splenomegalia da moderata a discreta Con sintomi minori Eritromelalgia, prurito, gastrite, parestesie, cefalea, acufeni, disturbi visus, astenia, perdita peso, sintomi da iperuricemia Con sintomi maggiori Trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi retinici, S. Budd-Chiari, vasi mesenterici) Emorragie 17

18 18

19 Thrombosis-free Survival in PV and ET Probability of thrombosis-free survival PV n=397 CE=59 PV (14.9%) n=397 CE=59 (14.9%) Time (months) ET ET n=637 n=637 CE=73 (11.5%) CE=73 (11.5%) Cause of death % Fatal thrombosis 41 Hemorrhages decessi/100persone/anno (=2.1 volte superiore alla popolazione italiana standardizzata per sesso ed età) AML/MF 13 Other cancers 20 Other cause 22 19

20 20

21 Stratificazione in base al rischio trombotico Categoria di rischio Età >65 o storia di trombosi Fattori di rischio cardiovascolare* BASSO NO NO INTERMEDIO NO SI ALTO SI *, ipertensione, iper-colesterolemia, diabete, tabagismo, 21

22 Spivak, J. N Engl J Med 2004;350:

23 WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA Polycythemia vera Major criteria Minor criteria 1. Hgb > 18.5 g/dl (men) or > 16.5 g/dl (women) or Hgb or Hct > 99 th percentile of reference range for age, sex, or altitude of residence or Hgb > 17 g/dl (men) or > 15 g/dl (women) if associated with a sustained increase of 2 g/dl from baseline that can not be attributed to correction of iron deficiency or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value 2. Presence of JAK2V617F or similar mutation 1. BM trilineage myeloproliferation 2. Subnormal serum Epo level 3. EEC growth Diagnostic combinations Both major criteria +1 minor criterion or First major criterion + 2 minor criteria 23

24 DECORSO ED EVOLUZIONE DELLA PV ASINTOMATICA Eritrocitosi isolata Trombocitosi isolata Splenomegalia ERITROCITOSICA SPENTA MIELOFIBROSI POST-POLICITEMICA Eritrocitosi ± Trombocitosi ± Leucocitosi Splenomegalia Trombosi, Emorragie Prurito Necessità di terapia Riduzione progressiva e/o scomparsa della necessità di trattamento Anemia Leucoeritroblastosi Trombocitosi ---- trombocitopenia Splenomegalia ingravescente Sintomi costituzionali 24 L E U C E M I A A C U T A

25 PRINCIPI DI TERAPIA Eritrocitosi secondarie: Identificazione ed eventuale correzione della causa Salassoterapia Policitemia vera: Salassoterapia Chemioterapia (idrossiurea ) ASA Interferone α 32 P Aspirina a basse dosi inibitori di JAK2 25

26 CAUSE DI MORTE PIÙ FREQUENTI NELLA PV Trombotiche (arteriose-ima; venosecerebrali,emboliche, splancniche) Emorragiche (gastrointestinali, cerebrali) Evoluzione in mielofibrosi Evoluzione in leucosi mieloide acuta Neoplasie secondarie (mammella, colon, polmone) 26

27 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE 27

28 TROMBOCITOSI: valore normale delle piastrine <400x10 9 /L SPURIA Crioglobuline Batteriemie Blasti leucemici Eritroblasti VERA Primitiva Secondaria (o reattiva) da produzione da alterata distribuzione 28

29 29 Kaushansky K. N Engl J Med 2006;354:

30 Inherited Primary Thrombocytosis MPL MPL mutations Mpl Baltimore TPO mutations TPO T P O 5 UTR K39N S505N J A K 2 J A K 2 30

31 CAUSE DI TROMBOCITOSI REATTIVA Anemia Fe-carenziale Anemie emolitiche Post-emorragiche In corso di malattie infiammatorie croniche Collagenopatie Neoplasie Infezioni Correzione di carenza di vit. B12/ ac folico Dopo interventi chirurgici Forme rebound Dopo abuso di etanolo Malattie renali croniche Post-splenectomia / agenesia splenica Sforzo fisico intenso Adrenalina 31

32 TROMBOCITOSI elevate REATTIVE 31% Infezioni 19% Interv. chirurgici maggiori 14% Neoplasie (polmone) 14% Post-traumatiche 19% Post-splenectomia 9% M. infiammatorie croniche (M. Chron) 6% Post-emorragiche 4% Etiologia ignota 3% Rebound Nella pratica ambulatoriale, la causa più frequente di trombocitosi moderata è rappresentata dalla Anemia Sideropenica 32

33 S. Mieloproliferative croniche TE PV IM LMC TROMBOCITOSI PRIMITIVE S. Mielodisplastiche Sindrome del(5q) Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi 33

34 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE Proliferazione abnorme del clone megacariocitario con progenitori della linea megacariocitaria in circolo e/o crescita spontanea in vitro Anomalie di laboratorio: piastrinosi, leucocitosi, assente/moderato aumento LDH. Esame obiettivo: indifferente, modesta splenomegalia Sintomatologia: Asintomatica (>2/3 dei casi) Manifestazioni emorragiche ( 5%) Manifestazioni trombotiche ( 15%) 34

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37 WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA Essential Thrombocythemia Major criteria Minor criteria Diagnostic combinations 1. Platelet count 450 x 10 9 /L 2. Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid proliferation. 3. Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm 4. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis All four criteria must be met 37

38 TE e difetti funzionali piastrinici Di forma e dimensioni Di adesione e aggregazione Deficit di glicoproteine di membrana Deficit dei granuli ( storage pool disease ) Abnorme metabolismo acido arachidonico un paradosso di funzione 38

39 Gruppi di rischio ALTO RISCHIO Età>60, e/o precedente trombosi o emorragia legata alla malattia, (o plt >1500x10 9 /L) RISCHIO INTERMEDIO Età e fattori di rischio cardiovascolare generici BASSO RISCHIO Età <60 anni, nessun altro fattore di rischio 39

40 TE: evoluzione La sopravvivenza è uguale alla media della popolazione italiana nei primi 10 anni dalla diagnosi, poi peggiora Cause principali di morte: Trombosi 40% Neoplasie solide 30% Emorragie 10% Evoluzione in IM 10% Evoluzione in LAM 3-5% 40

41 TE: principi di terapia Sola osservazione ASA Trattamento citostatico (idrossiurea, ) Interferone-α Anagrelide Piastrinoaferesi Il problema della gravidanza in corso di TE 41

42 MIELOFIBROSI PRIMARIA 42

43 Mielofibrosi primaria Malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da marcate alterazioni fibrose dello stroma midollare, fino ad quadro di fibrosi serrata, accompagnata da osteosclerosi, con emopoiesi in sedi eterotope, con presenza di elementi mieloidi, eritroidi, e megacariocitari immaturi e di progenitori in circolo. Forma primitiva Post-policitemica Post-trombocitemica L.A.M. 43

44 Patologie associate a fibrosi midollare Non-neoplastiche Neoplastiche Infezioni (TBC) Osteodistrofia renale Disordini paratiroidi LES, Sclerodermia Esposizione a Rx Osteopetrosi M. Paget M. Gaucher PV, TE, LMC, IM Leuc. cell. capellute Alcune mielodisplasie LAM-M7 Mastocitosi sistemica Linfoma di Hodgkin Linfoma non-hodgkin Carcinomi metastatizzanti 44

45 PMF: sotto il profilo istopatologico, un disordine della serie mieloide e megacariocitaria con associata fibrosi 45

46 Fibrosi Osteosclerosi Collagenizzazione Angiogenesi 46

47 47

48 SINTOMI E SEGNI Asintomatico Astenia Febbricola Sintomi da ingombro addominale splenico Perdita peso Sudorazioni notturne Nefropatia uratica Pallore Petecchie/ecchimosi Splenomegalia Epatomegalia Edemi periferici Ittero Ipertensione portale, ascite Ipertensione polmonare 48

49 Splenomegalia in PMF Peso milza: kg 4.800; peso soggetto: Kg 65 49

50 Cause di splenomegalia ANATOMICHE (cisti, emangioni, amartomi ) INFETTIVE [batteri, micobatteri, spirochete (leptospirosi), virus (EBV, CMV, HIV, HV), rickettsie (tifo), miceti, parassiti (malaria)] IMMUNOLOGICHE (collagenopatie, immunodeficienze congenite, m. infiammatorie) NEOPLASTICHE (metastatiche) CONGESTIZIE (ipertensione portale, scompenso cardiaco congestizio) EMOLISI (intrinseca, estrinseca; talassemie!) EMOPOIESI EXTRAMIDOLLARE (PMF, PV, ET, CML, rara MDS) INFILTRATIVE (M. Gaucher, e altre malattie da storage lisosomiale) NEOPLASIE LINFOIDI (linfomi HdG e non-hdg, LLC, LAL, HCL 50

51 Reperti di laboratorio Anemia (da eritropoiesi inefficace; emolisi; da emorragie gastrointestinali e da varici; emodiluizione) Piastrinopenia/piastrinosi, con difetti funzionali Leucocitosi/leucopenia; PAL normale/alta Leucoeritroblastosi periferica con dacriociti Aumento di cellule CD34 + e progenitori in circolo Aspirato midollare punctio sicca Iperplasia megacariocitaria, fibrosi, osteosclerosi Alterazioni cariotipo ( 40%) Anomalie immunologiche Presenza della mutazione JAK2V617F (50-70% casi) Presenza della mutazione MPL W515L/K o simili 51

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54 Il numero di cellule CD34+ nel sangue periferico è aumentato nei soggetti con mielofibrosi (valore soglia >15x10 6 /L), e con valori >300x10 6 /L si accompagna ad un aumento del rischio di evoluzione leucemica 54

55 WHO 2008 DIAGNOSTIC CRITERIA Primary myelofibrosis Major criteria Minor criteria 1. Megakaryocyte proliferation and atypia accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF) 2. Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm 3. Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive marrow fibrosis 1. Leukoerythroblastosis 2. Increased serum LDH 3. Anemia 4. Palpable splenomegaly Diagnostic combinations All three major criteria + two minor criteria 55

56 Lille scoring system (for predicting survival) Fattori prognostici negativi Hb <10g/dL WBC <4 or >30 x10 9 /L Gruppi di rischio Low = 0 Intermediate = 1 High = 2 PROBABILITY OF SURVIVAL High Low Intermediate 13 m 93 m 26 m MONTHS 56

57 OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA IMF TERAPIA CONVENZIONALE Androgeni Corticosteroidi Idrossiurea (ed altri chemioterapici) Splenectomia Radioterapia (splenica, epatica, masse eterotope) NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI Talidomide ± prednisone Anticorpi monoclonali (anti-tnfα) Trapianto autologo Trapianto allogenico (convenzionale, ad intensità ridotta) Farmaci inibitori della via di JAK2 57

58 TRATTAMENTO: RACCOMANDAZIONI Pazienti a basso rischio: wait and watch Pazienti ad alto rischio, <45 aa: trapianto familiare/donatore, mieloablativo Pazienti ad alto rischio, aa: trapianto non mieloablativo / autologo Pazienti a rischio intermedio: in base alla sintomatologia e variabili-paziente 58