Ipertiroidismo. fisiopatologia, diagnosi e terapia

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1 Ipertiroidismo fisiopatologia, diagnosi e terapia Franco Grimaldi SOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Azienda Ospedaliero Universitaria S. M. Misericordia Udine

2 Definizione Cause, patogenesi Presentazione clinica Diagnosi Trattamento Conclusioni

3 Ipertiroidismo Il termine tireotossicosi indica quella condizione clinica e biochimica caratterizzata da eccessiva quantità di ormoni tiroidei Il termine ipertiroidismo è riservato a disordini che risultano da un aumentata produzione di ormoni da parte della ghiandola tiroidea

4 Ipertiroidismo Definizione Cause, patogenesi Presentazione clinica Trattamento Conclusioni

5 Ipertiroidismo M. di Basedow (Graves) gozzo tossico diffuso (70-85%) Iperfunzione tiroidea autonoma Adenoma tossico (M. di Plummer) (3-30%) Gozzo multinodulare tossico (5-15%) Iperfunzione TSH-dipendente Adenoma ipofisario Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei Tiroiditi Tiroidite subacuta Tirodite di Hashimoto Ipertiroidismo esogeno Ormoni tiroidei, tireotossicosi factitia Iodio o preparazioni a base di iodio Forme rare: struma ovarico, ca. metastatico della tiroide (follicolare), mola idatiforme, tireotossicosi da hamburger

6 M. di Basedow (Graves) E la forma più comune di ipertiroidismo Può comparire in qualsiasi età, più frequente 3 a -4 a decade di vita Femmine/Maschi 3:1-5:1 Familiarità per m. tiroidee autoimmuni (30-60%) Possibile associazione con altre m. autoimmuni (DM tipo 1, Celiachia, Addison, Vitiligine)

7 M. di Basedow (Graves): patogenesi 90% dei casi anticorpi stimolanti il recettore del TSH (TSH-R Ab) Esatto meccanismo patogenico ancora sconosciuto Anticorpi antitg e antitpo spesso aumentati come risultato del danno tissutale tiroideo (non ruolo diretto nella patogenesi) Associazione con HLA-B8 e HLA-DR3

8 Alterazione dell asse ipotalamo-ipofisi nel M. di Basedow (Graves)

9 Gozzo multinodulare tossico Tireotossicosi in portatori di gozzo multinodulare Eziopatogenesi Autonomizzazione funzionale di alcune aree di tessuto tiroideo in seguito alla stimolazione cronica da parte del TSH

10 TSH Hormone Secretion Normal Follicule Autonomous Hormone Secretion I II II Euthyroidism I IV V Hyperthyroidism (Studer)

11 Tipi di ipertiroidismo Età > 60 Gozzo Multinodulare Toss. 7/1 1/1 (F/M) Esordio eclatante subdolo Sintomatologia iperattività apatia s.cardiaci

12 Adenoma tossico (morbo di Plummer) Tireotossicosi dovuta a singolo nodo iperfunzionante Eziologia Mutazione puntiforme del gene che codifica per il recettore del TSH, con attivazione costitutiva

13 Adenoma tossico di Plummer

14 Morbo di Plummer scintigrafia

15 Surks MI et al: JAMA 291:228, 2004 CP

16 Subclinical thyroid disease Scientific review and guidelines for diagnosis and management Surks MI, JAMA 291: , 2004

17 Ipertirodismo subclinico Cause Endogene: Graves disease Plummer s disease Gozzo multinodulare Esogene: terapia sostitutiva eccessiva terapia soppressiva intenzionale medicamenti

18 Ipertiroidismo Subclinico: prevalenza autore anno TSH età pazienti % Bagchi 1990 < 0.1 > 55 aa Sawin 1991 < 0.1 > 60 aa Canaris 1995 < 0.3 > 18 aa NHANES 2002 < 0.1 > 12 aa Volzke 2003 < 0.3 > 20 aa

19 Log/Linear TSH-FT4 Relationship 1, TSH (miu/l) TSH ref range 0.01 Undetectable Hypothyroid FT4 ref range Hyperthyroid Free T ng/dl Spencer C: JCEM 70:453, 1990

20 Limiti di Riferimento del TSH ~ TSH (miu/l) 6 4 ~5.0 ~ ? RIA nd gen IMA rd gen IMA ~

21 Incidenza di FA e livelli di TSH (Sawin, NEJM, 1994)

22 Ipertiroidismo Subclinico Mortalità TSH (mu/l) < >5.0 Overall survival (%) Lancet 358:861, 2001 Follow-up (yr)

23 Ipertiroidismo Definizione Cause Presentazione clinica Trattamento Conclusioni

24 La patologia viene spesso sospettata dal medico di medicina generale (1 livello) Si osserva: iperattività, magrezza esoftalmo gozzo tiroideo tachicardia intolleranza caldo nervosismo, insonnia, tremori

25 M. di Basedow (Graves)

26 Sintomi Tireotossicosi Cardiopalmo Dimagramento Astenia Intolleranza al caldo Aumento dell appetito Alvo frequente Oligomenorrea Sudorazione

27 Segni clinici Tireotossicosi Gozzo Tachicardia Iperidrosi Tremori distali Aumento PA differenziale Oftalmopatia Basedowiana Aritmie cardiache (Fibrillazione Atriale) Mixedema pretibiale

28 Segni & sintomi della tireotossicosi

29 M. Di Basedow (Graves): quadro clinico

30 Oftalmopatia Basedowiana Segni & sintomi Spasmo della palpebra superiore con sguardo sbarrato Congiuntivite Edema del tessuto orbitario Diplopia Esoftalmo Lagoftalmo per impossibilità a chiudere le palpebre

31 Oftalmopatia Basedowiana Patogenesi Infiltrazione linfocitaria, edema e deposizione di mucopolisaccaridi a carico soprattutto della muscolatura estrinseca Possibile presenza di Ag comuni con le cellule tiroidee

32 Oftalmopatia di Graves

33 Oftalmopatia

34 Mixedema pretibiale

35 Mixedema pretibiale

36 Thyroid storm Si tratta di pazienti con ipertiroidismo mal controllato sottoposti ad eventi stressanti quali interventi chirurgici, traumi, infezioni acute, somministrazione di iodio radioattivo, parto, infarto miocardico. Le manifestazioni sono quelle di un importante ipermetabolismo ed una eccessiva risposta adrenergica. La febbre oscilla tra C, vi è una marcata tachicardia, talora fibrillazione atriale ed occasionalmente scompenso cardiaco congestizio. Si possono avere sintomi a carico del SN (agitazione, irrequietezza, delirio, coma), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito diarrea ed ittero) fino all exitus associato a scompenso cardiaco e shock

37 Ipertiroidismo nell anziano Ipertiroidismo apatico Lahey, Ann Surg 1931

38 Ipertiroidismo: diagnosi Definizione Cause Presentazione clinica Diagnosi Conclusioni

39 Ipertiroidismo: diagnosi dosaggio FT4, FT3, TSH Dosaggio anticorpi anti recettore del TSH Dosaggio anticorpi anti TPO Ecografia tiroidea color doppler Visita oculistica + esoftalmometria Scintigrafia tiroidea con tecnezio 99 Tac/RMN orbite

40 Diagnosi di morbo di Basedow 1. EO (sintomatologia più sfumata nel soggetto anziano) 2. Dosaggi ormonali Come vi aspettate ft3 ed ft4? ELEVATI Come vi aspettate il TSH? SOPPRESSO

41 Diagnosi di morbo di Basedow 3. Dosaggio degli Ab Aumento di AbTG Aumento di AbTPO (Bassa specificità perché sono presenti anche in altre tireopatie autoimmuni) TRAb

42 IPERTIROIDISMO CONCLAMATO Diagnosi di laboratorio

43 Anticorpi anti-tsh-r classificazione in base al metodo di dosaggio Anticorpi inibenti il legame del TSH TBII o TRAb Anticorpi bloccanti il recettore del TSH TSH-R-BAb Anticorpi stimolanti il recettore del TSH TSH-R-SAb

44 TBII (TRAb): frequenza 125 % of patients Graves' Autoimmune Goiter Controls disease thyroiditis Morgenthaler et al, JCEM 1998

45 Anticorpi anti TSH-R Gli anticorpi anti-tsh-r provocano malattia legandosi al TSH-R e inducendo stimolazione dell attività. Il quadro clinico viene definito dalla relativa potenza dei due tipi di autoanticorpi in quanto spesso sono presenti entrambi. Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi stimolanti la tiroide riconoscono preferibilmente la subunità A, mentre quelli che riconoscono le porzioni più interne, più vicine alla superficie cellulare sembrano funzionare come anticorpi bloccanti.

46 Anticorpi anti TSH-R Questi anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSH sono in grado: mimare l'azione del TSH e di attivare la formazione intracellulare di camp e la successiva sintesi e secrezione ormonale (Thyroid Stimulating Antibodies TS-Ab) determinando ipertiroidismo come osservato nel M. di Basedow; oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSH impediscono il legame del TSH e la conseguente sintesi orrnonale(tsh Blocking Antibodies TB-Ab), determinando ipotiroidismo. Indicazioni per il dosaggio degli TSH-R Ab: diagnosi e predizione di remissione dopo trattamento con farmaci tireostatici

47 Autoanticorpi TSH-R Antibody Function Detection Method TBII o TRAb Inhibits 125 I-TSH Radioreceptor assay: inhibition of binding to TSHr 125 I-TSH binding to soluble porcine TSHr or recombinant human TSHr TSAb binding to TSHr, Immunoassay; stimulates camp Bioassay: % increase in camp over production, iodine normal serum in cultured cells uptake, Tg synthesis (FRTL5, htshr expressing CHO cells) TSBAb Inhibits TSH-induced Bioassay: % inhibition of camp production, of TSH-induced camp production Iodine uptake, compared to normal serum Tg synthesis TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody; TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.

48 Diagnosi ecografica L aspetto ecografico nel Morbo di Basedow è simile alla tiroidite cronica autoimmune (non è possibile con i soli dati ecografici una diagnosi differenziale). In terapia ed in remissione si osserva una progressiva normalizzazione delle ipoecogenicità e delle disomogeneità ecostrutturali. La ricomparsa dell ipoecogenicità si correla con le recidive dell ipertiroidismo.

49 Graves

50 Graves

51 Graves

52 Hashimoto

53 Diagnosi di morbo di Basedow 4. Scintigrafia Captazione diffusa Aumento di volume

54 Tac orbite

55 Gozzo Multinodulare tossico

56 GOZZO RETROSTERNALE

57 Ipertiroidismo nel GMN Ipertiroidismo clinico Ipertiroidismo subclinico FT4 FT3 N TSH Paucisintomatico

58 Gozzo multinodulare tossico Segni & Sintomi Tireotossicosi Ipertiroidismo subclinico (solo TSH soppresso con ft3 ed ft4 normali) Diagnosi Dosaggi ormonali Scintigrafia tiroidea (aree ipercaptanti e aree ipocaptanti alternate)

59 Adenoma tossico Segni & Sintomi Tireotossicosi Diagnosi Dosaggi ormonali Scintigrafia tiroidea (unica area ipercaptante)

60 La scintigrafia nelle tireotossicosi con ipertiroidismo Captazione aumentata Multinodulare Diffusa Nodulo singolo Gozzo multinodulare tossico Morbo di Basedow Adenoma tossico

61 La scintigrafia nelle tireotossicosi con ipertiroidismo

62 Rilievo clinico di ipertiroidismo Dosaggio di ft3, ft4 e TSH ft3 e ft4 elevate e TSH soppresso Ipertiroidismo ft3 e ft4 normali e TSH soppresso Ipertiroidismo subclinico ft3 e ft4 elevate e TSH dosabile Inappropriata secrezione di TSH Scintigrafia Captazione ridotta Captazione aumentata Multinodulare Nodulo singolo Diffusa Tireotossicosi senza ipertiroidismo Gozzo multinodulare tossico Adenoma tossico Morbo di Basedow

63 ELEMENTI CLINICO-STRUMENTALI DI SOSPETTO nell'ipertiroidismo FT4 -TSH FT4,TSH normali FT4 h TSH h FT4 h TSH i Eutiroidismo (normale funzione tiroidea) ipertiroidismo centrale (TSH-oma, RTH) Ipertiroidismo primitivo Etg (color-doppler), TRAb Etg compatibile TRAb + Etg non compatibile TRAb -/+ M. di Basedow (AITD) Scintigrafia tiroidea (GMNT?, AFTN?)

64 Ipertiroidismo Definizione Cause Presentazione clinica Diagnosi Trattamento Conclusioni

65 Terapia dell ipertiroidismo Controllo degli effetti periferici degli ormoni tiroidei: Beta-bloccanti: Propranololo Riduzione degli ormoni tiroidei: Tionamidi: Metimazolo, Propiltiouracile Iodio: soluzione di Lugol

66 Terapia dell ipertiroidismo Terapia sintomatica, -Bloccante: Propranololo (Inderal cp 40 mg) 2-10 mg/kg/die in 3 somm. (max 120 mg/die) Terapia specifica, Tionamidi: Metimazolo (Tapazole cp 5 mg) mg/kg/die in 2 somm. Propiltiouracile (Propycil cp 50 mg) 5-10 mg/kg/die in 3-4 somm. Mantenimento 1/3-1/2 della dose iniziale

67 Tionamidi Inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei a livello della perossidasi tiroidea, della tireoglobulina, della reazione di accoppiamento tra iodotirosine Non bloccano il rilascio degli ormoni già formati quindi la loro azione si evidenzia solo dopo 4-8 settimane PTU inibisce la conversione periferica da T4 a T3, ma emivita più breve del metimazolo Possono avere un affetto immunosoppressivo e quindi modulare la risposta immunologica nella M. Graves

68 Farmaci anti tiroidei

69 Effetti collaterali dei Tionamidi (5-30%) transaminasi 28% Leucopenia 25% Rush cutaneo 9% Granulocitopenia 4.5% Artrite 2.4% Nausea 2.4% Agranulocitosi 0.4% Epatite 0.4% Rari Trombocitopenia Ipoprotrombinemia Anemia aplastica Sindrome nefrosica Morte Rivkees et al JCEM 1998 N.B. Leucopenia e ipertransaminasemia possono essere manifestazioni della tireotossicosi.. Emocromo prima della terapia, e successivamente in occasione di ogni stato infettivo

70 -Bloccanti Riducono gli effetti periferici degli ormoni tiroidei: iperattività, tachicardia, tremori Riducono conversione periferica di T4 a T3 IldosaggiovamodulatoinbaseallaF.C.(80bpm) Controindicati nei pazienti con asma, scompenso cardiaco, ipoglicemia

71 Terapia radiometabolica con J131 L uso di radioisotopi a scopo terapeutico in endocrinologia risale al 1940 quando pazienti affetti da ipertiroidismo furono trattati per la prima volta con dosi terapeutiche di un isotopo dello iodio, lo iodio-131 (131I). Da allora oltre un milione di persone in tutto il mondo è stato trattato con 131I, cosicché le conoscenze sulla efficacia e sulla sicurezza di questo trattamento sono oggi consolidate. Linee guida AIMN SIE

72 Terapia con I131 - indicazioni Gozzo nodulare tossico Gozzo tossico diffuso senza indicazioni chirurgiche Rifiuto dell intervento Controindicazioni mediche all intervento Adenoma tossico nell anziano

73 Terapia con 131-Iodio β-emittente con potere di penetrazione nel tessuto di 1-2 mm Effetti biologici Necrosi delle cellule tiroidee Ridotta sopravvivenza e capacità proliferativa delle cellule non distrutte Occlusione vascolare

74 Terapia con 131-Iodio Obiettivo del trattamento Distruzione di una sufficiente quantità di tessuto tiroideo per garantire la guarigione dall ipertiroidismo

75 Terapia con I131 - controindicazioni Gravidanza in atto (danni tiroide fetale) Allattamento Età < 18 anni Presenza di noduli con sospetto di malignità Gozzo di elevate dimensioni L allergia allo iodio non è una controindicazione

76 Svantaggi della terapia con 131- I Controllo non immediato dell ipertiroidismo Dosi elevate o ripetute nei gozzi voluminosi Ipotiroidismo tardivo

77 Scintigrafia tiroidea di base e dopo 4 mesi dalla somministrazione di I131

78 Key Recommendation Surgical Treatment Indicazioni chirurgiche nel gozzo tossico Presenza di sintomi locali Ipertiroidismo da gozzo multinodulare tossico di grandi dimensioni > volume dei noduli FNAB sospetto o diagnostico per malignità

79 Terapia chirurgica Tiroidectomia quasi totale Obiettivi Ridurre la secrezione di ormoni tiroidei Prevenire le recidive della tireotossicosi In previsione dell intervento è necessario ripristinare l eutiroidismo con antitiroidei di sintesi

80 Complicanze della tiroidectomia Dolore in sede tiroidea 100% Ipocalcemia transitoria (1-7 giorni) 10% Cheloidi 2.8% Ipoparatiroidismo permanente 2.0% Paralisi corde vocali 2.0% Emorragia/ematoma 0.2% Morte 0.08% Rivkees et al JCEM 1998

81 Percent Frequency Distribution of Surgical Complications and Deaths by Type of Surgical Procedure (5584 cases from 1500 USA Hospitals) % cases 15 12,4 14, Recurrent Nerve Injury 2,7 0,7 0,9 3,3 Hypocalcemia 1,0 0,6 Bleeding 0,8 Lobectomy Thyroidectomy LN Dissection Hundahl S et al. Cancer 2000; 89:

82 Terapia dell oftalmopatia basedowiana Corticosteroidi Radioterapia retroorbitaria

83 Ipertiroidismo Definizione Cause Presentazione clinica Diagnosi Terapia Conclusioni

84 Ipertiroidismo: conclusioni Porre precocemente la diagnosi. Eseguire un corretto approccio diagnostico. Scegliere la terapia discutendo con in paziente le varie opzioni. Valutare nel Morbo di Basedow (M. Graves) quando sospendere la terapia farmacologica tireostatica al fine di evitare recidive dell ipertiroidismo.

85 Grazie per l attenzione